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Preguntas frecuentes sobre el estudio NPC
06 de septiembre de 2016, versión 2.0
VTESSE -1. Compromiso con la comunidad Niemann-Pick C (NPC) – En Vtesse hemos consultado con los
miembros clave de la comunidad afectada por la enfermedad de NPC. Hemos escuchado lo
que tenían que decirnos y hemos hecho todo lo posible por incorporar en el diseño del
ensayo sus aportes para que se complementen de la mejor manera con los de los doctores,
con los de los padres/pacientes y con los requisitos de las autoridades reguladoras.
2. Nuestra prioridad – Estamos centrados en la recopilación de datos sobre la seguridad y la
eficacia del fármaco VTS-270 mediante la ejecución y finalización del ensayo clínico pivotal
VTS301 (el estudio NPC).
Estudio del fármaco VTS-270 (una formulación única de 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina)
para el tratamiento de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C1 (NPC1) --
1. Algunas consideraciones que los padres/pacientes deben tener en cuenta a la hora de
decidir si este ensayo es adecuado para ellos:
 La finalidad del estudio es evaluar la eficacia y la seguridad del fármaco VTS-270 (una
formulación única de 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina) en pacientes con
manifestaciones neurológicas de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C1 (NPC1).
 El ensayo está diseñado para ser científicamente riguroso y para proporcionarles
a las autoridades reguladoras una recopilación robusta de datos clínicos.
 El ensayo a doble ciego tiene una duración de 12 meses, con una fase de
extensión abierta una vez finalizada la de doble ciego.
 El fundamento y el diseño del ensayo se basan en un conjunto de datos clínicos y
preclínicos específicos para el fármaco VTS-270. Dicho de otro modo, estos datos
no deberían utilizarse para medir el efecto de ningún otro tratamiento basado en
ciclodextrina, en fase de investigación o en cualquier otra fase.
 Los estudios preclínicos en animales demuestran que el VTS-270 aumenta la
esperanza de vida en animales (ratones y gatos). No hemos realizado estudios en
humanos que evalúen el impacto del medicamento en la supervivencia general.
 El VTS-270 presenta una formulación única de 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina y es
el mismo fármaco estudiado en el estudio de fase 1 en los National Institutes of
Health (Institutos Nacionales de Salud, NIH por sus siglas en inglés).
 Los posibles beneficios del ensayo deben tomarse en consideración junto
con los riesgos potenciales (véanse los apartados siguientes para más
información).
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VTS-270: Efectos secundarios potenciales – El objetivo primordial al desarrollar cualquier
ensayo clínico es la seguridad de los participantes y todos los participantes en el estudio
serán estrechamente supervisados. Hay todo un equipo dedicado de expertos en seguridad
farmacológica que dispondrán de todos los datos actualizados del ensayo y que realizarán
recomendaciones independientes sobre si el nivel de dosis suministrado a un sujeto en
particular debe reducirse o suspenderse (e incluso sobre si debe detenerse todo el estudio)
en caso de que se observen problemas de seguridad significativos.
En general, en base a los datos de los que disponemos actualmente, incluidos los obtenidos
en el estudio clínico de fase 1 en los NIH, los efectos secundarios más comunes registrados
son los siguientes:

Merma en la audición – la aparición de dificultades para oír o entender voces
agudas de mujeres y niños es uno de los primeros síntomas. La pérdida de la
audición de los sonidos en el rango de frecuencias altas da lugar a distorsiones
sonoras que pueden complicar el entendimiento de los discursos por parte del
sujeto, incluso cuando sea capaz de oírlos. La mayoría de los episodios registrados
hasta la fecha sobre el impacto en la audición están relacionados con el rango de
frecuencias altas, aunque también se ha visto algún impacto en el rango de
frecuencias medias.
➢ El impacto en la audición constatado en el tratamiento con el fármaco VTS270 puede tratarse con audífonos.
➢ Ninguno de los pacientes que recibieron VTS-270 en el ensayo de fase 1
en los NIH o a través de programas de uso compasivo ha presentado
sordera profunda.
➢ El impacto en la audición observado hasta la fecha no parece estar
relacionado con las dosis.
ENSAYO CLÍNICO DE FASE 2B/3
1. Inscripción de pacientes – Con el apoyo brindado por la comunidad afectada por la
enfermedad de NPC, planeamos inscribir a 51 pacientes en el ensayo. El diseño general del
programa se basa en un estudio pivotal global que pueda sustentar la aprobación por parte
de las autoridades reguladoras. Los pacientes que completen 12 meses en la parte a doble
ciego del ensayo clínico recibirán el fármaco experimental (en modalidad de extensión
abierta) hasta el dictamen del organismo regulador o hasta la finalización del programa.
Este régimen de extensión abierta está sujeto a las limitaciones locales y nacionales
vigentes a tal efecto y podría requerir una autorización anual para continuarse.
2. Control simulado – Reconocemos que todos los padres y niños/as desearían empezar con
el régimen farmacológico experimental a la mayor brevedad posible. Un ensayo con
control simulado es la vía más rápida para obtener una respuesta sobre la eficacia del
VTS-270. En otras palabras, un ensayo controlado aleatorizado es la regla de oro de la
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evaluación científica y reguladora que nos proporciona un único protocolo en todo el
mundo. Estamos llevando a cabo un único estudio para garantizar el mejor ritmo de
progreso posible hacia la presentación del fármaco ante las autoridades reguladoras con el
mayor rigor científico posible, para tener las mayores posibilidades de conseguir su
aprobación y contar con la posibilidad de poner a la venta este fármaco tan rápido como
sea posible.
