Download TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR EL VIRUS DE

Publicado en: Alarcón Segovia, Donato y Samuel Ponce de
León Rosales (eds.). El SIDA en México: veinte años de la
epidemia. México: El Colegio Nacional, 2003, pp. 133-167
TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR EL VIRUS
DE INMUNODEFICIENCIA HUMANA
GUILLERMO M. RUIZ-PALACIOS Y SANTOS
INTRODUCCIÓN
El uso combinado de potentes medicamentos antirretrovirales (ARV) a partir de 1996 ha reducido de manera muy
importante la morbilidad y la mortalidad en pacientes infectados con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH)
y como consecuencia ha aumentado el número de perso
nas que viven con este virus. Desde la aparición de la zidovudina (AZT), en 1987, a la fecha se encuentran registrados 16 ARV para el tratamiento de esta infección y existen dos nuevos medicamentos pendientes de registro. La
explosion en el número de ARV que se han producido en
tan corto tiempo nos habla del interés que existe en desarrollar medicamentos efectivos contra esta enfermedad.
Tres hechos han revolucionado la atención del paciente
con VIH: 1) El conocimiento de la gran capacidad de replicación y la plasticidad genética que tiene el virus. 2) El
desarrollo de métodos cuantitativos de ARN viral en plasma, que nos han servido para determinar el pronóstico y la
respuesta al tratamiento. 3) El conocimiento de que el tratamiento con combinaciones de tres o más ARV suprime la
replicación viral, reconstituye la respuesta inmune, disminuye la morbilidad y mortalidad asociadas a la infección
y mejora la calidad de vida de los pacientes. Sin embargo,
133
a pesar de estos avarices existen problemas aún no resueltos. La infección no se puede erradicar y por lo tanto aún
no existe una cura. Aunque existen guías para el tratamiento, hay controversia sobre cuándo es más conveniente iniciarlo. La toxicidad a mediano y largo plazo con el uso de
ARV es importante, particularmente la asociada a lipodistrofia y toxicidad mitocondrial. Existen grandes dificultades
para un buen apego al tratamiento en vista de sus efectos
tóxicos y por la gran cantidad de pastillas que debe tomar
un paciente al dia. Otro problema importante es la aparición de resistencia, tanto en pacientes que están bajo
tratamiento como en pacientes recientemente infectados
que aún no lo han recibido.
El impidío avance en los nuevos modos de tratamiento
para la infección por VIH hace necesario revisar periódicamente el tema. En este capitulo se revisarán las indicaciones
para iniciar tratamiento ARV, las caracteristicas más importantes de ARV registrados y nuevos antivirales, recomendaciones de tratamiento de acuerdo con los estadios clínicos
incluyendo tratamiento en enfermedad avanzada, variables
clínicas asociadas a falla virológica, criterios para cambiar el
tratamiento y opciones terapéuticas, resistencia a antivirales
y efectos adversos.
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CAMBIOS EN LA MORTALIDAD RELACIONADOS
CON EL TRATAMIENTO ANTI-RETROVIRAL
El tratamiento de la infección por el VlH ha tenido cambios considerables en los últimos años. Los inhibidores de
proteasa y los inhibidores de la transcriptasa reversa no
nucleósidos, cuando se usan como parte de la combinación
con inhibidores de la transcriptasa reversa nucleósidos,
inducen una supresión muy importante de la replicación
134
no
un
viral y como consecuencia un incrementó significativo de
linfocitos CD4+ en sangre. Multiples ensayos clínicos han
demostrado una eficacia tanto virológica como inmunológica con las combinaciones de los nuevos ARV muy activos,
mediante la medición de ARN viral en plasma y de la cuenta de linfocitos CD4+. Esta respuesta clínica e inmunológica a los tratamientos combinados con medicamentos ARV
muy activos ha impactado de manera dramatica la morbilidad y mortalidad por esta infección. Estudios recientes en
cohortes de personas infectadas por VIH han demostrado
una reducción de la mortalidad, de 29.4/100 personas-año
en 1995 a 8.8/100 personas-año en 199’7 (1). Esta reducción en la mortalidad fue independiente del sexo, edad,
raza y factores de riesgo de transmisión de VIH. De la misma manera, la incidencia de las tres infecciones oportunistas más comunes (neumonía por Pneumocystis carinii, enfermedad producida por Mycobacterium avium y retinitis por
citomegalovirus) disminuyó, de 21.9 personas-año en 1994
a 3.7/100 personas-año en 1997. Tanto la mortalidad como
la morbilidad tuvieron una reducción proporcional en relación con el tratamiento con monoterapia, con combinación,
o con combinación más un inhibidor de proteasa (figura
1). El riesgo de morbilidad y muerte en pacientes con cuentas de linfocitos CD4+ menores a 100/mm 3 y sin ningún
tratamiento fue 4.5 veces mayor comparado con aquellos
pacientes que recibieron una combinación más un inhibidor de proteasa. Aquellos con monoterapia tuvieron un
riesgo de 3.0 comparados con los que recibieron combinación más un inhibidor de proteasa. Y finalmente, en aque11os pacientes que recibieron tratamientos combinados que
no incluian un inhibidor de proteasa, la mortalidad y morbilidad fue 1.5 veces mayor que en aquellos pacientes que
recibieron tratamientos combinados en los que sí se incluia
un inhibidor de proteasa. A partir de estos estudios se ha
considerado como el estandar para el manejo de pacientes
con enfermedad avanzada por VIH el uso de ARV muy
activos en los que se incluya un inhibidor de proteasa.
La complejidad del uso de los ARV ha hecho que el manejo de estos pacientes y su tratamiento se lleve a cabo por
especialistas en la infección por VIH. Con objeto de mejorar
la calidad de la atención de estos enfermos se han establecido estándares mediante la elaboración de guías para el uso
de ARV contra el VIH (http: //www.hivatis.org) (2).
c
1994
I
I
1995
1996
I
1997
(N Engl J Med 1998; 339:853-60)(combinado.(NEJM200;338:853-60)
Figura 1. Mortalidad en pacientes infectados por VIH, con relación
a la frecuencia de utilización de inhibidores de proteasas
en el tratamiento antirretroviral.
