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TRASPLANTE HEPATICO PEDIATRICO EN LA UNIVERSIDAD DE PITTSBURGH: 1980-2000 78 Javier Bueno John Fung Jorge Reyes INTRODUCCION El primer trasplante hepático en la edad pediátrica se realizó en un paciente con atresia de vías biliares en 1963. Sin embargo, no fue hasta 1967 cuando se obtuvo la primera supervivencia prolongada en un niño con hepatoma que falleció 13 meses después por metástasis1,2. La inmunosupresión utilizada fue azatriopina (AZA) y prednisona (PRED) después de haber comprobado su efectividad en el trasplante renal3. Este régimen inmunosupresor fue el de elección entre 1967 y 1980. En este periodo, el 70% de los pacientes que recibieron un injerto hepático fallecieron en el primer año de postoperatorio. Estos pobres resultados se debieron a múltiples factores, destacando entre los principales: errores técnicos, calidad de los líquidos de preservación, mala selección de los donantes, la asunción de que la disfunción hepática era siempre debida a rechazo sin tener en cuenta otros factores, y por supuesto la ausencia de regímenes de inmunosupresión efectivos. En el inicio de la década de los años 80, y con la introducción de la ciclosporina (CyA) como principal agente inmunosupresor, las supervivencias a 5 años se incrementaron de un 20% con AZA/PRED a un 60-70%4,5, erigiéndose el trasplante hepático ortotópico en el tratamiento universal para aquellos pacientes con enfermedad hepática terminal. Un mayor conocimiento en el manejo clínico, la adquisición de experiencia quirúrgica, la utilización de nuevas soluciones de preservación y la introducción de nuevos inmunosupresores han mejorado la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes trasplantados. En la edad pediátrica, también aportó un cambio cualitativo importante la estandarización de la reconstrucción biliar en forma de hepático-yeyunostomía en Y de Roux 4. En este capítulo enfocaremos cuál ha sido la evolución del trasplante hepático pediátrico en la Universidad de Pittsburgh, en donde se comenzó el programa de trasplante hepático con el traslado del Dr. Thomas Starzl, pionero en este campo, desde la Universidad de Denver (Colorado) en el año 1980. Desde entonces se han realizado más de 5000 trasplantes hepáticos, de los cuales aproximadamente un 20% se hicieron a la población pediátrica. En este capítulo incluiremos los diferentes pasos adoptados en nuestra universidad para mejorar las supervivencias, haciendo especial hincapié en los temas de mayor controversia. INDICACIONES La indicación, con diferencia, más frecuente para el trasplante hepático pediátrico fue la atresia de vías biliares extrahepática con un porcentaje superior al 50%, seguido de los errores innatos del metabolismo, como la deficiencia de alfa 1 antitripsina, y el fallo hepático agudo fulminante de diferentes etiologías o criptogenético. Le siguen en frecuencia las enfermedades colestáticas como la hepatitis neonatal y el Síndrome de Alagille. Un pequeño porcentaje de pacientes se trasplantó por tumores hepáticos malignos. 957 AVANCES TECNICOS Donación: La técnica de extracción ha evolucionado desde una disección meticulosa del hilio hepático, hasta la actualidad en que se realiza la técnica rápida. Tras visualizar y valorar la viabilidad del órgano y la posible existencia de anomalías anatómicas arteriales, no se realiza disección hiliar. Se moviliza el hígado, seccionando los ligamentos que le unen al peritoneo, y una vez heparinizado el donante (200-300 unidades de heparina /kg. peso), se introduce una cánula a través de la aorta infrarrenal, a través de la cual se perfunde con la solución de preservación (50 ml/kg. de solución de Wisconsin) previo clampaje de la aorta intratorácica. Inmediatamente, se secciona la vena cava suprahepática en el tórax para evitar la congestión del hígado, y se enfría el órgano con pilé, hasta comprobar que el drenaje venoso de la vena cava es claro. Después de la