3. Dosificación – Estamos empezando a ver tendencias positivas en la eficacia del tratamiento
con VTS-270 administrado intratecalmente a los niveles de dosificación actuales en el
estudio de fase 1. En la parte A del ensayo de fase 2b/3 con el fármaco VTS-270, se
estudiaron tres dosis frente a un control simulado. Tras la finalización de la parte A, el
comité de selección de dosis independiente eligió la dosis de 900 mg cada dos semanas y
determinó que esta sería la dosis en el brazo de tratamiento activo para la duración del
ensayo. La dosis fue seleccionada en base a los datos de seguridad y tolerabilidad
recopilados durante la parte A. Es importante destacar que la dosis está basada en el peso
del cerebro, no del cuerpo. De este modo, la dosificación está programada para estar a
niveles constantes en todas las edades de los pacientes inscritos en el ensayo. Esto sucede
porque el cerebro humano está casi desarrollado por completo a los 4 años de edad.
4. Sin escalado de dosis – A comienzos del desarrollo clínico, las dosis se van aumentando a
menudo paulatinamente para garantizar la seguridad del paciente y, al mismo tiempo,
encontrar una dosis que ofrezca el mayor potencial de beneficio minimizando riesgos.
Pusimos a prueba el VTS-270 mediante el incremento de las dosis hasta los 1200 mg durante
el ensayo de fase 1 en los NIH. Basándonos en lo que sabemos ahora, los nuevos pacientes
que toman una dosis de 900 mg cada dos semanas parecen obtener el mayor potencial de
beneficio minimizando la aparición de efectos secundarios. Además, cabe destacar que el
VTS-270 es eliminado por el cuerpo del paciente en 24 horas; es decir, la dosis no parece
acumularse en el cuerpo con el paso del tiempo.
5. Criterios de exclusión – Queremos hacer lo mejor para toda la comunidad de afectados por
la enfermedad de NPC mediante este ensayo clínico. Debido a que esta enfermedad es
extremadamente heterogénea a nivel de inicio y progresión (es decir, presenta
manifestaciones diversas de presentación de un paciente a otro) resulta difícil medir un
efecto si cada paciente tiene una «presentación» de la enfermedad diferente. Queremos
estudiar una población de pacientes tan homogénea como sea posible dentro de la
comunidad NPC para constatar y medir el beneficio terapéutico con el fin de asegurar la
mayor posibilidad de éxito a la hora de ver una señal de eficacia. Queremos identificar las
áreas de mayor necesidad y seguir persiguiendo el efecto positivo a partir de ellas. Tenemos
que ver claramente dónde funciona el VTS-270 y dónde no a medida que construimos el
conjunto de datos fundamentales para futuras investigaciones y desarrollos sobre esta
enfermedad.
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6. Modo de administración – Hay una necesidad urgente entre los pacientes con NPC1 de
acceder a un fármaco que tenga un impacto en sus síntomas neurológicos. El VTS-270 llega al
cerebro mediante administración intratecal (IT).
La administración intratecal de los fármacos hace que estos lleguen al líquido
cefalorraquídeo (LCR). La administración IT consiste en la inyección directa de un fármaco en
el LCR en el espacio intratecal de la columna vertebral. Los fármacos administrados por vía
intratecal se circunscriben solo al LCR que circula por la columna vertebral y los ventrículos
cerebrales. Algunos fármacos necesitan administrarse por esta vía para atravesar la barrera
hematoencefálica porque los fármacos administrados por vía oral pueden no ser capaces de
atravesarla y, por lo tanto, no logran llegar al cerebro.
Se piensa que la administración IT es la mejor manera de conseguir que el VTS-270 llegue al
cerebro con el fin de mitigar el impacto neurológico de la enfermedad.
Preguntas y respuestas
1. ¿Cómo funciona el fármaco VTS-270?
Los datos sugieren que el VTS-270 puede interactuar con importantes elementos químicos
almacenados en las células, como el colesterol y los esfingolípidos. En pacientes afectados por
la enfermedad de NPC1, la vía NPC1 en las células no funciona correctamente, por lo que el
colesterol se acumula en las células del cerebro y, con el tiempo, puede dañarlas e incluso
matarlas. Esto se traduce en graves problemas neurológicos para los pacientes con enfermedad
de NPC1.
Los estudios preliminares sugieren que el VTS-270 podría ayudar a que el colesterol
circunvale la vía NPC1 dañada, así como propiciar el transporte del colesterol que
normalmente se iría acumulando en los lisosomas de las células con la mutación NPC1.
2. ¿Qué resultados/efectos se han observado ya con el fármaco VTS-270?
En modelos animales preclínicos de la enfermedad de NPC1, el VTS-270 introducido en el líquido
cefalorraquídeo que rodea al cerebro evita los síntomas de la enfermedad, como la ataxia
(trastornos del equilibrio), y prolonga la supervivencia de los animales.
En agosto de 2015, Vtesse anunció los resultados preliminares de un ensayo clínico de fase 1 con
extensión abierta, con el fármaco candidato VTS-270, llevado a cabo con pacientes afectados por
la enfermedad de NPC1. Los análisis a los 12 meses sugieren que el ritmo de progresión de la
enfermedad se vio reducido (en base a una medición estandarizada) en niños a los que se les
administró el fármaco VTS-270 en el ensayo de fase 1 (realizado en los NIH) en comparación con
el ritmo de progresión de la enfermedad en pacientes con su misma edad y sintomatología
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observados en un estudio separado descriptivo de pacientes con NPC1. Los análisis también
indican que los niños a los que se les administró el fármaco VTS-270 presentaron mejoría en
diversos aspectos de la enfermedad, como en las habilidades cognitivas, del habla y de
motricidad fina. El análisis a los 18 meses estuvo en consonancia con las tendencias observadas
en los datos a los 12 meses.