La decision para iniciar tratamiento antirretroviral en los
pacientes infectados por el VIH va a depender de tres factores: 1) cuadro clínico, 2) nivel de linfocitos CD4+, y 3)
niveles plasmáticos del ARN del VIH (carga viral). Con
estos tres factores puede determinarse cuál es el estado
actual de la infección, cuál es el riesgo de desarrollar SIDA
136
y cuál es el riesgo de muerte. En principio, el tratamiento
está indicado para personas que ya hayan desarrollado
SIDA y para pacientes asintomaticos con un riesgo alto de
desarrollar SIDA o de morir en los próximos tres años. La
decision para iniciar o cambiar el tratamiento ARV debe ser
guiada por el monitoreo de los niveles plasmáticos de carga
viral y células CD4+. Estos estudios proporcionan al clínico
información importante sobre el estado virológico e inmunológico de los pacientes y el riesgo de progresión hacia
SIDA.
Carga viral
Los niveles plasmaticos de ARN del VIH se determinan
mediante técnicas cuantitativas de RTPCR (por sus siglas
en inglés, reacción en cadena de la polimerasa- transcrip
tasa reversa). Esta prueba de laboratorio se consider-a un
parámetro esencial para iniciar o cambiar el tratamiento
ARV. Los niveles de ARN viral en plasma están directamente relacionados con la severidad de la infección y son
excelentes marcadores de predicción de progresión de la
enfermedad y de muerte. El tratamiento ARV muy active
utilizando combinatión de inhibidores de transcriptasa
reversa e inhibidores de proteasa reduce los niveles de carga viral de manera significativa. De esta manera, el objetivo
último del tratamiento ARV es llevar la carga viral a niveles
no detectables de ARN viral. Con los métodos actuales el
límite mínimo para poder detectarlo es de 20 a 50 copias/ml de plasma.
La de terminación de carga viral median te mé todos cuantitativos está indicada en las siguientes situaciones: 1) Al
momento de hacer el diagnóstico de infección por VIH, considerándose este nivel como basal para su seguimiento pos137
terior con la realización de pruebas cada seis meses (2). En
esta situación la carga viral sirve para decidir el inicio o
diferir el tratamiento ARV. 2) Otra indicación es cuando se
sospeche una infección aguda por VIH. En este caso por lo
general los niveles de anticuerpos son negativos o indeterminados y, por el contrario, la carga viral generalmente es
muy elevada en este estadio y nos sirve como diagnóstico.
3) La carga viral es una prueba indispensable para el seguimiento del paciente en tratamiento; deben hacerse determinaciones antes de iniciar y a las 25 semanas después de
haber iniciado el tratamiento ARV. La determinación de la
carga viral a las 25 semanas sirve para evaluar la eficacia inicial del tratamiento, así como par-a decidir la continuatión
o el cambio de tratamiento. Se considera una respuesta favorable cuando hay una disminucion en los valores de ARN
viral de cuando menos un logaritmo. Las siguientes determinaciones deben hacerse cada tres o cuatro meses para
definir el efecto máximo del tratamiento. Se considera un
tratamiento ARV óptimo cuando los niveles de ARN viral
en plasma a los seis meses son indetectables, i.e., <50 copias/ml. Posteriormente, debe hacerse un seguimiento
cada tres o cuatro meses durante el tratamiento con el objeto de monitorear la efectividad de los medicamentos, lo
que permite tomar decisiones sobre la continuación o el
cambio de tratamiento. 4) Está indicada también cuando
ocurra algún evento clínico nuevo asociado a SIDA o se
observe una disminucion en los niveles de linfocitos CD4+.
La carga viral en esta situación nos servirá para establecer
criterios para continuar el tratamiento. La carga viral’ no
debe realizarse en pacientes que cursen con una infección,
como son la neumonia bacteriana, tuberculosis, herpes,
neumonia por P. carinii, principalmente, o cuando los
pacientes Sean vacunados. Estas pruebas no deben llevarse
a cabo sino hasta cuatro semanas después de la resolución
138
ca
la
L
de los síntomas o de la vacunación. Es recomendable que la
carga viral siempre se haga en el mismo laboratorio y con
la misma técnica en vista de que esta prueba puede tener
variaciones. Dependiendo del método usado, la repro
ducibilidad de esta prueba es de 0.3 log copias/ml, por lo que
se considera un cambio significativo en los niveles de ARN
viral cuando hay 0.5 log de increment0 o disminucion.
Linfocitos CD4+
Los linfocitos CD4+ son el principal reservorio del VIH.
La disminución progresiva de la cuenta de linfocitos
CD4+ es característica en cada uno de los estadios de la
infección por VIH, y esta cuenta representa uno de los
marcadores m á s importantes para monitorear la progresión de la enfermedad. Se ha propuesto que el VIH
induce la muerte celular de los linfocitos, tanto por la acumulación de ARN viral no integrado como por la inhibición de la síntesis de proteinas celulares. Los valores normales en población sana son de 800-1050 células/mm3
con un rango de 450-1400/
/ mms. La variación entre ensayos y entre diferentes laboratorios es grande, con un
coeficiente de variación hasta de 25%. Las variaciones
entre laboratorios pueden tener diferencias entre valores
altos y bajos hasta de 100 células/mm3, lo que puede llevar a decisiones terapéuticas muy diferentes. En vista de
estas variaciones, es recomendable hacer siempre los estudios en el mismo laboratorio y tomar la muestra de sangre
en el mismo horario, ya que también existen variaciones
individuales normales dependiendo de la hora del dia.
Existen varios factores que pueden disminuir la cuenta de
linfocitos CD4+, como son infecciones asociadas como
139
tuberculosis, hepatitis B, infección por citomegalovirus
y algunas infecciones bacterianas, cirugia, y el uso de corticosteroides, principalmente. Durante el periodo asintomatico de la infección por VIH hay una lenta disminución de los niveles de linfocitos CD4+. Posteriormente se
acelera la caida en la fase tardia de la enfermedad, indicada por lo que se ha denominado el punto de inflección,
y es en este punto cuando se incrementa la carga viral de
manera exponencial. Basándose en estudios de cohorte
sobre la historia natural de la infección, se han considerado niveles de 200 células CD4+/mm3 como el punto de
corte en el que el paciente es más susceptible a infecciones oportunistas. Los pacientes asintomaticos y sin tratamiento con niveles de 200 células/mm3 tienen el riesgo
de desarrollar SIDA en 18-24 meses y la sobrevida es de 3.1
años. Para aquellos con 200 células/mm3 y con diagnóstico de SIDA la sobrevida es de 1.3 años (3,4).