transección del colédoco, se irriga con suero salino la vía biliar a través de la vesícula biliar escindida y se extrae el órgano en bloque. Se perfunde con solución de Wisconsin a través de la vena porta (también se puede realizar en el campo quirúrgico a través de la vena mesentérica inferior o superior), y vía biliar en una batea. Es esencial extraer vasos ilíacos o carotídeos por si se necesita reconstrucción arterial o existen complicaciones postoperatorias que requieran su utilización (trombosis). Se prepara el órgano en la cirugía de banco y se reconstruyen las posibles variantes anatómicas de la arteria si existiesen. La escasez de donantes pediátricos y el incremento en la indicación del trasplante hepático ha producido un dramático desequilibrio entre la oferta y la demanda, con el consiguiente aumento del tiempo en lista de espera y del número de éxitus en la misma. Para evitar o disminuir este desequilibrio se introdujeron las técnicas de reducción hepática que permiten la utilización de donantes pediátricos o adultos que incluso superan en 10 veces el peso del receptor. Inicialmente, con estas técnicas de partición del hígado se utilizaron más frecuentemente el lóbulo izquierdo o derecho o el segmento lateral izquierdo y se eliminaba la porción restante. No obstante, si bien se podía disminuir el tiempo en lista de espera, no se incrementaba el número de donantes cadavéricos, y además se producía un perjuicio en las listas de espera de adultos. Pichlmayr en 1988, demostró la viabilidad técnica de la división de un hígado cadavérico de 958 adulto en dos hemi-hígados (técnica de split) y su utilización en dos receptores diferentes, uno adulto y uno pediátrico6. En 1989 introdujimos esta técnica de split en nuestro centro. Inicialmente la separación se realizaba en la cirugía de banco con arteriograma y colangiograma (técnica ex vivo). En 1996 comenzamos a realizar la misma técnica pero durante la cirugía del donante (técnica insitu)7. La división del hígado se realizaba siguiendo la división anatómica de Couinaud y Bismuth a través de la cisura portal mayor preservando segmentos 2, 3 y 4 para el paciente pediátrico o a través del lígamento redondo y ligamento falciforme preservando los segmentos 2 y 3 para el paciente pediátrico8,9 El tronco de la arteria hepática, vena porta y conducto biliar común se preservaban para el lado derecho del injerto, aunque en ocasiones el tronco de la arteria permanecía con el segmento lateral izquierdo. En 1997 también comenzamos el programa de trasplante con donante vivo realizando la misma técnica que la realizada en el split in- situ. Receptor: La técnica consiste en 3 pasos: hepatectomía del receptor, fase anhepática e implante con la realización de las anastomosis vasculares y del conducto biliar. El abordaje es a través de una incisión subcostal bilateral ampliada al lado derecho, y con extensión en la línea media superior. Si bien en las primeras etapas se realizaba la hepatectomía con técnica estándar mediante extirpación de la cava retrohepática y utilización de bypass porto-sistémico en niños con peso superior a los 15 kg, la técnica de elección actual es la hepatectomía del hígado enfermo con preservación de la vena cava retrohepática según técnica de piggyback10. De este modo, se obvia la anastomosis de la vena cava inferior y se permite el clampaje parcial y no total de la vena cava superior, favoreciendo una mayor estabilidad hemodinámica del receptor por mejorar el retorno venoso al corazón. Si la indicación del trasplante son tumores malignos, hay que valorar la realización de la técnica estándar. Los pacientes pediátricos toleran hemodinámicamente bien el camplaje de la vena porta salvo excepciones. Realizamos shunt porto-cava en aquellos pacientes que por presentar enfermedades agudas (ej.; hepatitis fulminante) no han desarrollado circulación colateral por hipertensión portal o en defectos metabólicos (ej.; defectos en el ciclo de la urea). Ligamos