Si bien estos resultados son prometedores, se trata de datos preliminares. Por este motivo
Vtesse está llevando a cabo un ensayo clínico pivotal (fase 2b/3) con un riguroso diseño
científico que ha sido determinado con el fin de poder evaluar con claridad la seguridad y la
eficacia de este compuesto en el menor plazo de tiempo que sea científicamente factible. Las
autoridades reguladoras en EE. UU. y en Europa (la FDA y la EMA, respectivamente) han dado el
visto bueno al diseño de este estudio.
En base a los datos preliminares, los efectos adversos experimentados con mayor frecuencia por
parte de los pacientes se centraron en el sistema auditivo y vestibular. Otros efectos adversos
registrados en 2 o más sujetos incluyeron:
 dolor de cabeza, posterior a la punción lumbar
 emesis
 enzimas hepáticas elevadas, antes y después del fármaco
 fatiga tras la administración intratecal
 cambios en la frecuencia o en los patrones de las convulsiones
 fiebre
 hormigueo en las manos
 proteinuria
 urobilinógeno
 malestar en la zona de la punción lumbar
 incontinencia fecal
Exceptuando la pérdida de audición sensorineural y el episodio de aspiración durante la
anestesia, todos los efectos adversos más frecuentes anteriormente mencionados fueron de
grado 1 o 2, así como la mayoría de los demás efectos adversos constatados durante el estudio.
3. ¿Qué pueden decirnos sobre el estudio del fármaco VTS-270 para la enfermedad de NPC1?
El estudio NPC es un ensayo clínico de fase 2b/3, aleatorizado, con control simulado, diseñado
para evaluar la eficacia y la seguridad del VTS-270 para el tratamiento de niños con enfermedad
de Niemann-Pick tipo C1 (NPC1). El objetivo primario del ensayo es evaluar el impacto del VTS270 en el progreso de las manifestaciones neurológicas de la enfermedad de NPC1 en niños.
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El estudio se llevará a cabo en múltiples localizaciones en todo el mundo. El estudio comenzó en
septiembre de 2015. Evaluaremos a pacientes con edades comprendidas entre los 4 y los 21
años que hayan recibido un diagnóstico de enfermedad de NPC1 y que cumplan con todos los
requisitos para poder participar en el estudio.
El estudio se realizará en tres partes. En la parte A se inscribieron 12 participantes en los que se
evaluó la seguridad de tres dosis de VTS-270 en comparación con un grupo de control con el fin
de determinar la dosis a emplear en la parte B por un periodo de hasta 12 meses. En la parte A,
nueve participantes recibieron una de las tres dosis de VTS-270 y tres participantes no
recibieron VTS-270 (estos pacientes se sometieron a un tratamiento de control simulado). La
dosis seleccionada a partir de los datos de la parte A fue de 900 mg cada dos semanas. En la
parte B se inscribirán 39 pacientes adicionales y se empleará la dosis de 900 mg de VTS-270. 26
de los 39 pacientes recibirán 900 mg de VTS-270 cada dos semanas y 13 pacientes formarán
parte del grupo de control (simulado) y no recibirán el fármaco VTS-270.
Tanto los pacientes de la parte A como de la parte B estarán en el estudio durante un total de 12
meses. Tras completar los 12 meses del estudio, a los pacientes se les permitirá inscribirse en la
parte C del mismo, en la que todos los pacientes recibirán 900 mg de VTS-270 cada dos
semanas. La parte C continuará hasta que las agencias reguladoras tomen sus decisiones sobre
su aprobación del VTS-270. Asimismo, cualquier participante que presente una progresión
inesperada y significativa de la enfermedad, evaluada por criterios específicos, en cualquier
momento posterior a seis meses de su primera dosis del estudio será dado de baja de la parte B
y se le permitirá entrar en la parte C, la parte de extensión abierta del ensayo en la que se les
garantiza recibir el fármaco VTS-270.
4. ¿Cómo se va a administrar el VTS-270 en su estudio?
Los participantes aleatorizados para recibir el fármaco VTS-270 en este ensayo lo recibirán por
vía intratecal, dado que se ha concluido que es la vía de administración más efectiva en estudios
animales, mediante punción lumbar. Los pacientes aleatorizados para el grupo de control
seguirán un procedimiento de control simulado que consistirá en un pinchazo de aguja que no
penetrará más allá de la capa superficial de la piel. El grupo al que se le administre el VTS-270
recibirá sedación consciente o anestesia general (según se determine en cada caso en
particular). Los pacientes en control simulado recibirán sedación consciente. La sedación
consciente consiste en llegar a un nivel de conciencia deprimido en la que el paciente conserva
la capacidad de respirar de manera continuada e independiente, así como de responder
apropiadamente a estimulación física o a indicaciones orales. La sedación consciente se
consigue mediante un procedimiento farmacológico (usando medicamentos) o mediante
combinación de procedimientos.
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5. ¿Por qué están realizando un ensayo controlado con control simulado?