Niveles de linfocitos T CD4+ y carga viral como predictores
de progresión para definir el inicio de terapia antirretroviral
Los estudios de cohorte sobre la historia natural de la
infección han permitido establecer la probabilidad de
progresión a SIDA y muerte en pacientes no tratados,
y han servido de base en pacientes asintomaticos con
cuentas 2200 para definir quiénes son, candidates a recibir
tratamiento ARV (5,6). Se ha demostrado que el riesgo de
progresión a SIDA dentro de los siguientes tres añas en
pacientes con cuentas 2350 CD4+ es de 14%, mientras que
en pacientes con cuentas de 201 a 350 es de 38.5%. Por
otra parte, los niveles de carga viral influyen de manera
significativa. Por ejemplo, en pacientes con niveles de 200
a 350 CD4+ y carga viral<20000 el riesgo de progresión
140
a tres
mos
y 556
de
es
cer
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rela
AR!
nor
ter
4
Cl
a tres años es de 4%, mientras que en aquellos con los mismos niveles de CD4+ pero con cargas virales entre 20000
y 55 000 el riesgo de progresion es de 36%, y cuando es
>55000 copias/ml el riesgo es de 64% (figura 2). Estos
datos indican que en pacientes asintomaticos con niveles
de CD4+ 2200 células/mm3 y carga viral elevada el riesgo de
progresion a SIDA a tres años en ausencia de tratamiento
es muy alto. Estos estudios de cohorte han permitido hacer cálculos de predicción dependiendo de los niveles de
linfocitos CD4+ y carga viral y son una fuente importante
para determinar el riesgo de progresion, por lo que se han
usado como guía para definir el inicio de tratamiento de
acuerdo con estos riesgos. Desafortunadamente, no existe
información de estudios controlados sobre el pronostico con
relación a carga viral y niveles de CD4+ 2200 células/mm3 en
personas asintomaticas infectadas por VIH y tratadas con
ARV. Sin embargo, hay estudios observacionales decohortes
con tratamiento ARV muy activo (TARMA)que también
nos han dado información muy importante para defmir la
terapia ARV en pacientes asintomaticos. Así, en pacientes
asintomaticos no tratados previamente con cuentas de ARN
viral de 1100 copias/ml la probabilidad de progresion
a SIDA o muerte a tres añas fue de 15% en aquellos que
iniciaron tratamiento con niveles de CD4+ de 0 a 49 células/mm 3; en aquellos pacientes con CD4+ de 50 a 99
celulas/mm3 fue de 12.5%, y de 9.3% en aquellos con
CD4+t de 100 a 199. El riesgo de progresion a SIDA en
pacientes con CD4+ 2200 no fue mayor de 4.7%. Estos
datos sugieren que el pronóstico probablemente sea mucho mejor en aquellos pacientes que inician terapia antirretroviral con niveles de CD4+ mayores de 200 células/mm3
(7-10).
,750 CD4+T cels/mm3
501-750 CD4+T cels/mm3
351-500 CD4+T cels/mm3
1201-350 CD4+Tcels/mm3
1<200 CD4+Tcels/mm3
I
I
MACS bDNA: > 30K
1 OK-30K
3K-1 OK
501-3K
x500
RT-PCR:
20K-20K
7K-20K
1.5K-7K
>I 500
> 55k
Figura 2. Probabiiidad de desarrollar SIDA a tres años.
Recomendaciones para iniciar tratamiento
en pacientes asintomdticos
Con base en esta información se han elaborado guías par-a
iniciar tratamiento ARV en pacientes crónicamente infectados por VIH (tabla 1). 1) Tratamiento indicado. Debe darse
tratamiento en pacientes con infección aguda, en pacientes
con seroconversión en los últimos seis meses y en pacientes sintomaticos con enfermedades relacionadas a SIDA. 2)
Tratamiento probablemente indicado. El tratamiento debe ofrecerse, aunque existe controversia, en pacientes asintomáticos con niveles de CD4+ entre 200 y 350 independientemente de los niveles de ARN viral. 3) Tratamiento posiblemente indicado. Puede recomendarse tratamiento, aunque
puede diferirse y hacer un seguimiento más frecuente
de células CD4+ en pacientes asintomaticos con niveles de
CD4+ >350 y con carga viral >55 000; la decision de iniciar
tratamiento en este grupo se basa en varios estudios que
demuestran que la supresión de ARN viral plasmático mediante el tratamiento ARV se alcanza mucho más fácilmen142
te
tc
a
a
,.._ .__...
Categoría Clínica
Cuenta C M (céls/mm3) Recomendación*
y RNA de VIH
VIH agudo o 6 mesas da
Todas
Tratar
Sintomático (SIDA, candidiasb
Todas
Tratar
omferingea. fiebre de origen
dasconocido)
Asintomático
CD,200
Asintomático
CD.200 - 350
Tratar
T X probablemante
indicado.
Carga viral >20,000 copias an
asta estadio está asociada a
lenta progresión.
Asintomático
CD, 350
T X posiblamanta
indicado.
Ocasionalmanta se racomianda
tx con carga viral >55,000 ya que
define un riasgo
>15% d e
criterio dx de SIDA an 3 años
l Recomendaciones basadas en limites que definen 15% de probabilidades de dx de
SIDA en 3 años.
Tabla 1. Indicaciones para iniciar tratamiento con ARV.
te manteniendo niveles de carga viral más bajos o indetectables y manteniendo niveles de CD4+ altos (11-17). Sin
embargo, no existe aún información a largo plazo sobre el
riesgo de progresión para poder sustentar en forma definitiva el tratamiento en este grupo de pacientes. La decision
de iniciar tratamiento en pacientes asintomaticos con más
de 200 células CD4+ es muy compleja y se requiere hacerlo
en forma individual tomando en cuenta los siguientes factores: 1) La posibilidad de que el paciente esté dispuesto
a iniciar tratamiento y que exista la seguridad de contar con
el medicamento a largo plazo. 2) El grado de inmunodeficiencia medido por los niveles de CD4+. 3) El riesgo de progresión de la enfermedad medido por cuentas de linfocitos
CD4+ y niveles plasmaticos de ARN viral. 4) Los beneficios
potenciales y los riesgos de iniciar tratamiento en pacientes
asintomáticos, incluyendo los efectos adversos a mediano
y a largo plazo. 5) Asegurarse de que el apego al tratamiento esté garantizado, despues de un estudio psicológico y so
cial y despues de haber dado un adiestramiento para la
toma del medicamento (18).