siempre la vena coronaria, rama de la vena porta para que no robe flujo a la misma y por tanto disminuir el riesgo de trombosis. En el implante, realizamos la anastomosis de la vena cava con las venas hepáticas sobre la vena media e izquierda o bien sobre la unión de las tres venas según el calibre. Si el flujo de la arteria hepática es pobre o la arteria es de muy pequeño calibre, entonces es necesario interponer un injerto arterial a la aorta infrarrenal o supracelíaco para la realización de la anastomosis. La vena porta es anastomosada término-terminal. Para la vía biliar, siempre realizamos una anastomosis bilioentérica en Y de Roux. IMPACTO DE TACROLIMUS El FK-506 o tacrolimus (TAC) procede del Streptomyces tsukubaensis, posee una estructura molecular y un lugar de unión diferentes a la CyA, aunque su modo de acción es similar al de la CyA, inhibiendo la respuesta proliferativa de los linfocitos T a antígenos específicos11. Los datos aportados en el inicio de la década de los años 90 tras realizar un ensayo clínico con TAC en nuestra Universidad comparándolo con CyA12, así como de los datos obtenidos del ensayo americano y europeo13,14, hizo que la FDA aprobase su utilización clínica en 1994. Entre sus ventajas destaca la posibilidad de revertir el rechazo agudo esteroide resistente tanto en niños como en adultos, además de la habilidad de “rescatar ” injertos hepáticos con rechazo agudo en pacientes tratados con CyA con el simple cambio de los fármacos, y controlar el rechazo crónico en pacientes que reciben CyA15-19. En el análisis realizado en nuestra Universidad con 1000 pacientes (16.6 % en edad pediátrica) trasplantados entre 1989-1992 con TAC, las mejores supervivencias se alcanzaron en el grupo de edad entre 2 y 18 años (supervivencia del paciente e injerto a 7 años del 91% y 85% respectivamente)20. La incidencia de rechazo crónico disminuyó enormemente (1.6%) y ocurrió en el contexto de haber disminuído la inmunosupresión por infecciones. Solo un 2% de la población pediátrica desarrolló fallo renal requiriendo diálisis o trasplante renal. COMPARACION DE TACROLIMUS Y CICLOSPORINA En un seguimiento a largo plazo de 233 de nuestros pacientes pediátricos con trasplante hepático y TAC realizados entre 1989-1994 y comparados a 120 pacientes trasplantados con CyA entre 1988-1989, se alcanzaron supervivencias mayores del paciente e injerto con TAC versus CyA (a los 9 años de 85.4% y 68.3% versus 78.9% y 60.8% respectivamente) (P=0.001 y P=0.0003)21 (Figs. 78.1 y 78.2). La mayoría de los éxitus ocurrieron en los 3 primeros meses postrasplante. Con ambos medicamentos la supervivencia fue menor en los niños de dos años de edad comparado con los mayores de dos años. Más del 80% de los retrasplantes se realizaron en los 3 primeros meses, siendo las principales causas el fallo primario del injerto y la trombosis de la arteria hepática. La tasa de retrasplantes fue menor con TAC que con CyA (12% versus 22.5%) (P=0.01) y la supervivencia a 7 años tras los mismos fue similar en ambos grupos (55.6% versus 52%). La supervivencia de los pacientes retrasplantados fue mejor en aquellos casos en que se realizó por trombosis arterial y en el periodo postoperatorio inmediato. El porcentaje de pacientes que desarrolló rechazo fue similar tanto con TAC como con CyA (57%). Sin embargo, existió una menor incidencia de rechazo agudo por paciente con TAC (0.97) que con CyA (1.5)(p=0.002) y una disminución significativa de rechazo esteroide-resistente (3.1% en TAC vs 8.6% en CyA) (p=0.0001). Esta menor necesidad de esteroides impactó en un beneficio estético y por tanto una mejoría de la calidad de vida de los niños con la desaparición de las facies cushingoide, ginecomastia e hiperplasia gingival Fig. 70.1 — Supervivencia de pacientes pediátricos con trasplante hepático y TAC (n=233) realizados entre 1989-1994 y pacientes con CyA (n=120) trasplantados entre 1988-1989. 