Reconocemos que todos los padres y niños/as desearían recibir el régimen farmacológico
experimental a la mayor brevedad posible. Un ensayo con control simulado es la vía más rápida
para obtener una respuesta sobre la eficacia del VTS-270. Dicho de otra manera, un ensayo
controlado aleatorizado es la regla de oro de la evaluación científica y reguladora que
nos proporciona un único protocolo en todo el mundo. Estamos llevando a cabo un único
estudio para garantizar el mejor ritmo de progreso posible hacia la presentación del fármaco
ante las autoridades reguladoras con el mayor rigor científico posible, para tener las mayores
posibilidades de conseguir su aprobación y contar con la posibilidad de poner a la venta este
fármaco tan rápido como sea posible.
Hay que hacer especial hincapié en que este riguroso diseño del estudio determinará los datos
fundamentales para la comunidad de personas afectadas por la enfermedad de NPC. Esto no solo
abre la puerta a la aprobación por parte de las agencias regulatorias, que se traduce en un acceso
al tratamiento para la comunidad NPC en general, sino que posibilita también el desarrollo futuro
de combinaciones de fármacos que podrían tener incluso una eficacia mayor que el VTS-270 por
sí solo.
6. ¿Cómo va a funcionar el control simulado en este ensayo?
El procedimiento de control simulado consiste en un pinchazo en la piel con una aguja en el
mismo lugar en el que se realizará la punción lumbar en los pacientes bajo tratamiento con el
fármaco candidato. La aguja no se introducirá y no se realizará ninguna punción lumbar en los
pacientes de control simulado.
Para este ensayo, los pacientes inscritos en la parte A del estudio fueron asignados
aleatoriamente en una proporción 3:1 para recibir o bien el fármaco VTS-270 administrado por
vía intratecal, o bien el procedimiento de control simulado. Esto significa que en la parte A los
pacientes tuvieron una posibilidad del 75 % de recibir el fármaco VTS-270 en una de las tres
dosis. En la parte B del estudio los participantes serán asignados aleatoriamente en una
proporción 2:1 para recibir o bien el fármaco VTS-270 administrado por vía intratecal, o bien el
procedimiento de control simulado. Esto significa que en la parte B los pacientes tienen una
posibilidad del 66 % de recibir el fármaco VTS-270 en la dosis determinada gracias a la parte A.
Cabe destacar que a todos los participantes, incluyendo los aleatorizados para el control
simulado, se les permitirá participar en la parte C del estudio tras 12 meses, en la que tendrán
garantizado recibir el VTS-270. Para despejar dudas, los 12 meses son específicos a las fechas de
participación de cada paciente en concreto. Por ejemplo, si un paciente comienza en octubre
2015 en la parte A, entonces podrá participar en la parte C en octubre de 2016. En cambio, si
empieza en enero de 2016, podrá participar en la parte C en enero de 2017.
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7. ¿Por qué es necesario un estudio ciego (o a doble ciego)?
Un ensayo ciego o a doble ciego es el nombre que reciben aquellos estudios en los que tanto el
investigador como el participante son ajenos a la naturaleza del tratamiento que el participante
esté recibiendo.
En otras palabras, un estudio ciego o a doble ciego es una manera de garantizar que las personas
involucradas en un estudio de investigación (participantes, doctores o investigadores) no
conozcan qué participantes están asignados a cada uno de los grupos de estudio. La razón de ser
del grupo sometido al procedimiento de control simulado es proporcionar la evaluación menos
sesgada de la eficacia y la seguridad del VTS-270 en pacientes con enfermedad de NPC1. Si los
padres o los doctores supieran si un niño recibe o no el fármaco del estudio (es decir, si no
adoptásemos un modelo de estudio ciego), podrían tratarle de manera diferente, lo que
afectaría a la validez de los resultados del estudio.
8. ¿Tiene efectos secundarios el fármaco VTS-270?
La investigación inicial nos ha ayudado a entender los efectos secundarios y estamos
profundamente agradecidos a los padres y científicos que han compartido sus datos y
observaciones con nosotros. En general, en base a los datos de los que disponemos
actualmente, incluidos los obtenidos en el ensayo clínico de fase 1.
El objetivo primordial al desarrollar cualquier ensayo clínico es la seguridad de los
participantes y todos los participantes en el estudio serán estrechamente supervisados. Hay
todo un equipo dedicado de expertos en seguridad farmacológica que dispondrán de todos
los datos actualizados del ensayo y que realizarán recomendaciones independientes sobre si
el nivel de dosis suministrado a un paciente en particular debe reducirse o suspenderse (e
incluso sobre si debe detenerse todo el estudio) en caso de que se observen problemas de
seguridad significativos.
Por favor, véase la página 1, apartado «VTS-270: efectos secundarios potenciales» para obtener
más información.
Seguiremos evaluando meticulosamente el perfil de riesgo/beneficio del fármaco y considerando
detalladamente las necesidades de cada paciente en particular. La dosis de 900 mg cada dos
semanas fue seleccionada por un comité de expertos independientes y se basó en los datos de
seguridad y tolerabilidad obtenidos en la parte A.
9. ¿Qué pueden decir de los efectos en la audición en los pacientes que han usado VTS-270
hasta la fecha?
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Hemos observado cierta afectación en pacientes a nivel de pérdida de audición de sonidos dentro
del rango de frecuencias altas, con algo de pérdida en el rango de frecuencias medias. Lo que se
ha observado hasta la fecha:
 Pérdida de audición (alta frecuencia) – la dificultad para oír o entender voces
agudas de mujeres y niños es uno de los primeros síntomas. La pérdida de la
audición de los sonidos en el rango de frecuencias altas da lugar a distorsiones
sonoras que pueden complicar el entendimiento de los discursos por parte del
sujeto, incluso cuando sea capaz de oírlos.