COMBINACIONES DE TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL
MUY ACTIVO(TARMA)
A la fecha hay 16 medicamentos ARV aprobados para el
tratamiento de la infección por VIH (tabla 2) ; la selección
de la combinación optima para cada paciente depende de
muchas variantes a considerar. Entre estos factores está el
tipo de medicamento ARV de acuerdo con su clasificación,
como inhibidores nucleosidos (ITRN) o nucleosidos
(ITRNT) de transcriptasa reversa, inhibidores no nucleosidos de transcriptasa reversa (ITRNN), inhibidores de pro
teasa (IP) y mas recientemente inhibidores de fusion. En
segundo lugar estan, entre otros, el estadio de la infección,
es decir, si se trata de infección aguda, enfermedad avanzada, asintomatico, o tratamiento de rescate en pacientes que
hayan sido tratados previamente, especialmente con IP y
que fallaron al tratamiento. Por último, esdn la toxicidad y
la intolerancia.
Tratamiento Inicial
No existe una combination que pueda definirse como optima en el tratamiento inicial en todos los pacientes. El
tratamiento debe individualizarse de acuerdo con las características del paciente, y debe valorarse si es un paciente
asintomático o con enfermedad avanzada. También deben
tomarse en cuenta la eficacia, la actividad ARV, latolerabili144
Non&u Gen&co
lnhibidonw o(s ?RRM
Abacwrk/ABCJ
.4zv37ic
‘
AZ73TOABC
Didanosi {dd/j
Lamiiwdfk? (3TC)
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Zalc2ab/~e{ddC)
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/nhlbi&n?s da 75p M
Tanofovi/{TDf)
/nh/bidonw de Prote
Ampi??navir/APM
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LopinawH?itonav7?
{LPWRN)
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Nevi/pk?e {NVP)
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dad y 10s efec to
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el tratamien to i
bajas de ritona
ITRN. 3) otro,
(con 0 sin ritoor
y por tiltimo u
combinaciones
Nombre Genérico
Nombre
Comercial
Fabricante
Inhibidoras de TR Nucleósidos
Abacavir (ABC)
Ziagen
AZT/3TC
Combivir
AZT/3TC/ABC
Trizibir (TZV)
Didanosine (ddl)
Videx, Videx EC
GlaxoSmithKline
GlaxoSmithKline
GlaxoSmithKline
Bristol-Myers Squibb
Lamivudine (3TC)
Stavudine (d4T)
Zalcitabine(ddC)
Zidovudine (AZT, ZDV)
GlaxoSmithKline
Bristol-Myers Squibb
Roche
GlaxoSmithKline
Epivir
Zerit
H/V/D
Retrovir
Inhibidores de TR Nucleótidos
Tenofovir (TDF)
Viread
Inhibidores de Proteasas
Amprenavir (APV)
Indinavir (IDV)
L opinavir/Ritonavir
(LPV/RTV)
Nelfinavir (NFV)
Ritonavir (RTV)
S a q u i n a v i r FTV)
Mesilato de saquinavir (INV)
Gilad
10/01
Agenerase
Crixivan
kaletra
G/axoSmithKline
Merck
Abbott
04/99
03/96
09/00
Viracept
Norvir
Fortovase
Invirase
Agouron
Abbott
Roche
Roche
03/97
03/96
11/97
12/95
Inhibidores de TR No Nucleósidos
Delavirdine (DL V)
Rescriptor
Sustiva
Efavirenz (EFV)
Inhibidores de Fusion
Efuvirtide
Registro
Agouron
04/97
Bristol-Myers Aquibb 09/98
Viramune
Boehringger Ingelheim 06/96
Fuzeon
Roche
03/03
Tabla 2. Antirretrovirales en uso.
dad y los efectos adversos, y la interacción con otros medicamentos, entre otros factores. Existen varias alternativas para
ell tratamiento inicial (tablas 3 y 4): 1) Un IP (con o sin dosis
bajas de ritonavir) con dos ITRN. 2) Un ITRNN con dos
ITRN. 3) Otros tratamientos incluyen tres ITRN; o un IP
(con o sin ritonavir) más un ITRNN más uno o dos ITRN,
y por último un IP (con ritonavir) más un ITRNN. Estas
combinaciones deben reservarse para circunstancias espe-
Columna A
Columna B
IFV
d4T/3TC
IDV
AZT/dd/
NFV
AZT/3TC
SQV/RTV
d4T/dd/
LPV/RTV
IDV/RTV
Alternativa
ABC
APV
Con enhnnededar
AZ;
DLV
SVP
TN6
+
R/7
xz
R N
SQV (FTV)
VFV/FTV
No recomendado
HU
(Información insuficiente)
RTV/APV
RTV/NFV
Tenofovir
No recomendado
SQV (INV)
ddC/dd/
(excepto RTV)
ddC/d4T
Monoterapia
AZT/d4T
ddC/3TC
Tabla 3. Tratamiento inicial recomendado
(uno de cada columna).
ciales. El triple esquema con ITRN se consideró como una
alternativa para tratamiento inicial en pacientes asintomáticos. Sin embargo, esta combinación es menos efectiva,
como se observó en los resultados preliminares de un estudio de fase III doble ciego, aleatorizado, comparando tres
esquemas de tratamiento sin IP, en el que se incluye tricivir
(ABC/3TC/AZT) como esquema 1, comparado con combivir (3TC/AZT) más efavirenz como esquema 2, y como
esquema 3 la combinación de tricivir más efavirenz (proto146
Tabla 4. Esquen
co10 AACTG: t!
