Download Nuevas estrategias de tratamiento en SMD y LMApopular!

Dra. Ada Hernández.
Conferencias dictadas por el Dr. Pierre Fenaux y el Dr. Plastzbecker.
SOCIEDAD VENEZOLANA DE HEMATOLOGÍA
EDUCACIÓN MÉDICA CONTÍNUA
DECLARACIÓN DE POTENCIALES CONFLICTOS DE INTERESES
Conferencia: Nuevas Estrategias de Tratamientos en SMD y LMA
Nombre del Conferencista: Dra. Ada Hernández.
ITEMS
CASA COMERCIAL
Acciones
NO
Sueldo / Honorarios profesionales
NO
Consultorías o asesorías
NO
Fondos para investigación
NO
Becas
NO
Testimonios
NO
Comité de Ética
NO
Invitación a eventos nacionales/internacionales
NO
Con el objeto de asegurar un adecuado balance, independencia, objetividad y rigor científico en todas las actividades de
educación continua de la SVH, los conferencistas deberán declarar a la audiencia si han sido beneficiarios de recursos
financieros de empresas fabricantes o proveedoras de medicamentos, reactivos o material relacionado con su
conferencia durante los últimos 12 meses. La intención de esta declaración es permitir a la audiencia determinar bajo su
propio criterio si la información presentada pudiera estar influenciada por las relaciones o compromisos del expositor.
 Heterogeneidad clínica: ( Media de SG: 0.8 meses a 8.0 años).
 Depende
de la morfología: % de blastos, displasia, fibrosis,
sideroblastos en anillo y celularidad.
 Citometría de flujo.
 Clasificaciones pronósticas: IPSS, WPSS, IPSS-R.
 Respuesta a las opciones terapeúticas disponibles.
 Heterogeneidad biológica:
 Citogenética, biología molecular.
 Citoquinas aberrantes, sistema inmunológico y fagocítico.
SMD primario
22%
Cariotipo normal
8%
40%
Anormalidades del cr 5 y 7
30%
Otras anormalidades
Anormalidades
balanceadas
 1997. IPSS. 816 pacientes.
 2001. WHO.
 2005. WPSS(WHO classification-based Prognostic Scoring System).
1165 pacientes.
 2001-2011. Se describieron nuevas características con factores
pronósticos adicionales.
 2012. IPSS-R.
 **SMD primario no tratados.
 **7012 pacientes en 11 paises.
 Agentes hipometilantes: Azacitidina y Decitabine.
 Lenalidomide.
 Combinación de otras drogas disponibles:
 ** eritropoyetina.
 ** quimioterapia (antracíclicos, Ara-C).
 ** agentes quelantes de hierro (deferasirox).
La respuesta global fue de 72%:
** 16 pacientes (44%) alcanzaron respuesta completa.
** 10 pacientes (28%) tuvieron mejoría hematológica.
La duración de la RC (media) fue de 17 meses (rango de 3-39), la
(media) de SG: 37 meses para los pacientes en RC y 13.6 meses para el
cohorte completo.
 AZA + idarrubicina (L.Ades, ASH 2012).
 AZA intensiva (5 dias cada 2 semanas).(L.Adés, ASH
2013).
 (70% de respuesta)
 AZA + deferasirox (O. Hermine, en progreso).
 Autores: Lionel Ades, Agnès Guerci-Bresler, Pascale Cony
Makhou, Pierre Fenaux.
 Se enrolaron 22 pacientes.
 Tratamiento consistió a 75 mg/m2 durante 5 dias cada 14 dias por 4
ciclos (AZA-14).
 Si el paciente alcanzaba RC o RP recibía 75 mg/m2/día durante 5 dias
cada 21 días (ciclos 5-8) seguidos por ciclos clásicos de AZA 75
mg/m2/día por 7 días, cada 28 días y continuar hasta progresión,
recaída o toxicidad.
 La SG después de 1 año fue de 70%.
 SMD de alto riesgo (alto e intermedio-2 por IPSS).
 AZA como monoterapia mejora moderadamente la SG.
 El pronóstico de falla o recaída después de recibir AZA es muy pobre.
 Los pacientes con cariotipos complejos tienen un pronóstico muy
pobre, independientemente
alotransplante).
del
tratamiento
(incluyendo
el
 5-azacitidina (75 mg/m2 por 7 días) más Ac. Valproico.
 5-azacitidina (75 mg/m2 por 7 días) más idarrubicina.
 5-azacitidina (75 mg/m2 por 7 días) más lenalidomide
 El transplante alogénico ha sido el standard de tratamiento para los
pacientes de alto riesgo menores de 60 años.
 Todavía no hay ensayos prospectivos que comparen formalmente el
transplante alogénico con otros tratamientos en pacientes mayores de
60 años.
 Las toxicidades orgánicas, las complicaciones infecciosas y la EIVH
permanecen como las mayores complicaciones después del transplante
y pueden estar asociados con morbilidad severa, reducción de la
calidad de vida, y un porcentaje de mortalidad por encima del 30%.
 CUANDO?
 Tiene lugar en el curso de la enfermedad, debido a que significa la
mejor oportunidad para la cura a largo plazo.
 QUIENES?
 Los pacientes con
enfermedades menos avanzadas no deberían ser
expuestos al riesgo sustancial de (mortalidad sin recaída) asociadas
con este procedimiento.