959 con esteroides o de nutrición parenteral total. CONVERSION DE CYA A TAC Fig. 70.2 — Supervivencia del injerto hepático con tacrolimus (n=233) (periodo 1989-1994) y con ciclosporina (n=120) (1988-1989). que causa la CyA. La dosis media de esteroides requerida también fue menor en el grupo de TAC y el número de pacientes destetados de los mismos fue mayor (78% a 1 año con TAC, 9% con CyA) (p=0.0001) (Fig. 78.3). El destete precoz de esteroides mejoró el desarrollo y crecimiento de los pacientes. Dentro de los efectos adversos de los fármacos se observó: • Hipertensión: menor incidencia y severidad de la misma (necesidad de más de una medicación hipertensiva) con TAC (p=0.0001), debido en parte a la menor necesidad y al rápido destete de los esteroides en los pacientes con TAC. • Hiperpotasemia: La existencia de hiperpotasemia que precisó tratamiento con fludrocortisona fue del 54% y 7% a 1 y 7 años. En los pacientes con CyA fue más leve. • Diabetes: Todos los niños de ambos grupos están normoglicémicos y libres de insulina. No obstante, el 23.6% de los niños con TAC precisaron insulina durante algún periodo de tiempo corto tras tratamiento intensivo Fig. 78.3 — El porcentaje de pacientes trasplantados y destetados de esteroides fue mayor con tacrolimus que con ciclosporina (p=0.0001). 960 Entre 1989 y 1996, 73 receptores pediátricos que recibieron CyA se convirtieron a TAC por rechazo agudo (n=22) o rechazo crónico (n=51)22. La edad media a la conversión fue de 10.2 años y a una media de 3.5 + 2.9 años postrasplante. El 25% de los pacientes habían sido retrasplantados. Se utilizó TAC intravenoso en rechazo agudo moderado o severo con un blanco terapéutico de niveles del fármaco en sangre de 20 ng/ml. Para rechazo crónico se retiró la CyA 24 horas antes de comenzar la administración de tacrolimus. La dosis oral fue de 0.2 a 0.4 mg/kg./día con un blanco terapéutico de 15 ng/ml. Si el paciente estaba con prednisona y/o azatriopina, no se modificaron sus dosis hasta que el rechazo fue controlado y posteriormente se destetaron. La supervivencia actuarial global a 8 años fue de 74.6%. Para pacientes convertidos por rechazo agudo la supervivencia a 8 años para paciente e injerto fue de 95.5% y 91%, y 75% y 53% para pacientes con rechazo crónico (Fig. 78.4). Tras la conversión, hubo un incremento gradual en el destete de los esteroides de 31% a los 6 meses a 78 % a los 72 meses. Un 75% de los pacientes fueron destetados de los esteroides impactando positivamente en una mejora estética y de la hipertensión. También mejoró el crecimiento y desarrollo en los niños menores de 12 años, con una mayor evidencia en niños que en niñas. Cinco pacientes desarrollaron enfermedad linfopro- Fig. 78.4 — Supervivencia del injerto en 73 receptores pediátricos que se convirtieron de ciclosporina a tacrolimus por rechazo agudo (n=22) o rechazo crónico (n=51). liferativa postrasplante (ELPT) después de la conversión. DESTETE DE INMUNOSUPRESION El Dr. Starzl describió la posibilidad de adquirir un estado libre de inmunosupresión en pacientes con injerto hepático/23. La adquisición de ese estado de tolerancia al injerto hepático se pudo comprobar en pacientes que habían dejado de tomar los fármacos entre 5 y 13 años post-traplante. También en pacientes a los cuales se les había retirado la inmunosupresión por complicaciones graves de la misma. La retirada de la inmunosupresión es uno de los pilares fundamentales en el manejo clínico de las ELPT o de otras infecciones que comprometen la vida del paciente24,25. Estas observaciones animaron a que se realizara un ensayo clínico prospectivo de destete en receptores de injerto hepático previamente seleccionados26,27. Estos pacientes fueron minuciosamente controlados ante la posibilidad de que ocurriese rechazo. El riesgo de rechazo tras un destete temprano y abrupto fue descrito por Sandborn28, con una incidencia del 50% en 12 pacientes cuya inmunosupresión era de triple terapia con CyA. El destete se llevo a cabo a los 3 años del