➢ La pérdida de audición en las frecuencias altas y medias puede tratarse con
audífonos.
➢ Ninguno de los pacientes que recibieron VTS-270 en el ensayo de fase 1
en los NIH o a través de programas de uso compasivo ha presentado
sordera profunda.
➢ El impacto en la audición en las frecuencias altas y medias observado hasta
la fecha no parece estar relacionado con las dosis.
Para ser más específicos:
En algunos participantes del ensayo de fase 1 en los NIH se observaron cambios en las pruebas
audiológicas. Algunos de los cambios son transitorios, pero se han constatado pérdidas
permanentes de audición de sonidos en el rango de frecuencias altas (variables en función de
los pacientes). Ningún participante se ha quedado sordo. Todavía no comprendemos por
completo la variabilidad de paciente a paciente (ni cómo predecirla), ni el nivel total de pérdida
auditiva que se puede sufrir (cabe destacar que nadie se ha quedado sordo), ni qué grado de
responsabilidad tiene la propia enfermedad de NPC1 en este proceso.
No queda claro hasta qué punto los cambios en la audición pueden estar relacionados con la
dosis, ni con la duración del régimen farmacológico, en especial porque muchos pacientes
empezaron el estudio ya con cierto grado de discapacidad auditiva e incluso con uso de
audífonos. Por consiguiente, los efectos a largo plazo en la pérdida de audición no se conocen en
el presente. Podría resultar necesario recurrir al uso de audífonos para compensar la pérdida de
audición en las frecuencias altas. Si el paciente necesita audífonos durante el estudio, Vtesse
subvencionará los costes hasta un límite preestablecido, no cubiertos por el Servicio Nacional de
Salud (o por un seguro privado), asociados a la adquisición inicial de unos audífonos para el
paciente.
10. ¿Y qué sucede con los problemas de movimiento ocular observados en algunos
participantes en el ensayo de fase 1?
Los datos preliminares a los 12 meses obtenidos en el ensayo de fase 1 indicaron un impacto en
el movimiento vertical del ojo. No se registraron problemas visuales, solo un impacto en el
movimiento ocular. Esta constatación no estuvo presente en los datos obtenidos a los 18 meses.
Seguiremos evaluando cualquier problema que surja en el movimiento ocular.
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11. ¿Cómo se seleccionaron los niveles de dosificación en el ensayo?
Estamos empezando a ver tendencias positivas en la eficacia del tratamiento con VTS-270
administrado intratecalmente a los niveles de dosificación actuales en el estudio de fase 1.
Esperamos ver un aumento en la eficacia si aumentamos la dosificación, tal y como se observó
en el estudio preclínico. Si la dosis seleccionada es demasiado baja y clínicamente subóptima,
entonces los participantes se exponen a los riesgos sin recibir el pleno potencial de beneficio del
fármaco. Lo contrario es igualmente cierto si la dosis es demasiado alta. Las dosis que estamos
empleando en nuestro estudio de fase 2b/3 no son ni las menores ni las mayores que podrían
serles administradas a seres humanos en base a los modelos animales. Se sitúan en el rango
medio.
Asimismo, es importante destacar que puesto que el VTS-270 va a administrarse por vía
intratecal, el peso presente de los participantes no es el factor clave a la hora de fijar la
dosificación. Es decir, el peso de un paciente de 4 años es muy diferente del de otro de 21 años.
Si administráramos la dosis por vía intravenosa (IV), entonces el peso del participante
determinaría probablemente la dosis. Pero en nuestro caso, lo relevante es el peso del cerebro.
El peso del cerebro de un niño de 4 años es muy similar al de un cerebro adulto. Por lo tanto, las
dosis del fármaco VTS-270 no necesitan variar en función del peso o la edad del participante
para que los pacientes sean incluidos en este estudio (con edades comprendidas entre los 4 y
21 años).
12. ¿Qué nos pueden decir específicamente sobre los niveles de dosificación utilizados en los
estudios animales con VTS-270 y cómo se justifican los niveles de dosificación que se
están usando en el ensayo de fase 2b/3?
El fármaco VTS-270 se ha administrado por vía intratecal en modelos animales con NPC en dosis
equivalentes en humanos de hasta 4800 mg. En la parte A del estudio, se evaluaron dosis de 900
mg, 1200 mg y 1800 mg. Los niveles de dosificación se enmarcaron el rango medio, en el que se
constató preliminarmente eficacia y seguridad en los modelos animales. Una vez finalizada la
parte A, el comité independiente de selección de dosis eligió la de 900 mg cada dos semanas
como dosis que debe emplearse mientras dure el estudio. Su dictamen se sustentó en los datos
de seguridad y tolerabilidad obtenidos en la parte A.
13. ¿Qué nos pueden decir sobre los niveles de dosificación utilizados en las pruebas clínicas
hasta la fecha y cómo se justifican los niveles de dosificación que se usaron en la parte A
del ensayo de fase 2b/3?
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En el ensayo de fase 1, ya se habían administrado múltiples dosis de 900 mg y 1200 mg. Los
incrementos en las dosis a menudo se relacionan más con aumentos en el porcentaje de
dosificación que en aumentos de dosis absolutos. Por ejemplo, la dosis de 1800 mg es 1,5 veces
la dosis de 1200 mg. Para poner los números en perspectiva, aumentar de una dosis de 1200 mg
a una de 1800 mg es lo mismo que pasar de una de 200 mg a otra de 300 mg o de una de 400
mg a otra de 600 mg.