 Recientemente en análisis retrospectivos del Grupo Europeo de Sangre
y Transplante demostró que la edad no pero el status performance es
un factor de riesgo para el pronóstico postransplante en el SMD.
 En el escenario de pacientes de reciente diagnóstico, la terapia de
primera línea son los agentes hipometilantes tales como la azacitidina,
siendo actualmente el standard de tratamiento en pacientes mayores
de 60 años.
 En estas edades, el transplante es recomendado en progresión de
enfermedad recibiendo agentes hipometilantes.
 Están recomendadas las siguientes aproximaciones terapeúticas:
 Transplante temprano en quienes se considera que alcanzarán una
buena respuesta y habrá un control sostenido de la enfermedad.
 Puede utilizarse agentes hipometilantes como terapia pre-transplante
para reducir la carga tumoral, antes del mismo.
 La terapia pre-transplante con AZA comparada con la quimioterapia de
inducción puede permitir
transplante alogénico.
pronósticos
similares
después
del
 El tratamiento con los hipometilantes es factible, muy bien tolerado y
debe ser considerado principalmente para los pacientes mayores de 60
años y con comorbilidades.
 También los agentes hipometilantes pueden ser utilizados como una
estrategia de “puente” al transplante en aquellos quienes no tienen un
donante identificado.
 El régimen de intención mieloablativa, (RIM) es todavía considerado
en pacientes jóvenes y buen status perfomance.
 En pacientes mayores de 60 años el acondicionamiento de intensidad
reducida (AIR) ha demostrado menos toxicidad con similares
pronósticos de supervivencia que el (RIM).
 FACTORES





QUE INFLUENCIAN EL RIESGO DE RECAÍDA
POSTRANSPLANTE:
** Presencia de enfermedad antes del transplante.
** Riesgo citogenético “muy pobre”.
Varias aproximaciones terapeúticas
han buscado controlar la
enfermedad luego de transplante e incluyen:
Retiro de la inmunosupresión, infusión de linfocitos del donante,
quimioterapia y un segundo transplante, sin embargo no han sido
exitosos o resultan en toxicidad severa.
Recientemente AZA ha sido investigada en el tratamiento de la recaída
en pacientes con SMD y LMA demostrando una respuesta global de
30% que fue duradera entre 5 y 30 de los pacientes.
 Actualmente se encuentra en estudio la combinación de AZA y la
infusión de los linfocitos del donante como una aproximación
interesante en pacientes en recaída.
 “Prevenir la recaída antes de tratarla”.
 Bajo esta premisa se recomienda la terapia de mantenimiento
postransplante con Azacitidina, debido a la tolerabilidad, a la
administración ambulatoria y no hay incremento de la toxicidad ni del
% de la enfermedad de injerto vs huesped.
Conferencia realizada por el Dr. Gary Schiller.
 Pacientes mayores de 60 años.
 Pacientes con antecedentes de desordenes hematológicos.
 Pacientes que hayan recibido terapias anteriores con quimioterapia
citotóxica.
 Cariotipo de alto riesgo [monosomías del 5 o 7, inv (3), t(3;3), t (6;9), la
rara t(9;22) y las anormalidades del 17p] o expresión de flt3 y kit
mutado.
Morfología Standard.
Citometría de flujo/inmunohistoquímica.
FISH para anormalidades comunes: t (8;21), inv (16) o
t(16;16), t(15;17), inv (3) o t(3;3).
Cariotipo.
Estudios moleculares para mutaciones del FLT3, NPM-1, kit,
CEBPα
Utilidad potencial.
Estudios moleculares para mutaciones en DNMT3a, TET2,
MLL, IDH1 o IDH2.
Clasificación citogenética
Mutación
Riesgo Intermedio
Normal
flt3 ITD +
+8
PTD,
TET2, MLLDNMT3A,
ASXL1.
Riesgo Desfavorable
-5/-7
11q23, 20q3 o mas.
Riesgo Favorable.
t(8;21)
Inv (16) o t(16;16).
 Tratamiento Standard: citarabina a 100 mg/m2 diario por infusión
contínua y daunorrubicina a 60 mg/m2 por infusión IV por 2 horas los
días 3, 4 y 5.
 Consolidación Standard con citarabina 3 gr/m2 cada 12 horas los días
1, 3 y 5.
 La adición de etopósido a la inducción, o doble inducción con
tioguanina, citarabina y daunorrubicina seguido por altas dosis de
citarabina y mitoxantrone no dejó ninguna ventaja de supervivencia.
 En conclusión, ninguno de los estudios ha construído alguna “trampa
de ratón” en las bases de los distintos subtipos de LMA.
 Estudio CLASSIC I. (estudio fase 3, randomizado, doble-ciego, controlado)
 Se enrolaron 326 pacientes de 55 años en adelante con LMA refractaria o en
recaída.
 Citarabina mas clofarabina vs citarabina sola.
 La respuesta en inducción fue de 46,9% vs 22.9%.
 Eventos adversos 14,3% vs 5,2% (incluyendo muertes).
 Las
causas de muertes fueron: hemorragia cerebral, neumonía,
insuficiencia renal, enfermedad venooclusica hepática, infarto al
miocardio y necrosis epidérmica.
 Gemtuzumab.
 Inhibidores de la farnesyl transferasa.
 Inhibidores del flt3.
 Inhibidores de mutaciones quinasas como: Midostaurin, lestaurtinib,
quizartinib y sorafenib.