trasplante, y se produjeron 2 éxitus. Los pacientes que no toman inmunosupresores “motu proprio” y sin supervisión médica son característicamente los adolescentes y merecen un apartado especial. Esta indisciplina conlleva una incidencia mayor de rechazo agudo y/o crónico. Protocolo de destete: Los criterios de inclusión fueron: (1) > 5 años postrasplante 2) > 2 años sin rechazo, 3) ausencia de rechazo crónico o agudo en biopsia de control 4) descartar problemas vasculares, vía biliar o recurrencia de enfermedad en el injerto. En primera instancia se retiraba la azatriopina si el paciente estaba con triple inmunosupresión. La dosis de PRED se disminuía mensualmente a un 25-50%. La disminución de TAC o CyA se realizó mensualmente 10-25 % de manera similar. Se realizó monitorización de AST, ALT, GGTP y bilirrubina sérica semanalmente cuando se realizaban modificaciones en la dosificación. Si existía incremento de tales parámetros se realizaba biopsia. El tratamiento del rechazo era reinstaurar la inmunosupresión basal con o sin bolo de esteroides. Treinta y tres niños se incluyeron es el estudio protocolizado de destete. De los 33 niños, 4 habían desarrollado rechazo fácil de tratar durante el destete, 16 estaban en proceso de destete y en 13 se había cesado completamente la inmunosupresión (Fig. 78.5). Se retiró totalmente la inmunosupresión en 58 receptores pediátricos de un injerto hepático. Los 13 pacientes mencionados como parte del protocolo de destete, y en 45 pacientes a los cuales se les retiró abruptamente por complicaciones de la misma (tabla 78.1). La edad media de los pacientes cuando se les retiró la inmunosupresión era de 5.7 años (rango: 0.6-17.9 años) y a una media postrasplante de 392 días (rango:50-4442 días). El seguimiento medio fue de 1942 días (rango 4-3653). La inmunosupresión al tiempo de su retirada era monoterapia con TAC (n=35) o CyA (n=2), doble terapia con TAC/ PRED (n=11) y CyA/PRED (n=5) y triple terapia con TAC/PRED/AZA (n=2) y CyA/PRED/AZA (n=3). Supervivencias del paciente e injerto: 53 (95%) de los 58 niños están vivos. No se produjeron fallecimientos o pérdidas del injerto en el grupo del protocolo. Los pacientes que fallecieron fueron pacientes con ELPT y la causa fue la propia ELPT (n=4) y rechazo crónico (n=1). En este último paciente la inmunosupresión fue reiniciada 28 días después de su cese, y falleció 14 meses después y libre de enfermedad. Impacto sobre complicaciones de la inmunosupresión: Se resolvieron completamente en el 93% de los pacientes. Fig. 78.5 — Pacientes en protocolo de destete de inmunosupresión. De 33 niños incluidos en el estudio protocolizado, 4 desarrollaron rechazo, 16 estaban en proceso de destete y en 13 pacientes se había cesado completamente de la inmunosupresión. 961 Fig. 78.7 — De los pacientes que rechazarón tras cesar la inmunosupresión, el 54% rechazó en el primer mes, el 33% entre 1-6 meses y el 13% después de 6 meses. Rechazo tras la retirada de inmunosupresión: El 53% de los niños desarrollaron rechazo agudo confirmado histológicamente a un tiempo medio de 28 días (rango: 5-1865días) (Fig. 78.6). El rechazo fue tratado con éxito en todos los pacientes con tratamiento estándar. La reintroducción de la inmunosupresión basal fue el único tratamiento requerido en la mayoría de los casos. El 54% rechazó en el primer mes, el 33% entre 1-6 meses y el 13 % pacientes después de 6 meses tras cesar la inmunosupresión (los más tardíos fueron a 2.5 y 5.1 años post-retirada) (Fig. 78.7). Todos estaban con TAC. Ninguno de los pacientes con CyA desarrollaron rechazo. El 67% de los pacientes del grupo no protocolizado rechazaron versus solo un paciente (8%) del grupo de protocolo que rechazó 77 días tras la retirada de los fármacos. En nuestra experiencia, el riesgo acumulativo de desarrollar rechazo en el grupo de protocolo fue del 7% a 1 y 5 años comparado al 66%, y 69% a 1 y 5 años del grupo no protocolizado (p=0.0004). Esto se explica por realizar la retirada en estadIos más precoces, así en 7 pacientes se Fig. 78.6 — Incidencia de rechazo tras retirada de inmunosupresión en 58 pacientes bajo protocolo (n=13) o por complicaciones (n=35). El 53% de los niños desarrollaron rechazo agudo confirmado histológicamente a un tiempo medio de 28 días (rango: 5-1865días). 