En el desarrollo de un fármaco es común que la dosis se vaya duplicando en el proceso de
escalado de dosis. En Vtesse hemos decidido limitarnos a un incremento del 50 %. En base a los
datos preclínicos, creemos que estamos operando en el punto medio de rango de eficacia
posible.
Las agencias reguladoras, como la FDA y la EMA, han acordado que existen suficientes pruebas en
humanos y justificaciones para un aumento hasta los 1800 mg con el fin de garantizar que se
pudiera seleccionar una dosis lo suficientemente diferente de la de 900 mg y de la de 1200 mg en
la parte A del estudio que brindara un correcto equilibrio entre beneficio y riesgo para los
participantes.
14. ¿Por qué Vtesse no decidió escalar la dosis en el ensayo de fase 2b/3 y exponer
inmediatamente a los pacientes a la dosis objetivo?
Los niveles de dosis para este estudio no son ni los menores ni los mayores que podrían serles
administrados a seres humanos en base a los modelos animales. Se sitúan en el rango medio. A
comienzos del desarrollo clínico, las dosis se van aumentando a menudo paulatinamente para
garantizar la seguridad del paciente y, al mismo tiempo, encontrar una dosis que ofrezca el
mayor potencial de beneficio minimizando riesgos. Pusimos a prueba el VTS-270 mediante el
aumento de las dosis hasta los 1200 mg durante el ensayo de fase 1 en los NIH. Basándonos en
lo que sabemos ahora, los nuevos pacientes que toman una dosis de 900 mg cada dos semanas
parecen obtener el mayor potencial de beneficio minimizando la aparición de efectos
secundarios. Además, hay que tener en cuenta que los pacientes excretan el VTS-270 por la
orina en un plazo de 24 horas. La vida media del fármaco es de solo 4 horas, lo que significa que
en 24 horas el VTS-270 está ya fuera del organismo. No se ha observado ningún efecto
acumulativo ni de tolerancia a nivel de efectos secundarios tras la toma del VTS-270. No hay
pruebas hasta la fecha que sugieran que el escalado de las dosis vaya a beneficiar al paciente o a
aliviar ningún efecto secundario potencial.
Mucha gente ha oído hablar del escalado de dosis por el diseño del ensayo de fase 1. Los estudios
de fase 1 están diseñados para brindar diferentes respuestas a las de un estudio de fase 2/3. Los
estudios de fase 1 nos dan información sobre qué dosis podrán estudiarse en ensayos posteriores,
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así como para abordar cuestionas relacionadas con la investigación. Los estudios de fase 1
pueden, como sucede en el caso del estudio de fase 1 en los NIH, mostrar señales de posible
eficacia.
Es importante diferenciar entre escalar las dosis en un paciente en concreto (como se hizo en el
ensayo de fase 1 en los NIH, en la que un paciente recibe dosis que aumentan con el tiempo) y
el diseño más común de escalado de dosis en el que cada grupo recibe un nivel de dosis
múltiples veces (dosis múltiple ascendente). Este último diseño permite una evaluación más
clara de cada dosis diferente tanto a nivel de seguridad como de eficacia. De hecho, la mayoría
de los ensayos de fase 1 no escalan las dosis dadas a ningún paciente dado, son ensayos de
escalado de dosis los que evalúan a un grupo de pacientes que reciben una dosis dada antes del
escalado de la dosis a otro grupo de pacientes que reciben una dosis mayor. Estos ensayos nos
dan información sobre qué dosis pueden estudiarse en estudios de eficacia más grandes. Es
común escalar las dosis de un grupo de pacientes a otro durante la fase 1 y después no hacerlo
en la fase 2/3.
En lo relativo al estudio con el fármaco candidato VTS-270, hay que hacer hincapié en el hecho
de haber empleado el escalado de dosis intrapaciente en el ensayo de fase 1 para evaluar
cualquier efecto secundario de las diversas dosis en un entorno clínico controlado. Al hacer esto,
los investigadores pueden determinar si resulta necesario o no aumentar el incremento de dosis
en el proceso del ensayo clínico. Este proceso aumentativo no es necesario en la fase 2/3 del
ensayo porque las pruebas recopiladas gracias al estudio de fase 1 identificaron que los efectos
secundarios probables del tratamiento con el VTS-270 no se verían aliviados en función de
ningún proceso de aumento de dosis. Por lo tanto, no hay pruebas de que el inicio de la toma
del fármaco por parte de un paciente en las dosis de la parte A suponga ningún riesgo de
seguridad significativo.
Las pérdidas de audición en las frecuencias altas y medias constatadas hasta la fecha no han
tenido correlación con el nivel de dosis administrado. Esto significa que las pruebas de las que
disponemos hasta la fecha indican que cabe esperar cierta pérdida de audición en las
frecuencias altas y medias, así como otros efectos secundarios, con independencia de si la dosis
se va incrementando o si se empieza directamente con la definitiva.
Por lo tanto, los expertos clínicos y médicos encargados del diseño del ensayo decidieron que el
mejor enfoque era pasar directamente a las dosis puestas a prueba sin ningún escalado de dosis
intrapaciente.
15. ¿Cómo se fijó el rango de edad del ensayo? Mi hijo/a tiene 3 años y medio/21 años y
medio, ¿por qué no puede participar?