corn0 un incrc
despu& de las
tricivir compar
bieron ehviren
Nombre
Genérico
Pacientes asintomáticos
AZT/3TC
+
EFV
AZT/3TC
Nombre
Comercial Dosis
Costo a/
Tabletas/día m e s l
Combivir
300/150 mg bid
f - 0 - f
Stocrin 600 mg x
f
Combivir
300/150 mg bid
O-O-3
f - 0- f
NFV
Viracept
AZT/3TC Combivir
;tVP
Viramune
Con enfermedadesavanzada
AZT/3TC Combivir
5-o-5
f - 0 - f
f - 0 - f
800 mg bid
2-0-Z
100 mg bid
300/150 mg bid
f - 0 - f
f - 0- f
1000 mg bid
5-o-5
100 mg bid
300/150 mg bid
f - 0 - f
1-0- f
Viracept
combivir
1250 mg bid
300/150 mg bid
5-o-5
f - 0 - f
Stocrin
Combivir
600 mg x 1
300/150 mg bid
o-o-3
f - 0 - f
Kaletra
400/133mgbid
f - 0 - f
Fortovase
+
RITO
Norvir
AZT/3TC Combivir
7,015
200 mgx1x14d f - O - 0
Después 400 mg f - 0 - f
bid
300/150 mg bid
A?LJ
Crixivan
+
RITO
Norvir
AZT/3TC Combivir
;tFv
AZT/3TC
c
E N
AZT/3TC
+
L PV/RIT
1250 mg bid
300/150 mg bid
8.457
~I
7,092
7,752
9,700
8,457
9,630
Tratamiento de rescate en pacientes que han recibido inhibidores de proteasa
DD/ EC
Videx EC
400 mg x1
f-O-0
+
ABC
Ziagenavir 300 mg bid
f - 0 - f
+
14,960
LPV/RIT Kaletra
400/133mg bid
f - 0 - f
Efv
Stocrin 600 mg x
f
Precios al 30 de abril del 2003 en pesos mexicanos.
o-o-3
Tabla 4. Esquemas de tratamiento antirretroviral más recomendados.
colo AACTG: A5095). La falla a tratamiento, considerada
como un increment0 de 2200 copias/ml de ARN viral
después de las 16 semanas, ocurrió en 21% en el grupo de
tricivir comparado con 10% en los dos grupos que recibieron efavirenz (p< 0.001) (19).
La combinación de tres categorías de ARV, como es IPITRN-ITRNN, no se recomienda de rutina, ya que puede
inducir multirresistencia y por lo tanto limitar el uso de tratamientos posteriores, así como por su alta toxicidad. Sin
embargo, se puede usar en situaciones especiales en pacientes con enfermedad muy avanzada que tengan asociadas enfermedades oportunistas que pongan en riesgo la
vida de1 paciente y para las que no haya un tratamiento eficaz, como es el caso de cryptosporidiasis. Una vez que se
restablece la respuesta inmunológica puede simplificarse
este esquema. Otra indicación de este esquema usando
tres categorías de ARN es cuando los estudios de resistencia
sugieren que este esquema puede ser muy efectivo (18).
Tratamientos de rescate por falla previa.
Se considera como falla al tratamiento cuando, a pesar de
haber estado bajo un tratamiento efectivo, los pacientes
padezcan una enfermedad asociada a SIDA, cuando exista
un increment0 de 20.5 log de copias de ARN viral, cuando
no disminuyan la carga viral a niveles de cuando menos
400-500 copias/ml de ARN viral o bien, que haya disminución persistente de linfocitos CD4+ en pruebas repetidas
cuando menos en dos ocasiones (20-23).
Es de esperarse que tarde o temprano haya recaidas y fallas durante el tratamiento ARV, y éstas en principio deben
considerarse como consecuencia de la aparición de resistencia (2426). Sin embargo, antes de considerar la falla
por resistencia, debe asegurarse que no exista falta de apego o la interacción de algún medicamento, o que el paciente no haya seguido las recomendaciones de dieta de acuerdo con el esquema seleccionado. Todos estos factores están
relacionados con la biodisponibilidad del medicamento.
148
Si
ITRN
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Cl
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4
d
Si no existen evidencias de resistencia o falta de apego, se
puede agregar un nuevo medicamento. En estos esquemas,
denominados de intensificación, no se recomienda utilizar
ITRNN o 3TC de manera exclusiva, ya que se puede aumentar el riesgo de alta resistencia. Se puede mejorar el tratamiento, por ejemplo con ritonavir, cuando se est.5 administrando previamente un IP (27); también se puede agregar
abacavir o tenofovir en este tipo de esquemas de intensificación (28).
Cuando es necesario cambiar de esquema, el nuevo
esquema debe tener una alta posibilidad de eficacia basado
en la historia previa de tratamientos y en los resultados de
resistencia, así como asegurarse que el nuevo esquema elegido sea bien tolerado y se tenga un buen apego (29). Estos
nuevos esquemas deben contener cuando menos dos medicamentos que Sean activos, basados en los estudios de
resistencia y en la historia previa de los esquemas usados
(tabla 4). Cuando se ha utilizado un ITRNN y ha fallado, es
muy probable que exista resistencia cruzada con otros
ITRNN, por lo que no se recomienda (30).
Tratamiento basados
s
en inhibidores de proteasas
La combinación de IP con ITRN ha mostrado ser muy
efectiva en estudios controlados aleatorizados, y probablemente sea una de las combinaciones más comúnmente
usadas (31,32). Sin embargo, frecuentemente hay dificultades de apego en vista de que se administran tres veces al
dia y deben ingerirse con el estómago vacio o después de
ingerir una dieta muy ligera sin grasas (como es el caso
de indinavir), o se requiere tomar un gran número de tabletas (nelfinavir y aprenavir). Nelfinavir se puede tomar
dos veces al día pero se absorbe mucho mejor cuando se
administra con una dieta rica en grasas. La combinación
de dos IP en la que se incluyen dosis bajas de ritonavir
aumenta significativamente los niveles de saquinavir, indinavir, aprenavir o lopinavir (este último está registrado
como una combinación en una cápsula) (32-34). Existen
dos mecanismos por los cuales ritonavir incrementa los
niveles de los otros IP. Por un lado, inhibe las enzimas del
sistema citocromo P450 activando la absorción y, como
consecuencia, aumentando los niveles pico plasmáticos de
IP administrados simultaneamente, como indinavir o
Aprenavir. Por otro lado, inhibe el metabolismó tanto en
hígado como en otros órganos aumentando la vida media
y los niveles basales de IP como lopinavir y saquinavir. La
combinación de estos esquemas permite que se reduzca el
tiempo de administración a una o dos veces al dia. Los
niveles de nelfinavir no se incrementan lo suficientemente con la combinación de ritonavir, por lo que no se
justifica esta combinación (35). Las dosis recomendadas
de ritonavir son de 100mg dos veces al dia. Dosis mayores
generalmente se asocian a efectos adversos, como son trastornos gastrointestinales y anormalidades en el metabolismo de los lípidos. La combinación probablemente más
utilizada y conveniente de administración por venir en
una sola cápsula es lopinavir más ritonavir. Esta combinación ha demostrado ser más efectiva que la utilización
de nelfinavir más dos ITRN. Sin embargo, 1os niveles de
triglicéridos fueron significativamente mayores en el
grupo con lopinavir y ritonavir que con 1os que recibieron
nelfinavir (36). La desventaja de esta combinación es su
costo. Una alternativa más economica es la combinación
de indinavir con ritonavir (800mg/ 1 0 0 m g , respectivamente, dos veces al día); un inconveniente es la mayor
incidencia de litiasis renal y hematuria (tabla 4) (37).