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VTS-301W
Preguntas frecuentes sobre el estudio NPC
06 de septiembre de 2016, versión 2.0
Queremos garantizar la mayor posibilidad de conseguir unos resultados claros e interpretables
en nuestro ensayo, que tengan la mayor probabilidad de conseguir la aprobación por parte de
las autoridades reguladoras. Entendemos la necesidad urgente de entender con claridad el
beneficio potencial de VTS-270 y, si este es positivo, de conseguir traer al mercando un fármaco
aprobado para el tratamiento de la enfermedad de NPC. Fijándonos esto como meta, tenemos
que establecer puntos de corte a nivel de edad para posibilitar la creación de un grupo de
pacientes uniforme relativo con el fin de poder conseguir interpretar y analizar los datos. La
diana de este ensayo es la enfermedad de NPC1 con inicio en la infancia/juventud. Para que un
ensayo clínico tenga éxito, es importante que los participantes se encuentren en un nivel de
progresión tan similar como sea posible. Esta es una tarea bastante difícil en una enfermedad
tan heterogénea como la de NPC1.
En base a los datos del estudio de historia natural, se ha determinado que los pacientes con
edades comprendidas entre los 4 y los 21 años de edad, con inicio de problemas neurológicos a
los 15 años, proporcionarán un grupo de pacientes que será tan uniforme en la presentación y
progresión de la enfermedad como sea posible. Por desgracia, habrá gente que se encontrará
justo por debajo o por encima de los rangos de edad delimitados.
Para pacientes que se acerquen a los cuatro años de edad, es importante recordar que los
ensayos clínicos requieren de cierto tiempo para completar la fase de inscripción. Por lo tanto,
hay una posibilidad de que su hijo/a cumpla los cuatro años para cuando se complete el proceso
de inscripción. Vtesse y los centros clínicos que participan en este estudio trabajarán en estrecha
colaboración con padres y cuidadores en tales casos, si todavía resulta posible realizar la
inscripción.
Vtesse también les da a los pacientes de la fase 1 la opción de inscribirse en la parte C, el
régimen de extensión abierta de nuestro ensayo, y en actividades que ayuden con la
transferencia de un NIH a otros emplazamientos clínicos que resulten más factibles
geográficamente que los actualmente existentes.
Estamos apoyando los programas de uso compasivo actuales y estamos evaluando sus opciones
de uso a medida que el ensayo va reclutando pacientes y recopilando datos.
16. ¿Por qué no pueden los pacientes que han recibido previamente ciclodextrina por vía
intratecal (IT) inscribirse en su estudio de fase 2b/3?
Es importante que la comunidad NPC1 tenga una imagen clara de la seguridad y de la eficacia
del VTS-270 para el tratamiento de la enfermedad de NPC1. Los pacientes que ya han estado
tomando ciclodextrina por vía intratecal no pueden ser evaluados a nivel de eficacia o de
evolución a partir de una medición inicial. En segundo lugar, si el VTS-270 es aprobado, la
inmensa mayoría de pacientes que lo reciban en la práctica clínica general no habrán tenido
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exposición previa a la ciclodextrina. Por lo tanto, es importante que evaluemos la eficacia y la
seguridad del VTS-270 en pacientes que no hayan recibido ciclodextrina en el pasado. De lo
contrario, podríamos hacernos una idea falsa de la seguridad y de la eficacia del VTS-270 y poner
en peligro las opciones de conseguir la aprobación del organismo regulador.
Los pacientes que hayan recibido ciclodextrina por vía intravenosa (IV) serán aptos para
participar en el ensayo siempre y cuando no hayan usado ciclodextrina durante, como mínimo,
los últimos 3 meses antes de entrar en el ensayo.
Los participantes en el ensayo de fase 1 en los NIH podrán participar en la parte C de este
ensayo.
17. ¿Por qué las convulsiones no controladas son un problema para inscribirse en el ensayo
clínico?
Para que un ensayo clínico tenga éxito, es importante que los participantes cuenten con niveles
de progresión y de patología tan similares como sea posible. Esta es una tarea bastante difícil en
una enfermedad tan heterogénea como la de NPC1. Los criterios de inclusión y de exclusión se
incluyen en los protocolos de los ensayos clínicos para ayudar a conseguir la meta de que los
participantes sean tan parecidos como sea posible. Asimismo, cualquier cambio en las
medicaciones o en cualquier otro procedimiento clínico que necesite realizarse durante el
estudio puede también cambiar la manera en la que un participante responde al fármaco del
estudio o inhibir la capacidad de los participantes de estar incluso en el estudio. Además, los
datos de los ensayos clínicos se recopilan mediante la medición de los resultados. Cualquier
elemento que pueda mermar la medición de dichos resultados puede afectar negativamente a la
calidad de los datos.
Al requerir que las convulsiones estén «controladas», intentamos mitigar el riesgo de
variabilidad en el estudio. También intentamos mitigar el riesgo de inhibir la medición de
resultados. Por ejemplo, las convulsiones no controladas podrían constituir un factor de
confusión porque si el VTS-270 es beneficioso las células neurales podrían aumentar y volverse
más activas. Esto podría traducirse en la necesidad de cambiar anticonvulsivos y tales cambios
podrían afectar a la coordinación, al paso o al nivel de alerta y, por lo tanto, alterar las
mediciones de resultados.
Pueden presentarse situaciones en cualquier estudio en las que el participante necesite
someterse a una intervención médica imprevista. Esto no puede controlarse. Pero mediante la
limitación de la participación a pacientes que tengan sus convulsiones bajo control, sentamos las
bases para que el estudio tenga las mayores posibilidades de ser un éxito.
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18. Mi hijo/a no reúne los requisitos del ensayo (edad, convulsiones), ¿puedo conseguir el
fármaco VTS-270 mediante un programa de uso compasivo?
Reconocemos que los complejos factores de ponderación relacionados con los programas de
uso compasivo pueden crear situaciones que parecen ser profundamente injustas para un
paciente o para una familia en concreto que tenga que enfrentarse a lo inimaginable. Pese a
ello, la realidad a la que tienen que enfrentarse las compañías ante este tipo de situaciones es si
decisiones individualizadas pueden retrasar la aprobación por parte de la FDA de un fármaco o
de una terapia que podría usarse en un número mayor de pacientes que lo necesitan. Vtesse
cree que estas complejas y difíciles decisiones requieren una implicación meditada de las
personas que trabajan en las compañías de biotecnología, de los agentes reguladores y de los
representantes de los pacientes y de sus familias.
En Vtesse, creemos que el proceso de ensayo clínico brinda la mejor oportunidad para
conseguir la aprobación por parte de las autoridades reguladoras, permitiendo así que los
fármacos estén disponibles para el mayor número de pacientes en el menor plazo de
tiempo posible. Tenemos una responsabilidad ética para garantizar la calidad y la
integridad de los ensayos clínicos, así como para minimizar los riesgos para los pacientes.
Si bien nuestro objetivo principal es garantizar las inscripciones de pacientes y la finalización
de nuestro ensayo clínico, Vtesse apoya actualmente el acceso expandido con carácter
limitado. Nos comprometemos absolutamente para trabajar junto con la comunidad de
pacientes y con las autoridades reguladoras para evaluar y expandir esta política a medida
que progrese el ensayo clínico y a medida que vayamos recopilando datos.
19. ¿Por qué Vtesse decidió estudiar la administración por vía intratecal (IT) en vez de por vía
intravenosa (IV)?
Hay una necesidad urgente entre los pacientes con NPC1 de acceder a un fármaco que tenga un
impacto en sus síntomas neurológicos. La manera más efectiva de hacer que el VTS-270 llegue
al cerebro es mediante la administración intratecal (IT). Se considera que la administración IT es
la mejor vía para conseguir eficacia en la función neurológica en pacientes con enfermedad de
NPC1. Los síntomas neurológicos, en la mayoría de los casos, son los que conducen al
fallecimiento en esta población de pacientes.
En modelos animales preclínicos se ha demostrado que la administración intravenosa (IV) de
ciclodextrina no aporta un nivel eficaz de ciclodextrina al cerebro, dado que no logra
atravesar la barrera hematoencefálica. La manera más eficiente de hacer que el VTS-270
llegue al cerebro es mediante la administración intratecal.
Nos estamos centrando en un único método de administración para asegurar que consigamos
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Preguntas frecuentes sobre el estudio NPC
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los datos de mayor calidad posible para presentarlos ante las agencias reguladoras para la
aprobación del fármaco candidato VTS-270 para pacientes con enfermedad de NPC1.
20. ¿En qué se diferencia su producto de las diferentes ciclodextrinas?
No todas las ciclodextrinas son iguales. Desde una perspectiva de calidad del fármaco, la
presentación de seguridad y los atributos de calidad preclínicos del VTS-270 han sido revisados
por la FDA y la EMA y han sido considerados apropiados para un producto que va a ser
administrado por vía intratecal a una población de pacientes muy vulnerables. Además, los
datos clínicos del ensayo de fase 1 en los NIH y la parte A (fase de selección de dosis) de la fase
2b/3 del ensayo clínico fueron recopilados en base a un tratamiento con VTS-270. Por
consiguiente, el VTS-270 es una versión única de ciclodextrina y los datos recopilados en los
estudios realizados con el VTS-270 no pueden extrapolarse a otras ciclodextrinas.
21. ¿Cómo planean reclutar a suficientes pacientes? ¿Puede la comunidad de
pacientes afectados por la enfermedad de NPC aguantar más de un proceso de
reclutamiento para ensayo clínico a la vez?
Vtesse ha trabajado diligentemente para coordinarse con la FDA y con la EMA para armonizar el
protocolo para el ensayo clínico VTS-270 2b/3. Este protocolo exige como mínimo la inscripción
de 51 pacientes. Varias organizaciones de padres/pacientes se han juntado para ayudarnos a
conseguir esta meta de reclutamiento, bajo el siguiente eslogan: «51 and Done!» («¡51 y
listos!»). Para más información, póngase en contacto con la National Niemann-Pick Disease
Foundation (http://www.nnpdf.org).
Por otra parte, Vtesse está trabajando para reclutar pacientes mediante la divulgación del
ensayo en grupos de sensibilización/apoyo y en sociedades profesionales, y mediante la puesta
en conocimiento del ensayo para aquellos pacientes que pudieran no estar activos en
organizaciones de pacientes. Si está interesado en el ensayo, acuda a su doctor o a su grupo
local de apoyo, o póngase en contacto con nuestra directora de apoyo al paciente, Carrie Burke
enviando un correo electrónico a carrie@vtessepharma.com o llamando al 301-233-2950 (00 1
301-233-2950 si llama desde fuera de EE. UU.).
Más información disponible en www.clinicaltrials.gov y buscando por «NCT02534844».
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