150
El
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mu
de
Esquemas de tratamiento con inhibidores de transcriptasa
reuersa no nucleósidos
El esquema de un ITRNN con dos ITRN es una de las combinaciones más utilizadas en pacientes asintomáticos que
no han recibido tratamiento previo con ARV, ya que es muy
efectivo y pueden reservarse 1os IP para cuando exista falla
a tratamiento (tabla 4). Existen tres ITRNN en el mercado:
nevirapine, nefavirenz, y delaviretine. Esteúltimo se usa poco en vista de la gran cantidad de pastillas que se tienen que
tomar al dia. La combinación con el efavirenz es la más
comúnmente usada debido a que se administra una vez al
día y ha mostrado ser más eficaz que la combinación utilizando indinavir como IP. Sin embargo, efavirenz debe evitar-se en mujeres embarazadas por su efecto teratogenico.
Frecuentemente produce rash, síndrome de Stevens-Johnson y cambios neurológicos como insomnio, hiperexcitabilidad, pesadillas y ocasionalmente alucinaciones, por lo
que no es recomendable en esta situación dar un nuevo
esquema que contenga ITRN. En este caso es preferible utilizar un IP en el nuevo esquema probablemente reforzado
con ritonavir. La resistencia cruzada de IP no es tan predecible como en el caso de ITRNN, por lo que es recomendable basarse en el patron genotipico de resistencia y en el
nivel de resistencia que confiere para seleccionar otro IP
como alternativa o combinación de IP. La resistencia cruzada de ITRN es relativamente frecuente, particularmente
con algunos ARV. Puede ocurrir multirresistencia a través
de patrones únicos, como el complejo Ql51M o la inserción de dos aminoacidos en el codon 69 (38). Si en el esquema se ha utilizado 3TC es muy probable que exista la
mutación M184b, la cual confiere resistencia tanto a 3TC
como a ABC. En esta situación se debe potenciar el efecto
de 1os ITRN agregando un inhibidor de transcriptasa rever151
sa nucleótido (ITRNT), reforzar el tratamiento con ritonavir si se está dando un IP, o bien cambiar a un esquema
que contenga ITRNN en caso de que el tratamiento inicial
sea con IP (36). La indicación de ITRNT, como el tenofovir
disoproxilfumarato, puede ser el tratamiento alternativo en
pacientes que han fallado y que han recibido ITRN (39).
En pacientes que hayan tenido multiples fallas, su manejo
se vuelve muy complejo y se requiere siempre de la atención por especialistas con experiencia y de la posibilidad de
llevar a cabo estudios de resistencia tanto por genotipificación como por fenotipificación.
Nueuos antirretrovirales
Existen nuevos ARV, algunos de ellos en fases muy avanzadas de investigación y que pronto estarán en el mercado
(tabla 5) (40). Atazanavir (VMS232632) es un IP en investigación con una gran actividad contra VIH, incluyendo en
cepas con varias mutaciones relacionadas a resistencia de
II? Los estudios iniciales utilizando una dosis al dia de 400
o 600 mg de atazanavir en combinación con ITRN en pacientes vírgenes a tratamiento ha mostrado una alta eficacia
con 70% de éxito, considerando éxito como una reducción
de la carga viral a niveles < de 400 copias, sin incrementar
1os niveles de lipidos. Otro nuevo ARV que se ha registrado
en marzo del 2003 es un inhibidor de fusion denominado
enfuvirtide (Fuzeon, Trimeriz. Roche). Este ARV es un pep
tido inhibidor de la fusión de VIH que se administra de
manera parenteral. El enfuvirtide se une al sitio HRl de
gp41 y por lo tanto inhibe la fusion del virus a la membrana
celular de linfocitos. No hay resistencia cruzada con otros
ARV. En estudios recientes en 1os que se ha agregado enfuvirtide para optimizar el tratamiento ARV, se indujo un
152
t
Inhibidores de transcriptasa reversa de/ V/H
Análogos de nucleósidos
Emtricitabine (FTC)
Amdoxovir (DAPD)
Análogos de no nucleósidos
DPC-083
Capravirine (Ag 1549)
TMC 125
Calanolide A
Análogos de nucleótidos
6S-7340 (tenofovir pro-droga)
Inhibidores depmteasa de/ V/H
Atazanavir (A W BMS-232 632)
Tipranavir (TPV, PNU- 149690)
Mozenavir (DMP-450)
TMC 114
Inhibidores de entrada
Inhibidores de adherencia de CD4
PRO 542
BMS-806
Inhibidores de receptores de quimocinas- CXCR4
AMD-3100*
Inhibidores de receptores de quimocinas- CCR5
Schering C (SCH--C, SCH 351125)
PRO 140
Schering D (SCH-D)
UK 427-857
Inhibidores de fusión
Enfuvirtide (T20)
T, 1249
Inhibidores de /a integrasa de/ V/H
*Desarrollo descontinuado
Tabla 5. Algunos medicamentos antirretrovirales en investigación.
efecto virológico e inmunológico significativo a las 24 semanas en pacientes que habían recibido previamente multiples ARV y cursaron con multirresistencia a la infección
por VIH. La dosis utilizada es de 90mg dos veces al dia, por
via subcutánea. No se encontro diferencia en 1os efectos adversos cuando se comparó con el grupo control que recibio
tratamientos optimizados sin la administración de enfuvirtide, excepto por la mayor frecuencia de eosinofilia (41).
Los inhibidores de fusion son probablemente unos de 1os
medicamentos más interesantes y promisorios, particular153
mente para utilizarse en pacientes con multiples fallas; sin
embargo, su alto costo y su acceso limitado hacen que este
medicamento sea de uso restringido.
Probablemente una de las causas más importantes relacionadas con la aparicion de la resistencia de VIH a ARV
sea la falta de apego de1 paciente al tratamiento. Estudios
recientes han mostrado que la incidencia de falla viral con
resistencia clinicamente significativa ocurre aproximadamente en 15% de las personas que están en tratamiento. La
incidencia de resistencia a VIH en relación con el porcentaje de apego, parece portarse como una distribución en
campana, en donde aquellas personas que tienen un apego
por arriba de 90% tienen un riesgo menor de adquirir resistencia que aquellos que tienen un apego entre 70% y 90%,
quienes tienen una alta probabilidad de falla y resistencia
clinicamente significativa, y aquellos con un apego menor
de 70% de nuevo tienen una baja probabilidad de resistencia clinicamente significativa (4244). El uso de genotipificación para definir resistencia y seleccionar nuevos esquemas en pacientes que han fallado, ha mostrado ser muy útil.
En estudios controlados, el uso de la genotipificación para
la decision de tratamiento se asoció a una tasa de éxito significativamente superior que en el grupo control en el que
no se usó la genotipificación para la decision de1 nuevo
esquema ARV (45,46). Por ello, en la actualidad la reco
mendacion para cambiar esquemas de tratamiento se basa
en 1os estudios de genotipificación (47-50). Existen varias
bases de datos sobre las mutaciones existentes y 1os patrones de resistencia, que utilizan algoritmos con análisis
estadisticos con pruebas 3, permitiendonos hacer una se154
stand
Lad
aqu
Y
a
lección más rational de AR.. más activos (http://hivdb2.
stanford.edu) .
Indicaciones para determinar resistencia a antirretrovirales
mediante genotipiJicación y fenotipificación
La determinación de resistencia a ARV mediante genotipificacion y fenotipificación está recomendada en pacientes
que tienen falla virológica clinicamente significativa o en
aquellos con una supresión viral suboptima despues de iniciado el tratamiento ARV. En estas situaciones, el objeto es
determinar el papel de la resistencia en la falla terapéutica
y optimizar el tratamiento con medicamentos activos en un
nuevo esquema. Se debe considerar la realización de ensayos de resistencia en pacientes con enfermedad aguda para
determinar si han sido infectados por un virus resistente,
y de esta manera dar el tratamiento más adecuado. No se
recomienda llevar a cabo las pruebas de resistencia en
pacientes crónicamente infectados; tampoco deben realizarse despues de suspender un tratamiento, o cuando la
carga viral sea 11000 copias de ARN viral/ml, en vista de
que la mayoría de los métodos existentes no son sensibles
a este nivel de carga viral.
EFECTOS ADVERSOS DE LA TERAPIA ANTIRETROVIRAL
La terapia ARV combinada y su uso crónico han hecho evidente la aparición de efectos adversos, alguno de ellos de
relevancia clínica que complican el manejo de estos
pacientes (l8,51,52). Los efectos adversos más importantes
incluyen la toxicidad mitocondrial, anormalidades en el
metabolismo de los lipidos y de la glucosa, trastornos en la
composición de la grasa corporal (síndrome lipodistrófico), hipersensibilidad a medicamentos incluyendo manifestaciones cutáteas, hepatitis, nefritis y neumonitis intersticial (tabla 6).
ITRN
Síndrome de lipodistrofia
ITRN+IP
Diabetes Mellitus y resistencia a insulina
Osteoporosis y necrosis a vascular de cadera
asoc. a VIH; prob. asoc. a ARV
Hipersensibilidad medicamentosa
Rash máculopapular
ABC(3%)
APV (2O%), ITRNN (10- 18%),
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Tabla 6. Toxicidad asociada al uso de antirretrovirales.
cii
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Toxicidad mitocondrial
Los ITRN e ITRNT son capaces de inducir toxicidad mitocondrial ya que, al inhibir la replicación del VIH, también
inhiben la polimerasa ( del ADN humano y, como consecuencia, la replicación del ADN mitocondrial (53,54). Así,
inducen la depleción mitocondrial de ADN, resultando en
una sintesis defectuosa de enzimas mitocondriales que gene156
br
sij
iI
d
ran ATP mediante la fosforilacion oxidativa (55, 56). El
dano mitocondrial inducido por ITRN produce varios
cuadros clinicos, entre ellos, 1) acidosis lactica, 2) esteatosis
hepatica, 3) miopatia y cardiomiopatia, 4) neuropatia periférica, 5) pancreatitis, y muy probablemente también contribuya en el desarrollo de1 síndrome lipodistrófico (57,58).
La acidosis láctica es una de las complicaciones más graves
con una alta mortalidad, y ocurre con más frecuencia en
pacientes que reciben combinaciones con ITRN. Parece
haber una asociación importante con el uso de stavudine
(d4T), particularmente en mujeres embarazadas en quienes se ha asociado stavudine con didanosine (dd1). Las
manifestaciones clínicas incluyen nausea, vómito, fatiga,
dolor abdominal, pérdida de peso, disnea, y puede o no
haber signos de insuficiencia hepatica. En el laboratorio se
encuentran niveles elevados de lactates, disminución de
bicarbonato, y aumento de la relación de aniones (“anion
gap”). Ésta es una enfermedad potencialmente fatal que
debe sospecharse siempre que se estén administrando
ITRN (59, 60). Los pacientes pueden cursar asintomáticos
con niveles relativamente elevados de ácido láctico y posteriormente desarrollar el cuadro clínico grave, por lo que
ante cualquier sospecha deben llevarse a cabo determinacions de ácido lácticoperiódicamente. En aquellos pacientes en quienes se sospeche toxicidad mitocondrial, si el paciente cursa con síntomas y tiene niveles de lactato por arriba de cinco mM/l o si tiene niveles arriba de 10 mM/l aun
sin sintomas, se recomienda suspender los ARV de manera
inmediata. Si los pacientes cursan asintomaticos con niveles
de lactato de dos a cinco mM/1 sólo se les debe observar (52).
Otro de los eventos graves relacionados con toxicidad
mitocondrial es la pancreatitis (61-64). La ingestion de alcohol y el uso de pentamidina pueden ser factores que predispongan o agraven la pancreatitis. Esta ocurre en menos
157
de l%, aunque se asocia más frecuentemente en pacientes
que tienen un esquema ARV en el que se incluye ddI o la
combinación de 3TC + ddC. La neuropatia es un problema
relativamente frecuente (10 a 30%), y se caracteriza por
dolor distal, parestesias, y disminución en los reflejos y en la
fuerza muscular (65, 66). Los ITRN inducen una degeneración axonal, y la asociación con isionazida o alcaloides de
la vinca pueden agravar el cuadro de neuropatia. Los ITRN
más frecuentemente asociados incluyen ddC, D4T y en
menor proporción d d 1 y 3TC. Su tratamiento se lleva
a cabo con el uso de antidepresivos triciclicos o valproato
y debe considerarse si la neuropatia es grave e incapacitante, en cuyos casos debe cambiarse el tratamiento. El
diagnóstico de toxicidad mitocondrial se hace sobre bases
clinicas. El metodo de diagnosticó de elección para toxicidad mitocondrial relacionado con el uso de ITRN es la
medición de ADN mitocondrial en biopsias de hígado o
músculo. Un metodo que recientemente se ha observado
tiene una buena correlación con daño mitocondrial, particulamente en pacientes con hiperlactatemia, es la medición de ADN mitocondrial. Los niveles de ADN mitocondrial se encuentran disminuidos de manera significativa en
pacientes sintomaticos (67).
Síndrome de lipodistrofia
Esta es una enfermedad recientemente descrita en pacientes con VIH tratados cronicamente con ARV (68,69). Se caracteriza por lipoatrofia periférica (car-a, muslosy glúteos)
con acumulación central de grasa (abdomen, region mamaria y cuello) y lipomatosis. El diagnóstico se debe hacer con
base en el cuadro clínico, a la medición de grasa corporal,
con estudios radiológicos de absorbimetría y tomografía
158
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axial computarizada, así como con mediciones de la relación de grasa intra y extra abdominal y la relación de grasa periférica y de tronco. No existen métodos sensibles y
especificos para diagnosticar y medir la lipodistrofia. Recientemente se ha propuesto una definición objetiva de caso
mediante un sistema de puntaje de acuerdo con el número
de cambios clínicos y de laboratorio, así como de la severidad de éstos (70). La lipodistrofia es un trastorno metabólico de las grasas que se ha asociado al uso de TARMA; este
síndrome parece estar relacionado tanto con los trastornos
metabolicos de los lipidos inducido por los IP como con la
toxicidad mitocondrial inducida por ITRN. Puede ocurrir
hasta en 50% de los pacientes después de 12 a 18 meses de
ser tratados con TARMA. Se asocia a trastornos metabólicos
de las grasas que incluyen hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a insulina, y diabetes mellitus tipo II
(71, 72). No existe un tratamiento especifico. Estudios no
controlados sugieren que la sustitución de los IP por nevirapine o la sustitución de d4T por abacavir pudieran disminuir la acumulación de grasa y mejorar la lipoatrofia (52).
Dislipoproteinemia
Los niveles de lipidos en suero están directamente relacionados con los niveles de IP, particularmente cuando se
combinan con ritonavir. Los niveles basales de IP parecen
influir directamente en los niveles de lipidos, particularmente de triglicéridos (73). Uno de los mecanismos que
se han propuesto es el efecto de los IP en la sintesis de
apolipoproteina B. La inhibición de la apolipoproteina B
se asocia a inhibición de la sintesis de éster-colesterol y de
la actividad de la proteína microsomal transportadora
de triglicérido. El incrementó de triglicéridos plasmáticos
159
y colesterol causados por el tratamiento con IP induce una
biosintesis constitutiva de lipidos en el hígado y en el tejido
adiposo, debida a la acumulación en el núcleo de la proteína reguladora de esterol (SREBP-1 y 2) (74,75). Sin embargo, a pesar del aumento de lipidos en plasma en pacientes
con VIH tratados con ARV, estudios recientes no han
mostrado un aumento en el riesgo de desarrollar enfermedad o muerte por ateroesclerosis (76). En caso de que
los niveles de triglicéridos sean elevados, pueden usarse
tratamientos con medicamentos que disminuyan los niveles
de lipidos. Está: contraindicado el uso de simvastatina o
lobastatina en pacientes tratados con IP. Pueden usarse
otros hipocolesterolemiantes como trobastatina, probastatina, flubastratina o seribastatina.
Diabetes mellitus y resistencia a insulina
La resistencia a insulina es un fenómeno observado frecuentemente en pacientes tratados con TARMA. Los trastornos en el metabolismo de la glucosa y la aparición de
resistencia a insulina probablemente se deban tambiin
a un efecto directo de los IP en el metabolismo de lipidos.
Se ha observado que una disminución en los niveles de adiponectina, una proteína secretora del adipocito, se relaciona con sindrome lipodistrófico y resistencia a insulina
(77). El uso de ITRN empeora la resistencia a insulina y disminuye los niveles de adiponectina. El manejo de
los trastornos de glucosa debe hacerse de manera similar al
manejo de la diabetes mellitus o de la resistencia a insulina
con el uso de hipoglucemiantes or-ales o de agentes que
sensibilizan a insulina. Como en la diabetes mellitus, se
debe controlar el peso, incluir una dieta con restricción
calórica y recomendar ejercicio (52).
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5.
Hipersensiblidad a medicamentos
El “rash” maculopapular es uno de los eventos más frecuentes asociados al uso de ARV (51). Aprenavir es uno de
los IP que se asocian más a frecuentemente a rash y fiebre.
Los ITRNN también con mucha frecuencia se asocian
a rash maculopapular y se han descrito casos con sindrome
de Stevens-Johnson. Los ITRN rara vez se asocian a reacciones dermatologicas; sin embargo, abacavir es el más
frcuentemente reportado. En los pacientes con hipersensibilidad medicamentosa frecuentemente se asocian síntomas generales como fiebre, calosfríos, mialgias y artralgias. El diagnostico es clínico y en la mayoría de los casos
esta reacción se resuelve de maneraespontánea. Si existe
afección mucocutánea con úlceras bucales, exfoliación en
la mucosa de la boca o genital, o datos de disfunción heph
tica, fiebre mayor de 39°C o prurito intolerable, debe suspenderse el medicamento. Si el cuadro de hipersensibilidad es moderado, puede intentarse de nuevo restablecer
el tratamiento previo, pero debe mantenerse al paciente en
observación durante un tiempo.
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