962 retiró la inmunosupresión en el primer mes y de ellos 6 rechazaron entre 6 y 202 días pos-retirada. Curiosamente, dentro del grupo protocolizado, los pacientes con ELPT tuvieron más riesgo de desarrollar rechazo comparado con los pacientes en los que se había retirado la inmunosupresión por otras causas. Este hecho se puede explicar porque estos pacientes habían tenido una incidencia mayor de rechazo previo a la retirada de la inmunosupresión y por tanto una mayor inmunosupresión, incluso algunos habían requerido la utilización de OKT3, factor de riesgo para el desarrollo de la ELPT29. Impacto del rechazo previo a la retirada: El 53% de los pacientes tenían historia de rechazo previo a la retirada de la inmunosupresión, a una media de 119 días (rango: 5 -1799 días). De estos, el 68% desarrolló rechazo después de la retirada, mientras que del grupo de pacientes que no habían desarrollado rechazo, el 37% rechazaron (p<0.05). Estado actual de los pacientes: 26(49%) de los 53 supervivientes están completamente destetados de la inmunosupresión. Estos pacientes han permanecido sin inmunosupresión una media de 2280 días (rango: 4-3635). Los pacientes restantes (25 del grupo no protocolizado y 1 del grupo protocolizado) permanecen con TAC (n=20) y TAC/ PRED (n=7) y se reinició en todos ellos por rechazo. En conclusión, la retirada total de inmunosupresión en niños se puede realizar bajo protocolo o en pacientes con efectos adversos severos de la inmunosupresión bajo supervisión médica. Factores de riesgo para el desarrollo de rechazo son la retirada brusca y precoz de la inmunosupresión; la existencia de rechazos previos el hecho de retirar la inmunosupresión en pacientes con ELPT. NO COMPLIANCE La etapa de la adolescencia es una etapa de rebeldía donde se produce un cambio importante cualitativo a nivel estético y emocional. Por ello, no es infrecuente hallar en los adolescentes receptores de un trasplante hepático, casos en que han dejado la medicación “motu proprio” y sin supervisión médica. Este gravísimo problema ha de sospecharse en adolescentes con rechazos frecuentes, o que aún rechazando el injerto presentan niveles séricos elevados de inmunosupresores (se administran dosis altas de los fármacos previos a su ingreso para no ser detectados), o niveles bajos o indetectables para la dosis que supuestamente deberían de administrarse. Además de su cuadro clínico, deben tratarse los problemas psiquiátricos y psico-sociales que puedan afectar al paciente y realizar un seguimiento muy estrecho para evitar recurrencias que no son infrecuentes. La pérdida del injerto o el fallecimiento del paciente son el desenlace final si no se tratan de forma contundente y precoz. Entre 1984 y 1993, se documentaron un total de 33 episodios de no compliance en 28 pacientes (15 mujeres y 13 varones) trasplantados30. La edad medía de los pacientes al diagnóstico fue de 14.8 años (rango:10-20 años) y los episodios ocurrieron a una media de 6.5 años postrasplante (rango:1.4-14.9 años). En aquellos pacientes con recurrencia, el segundo episodio de no compliance ocurrió a una media de 2.1 años (rango: 0.6-3.9 años) con respecto al primer episodio. Once de los pacientes recibían inmunosupresión con CyA y 17 con TAC (9 de los cuales habían sido convertidos de CyA). La media de episodios de rechazo del injerto antes del diagnóstico de no compliance fue de 2.2 (rango:0-6 episodios). Es importante incidir que el 79% de los pacientes tenían una historia psiquiátrica o psico-social relevante. En 18 de los pacientes se realizó biopsia del injerto con los siguientes hallazgos: rechazo (n=8), rechazo asociado a hepatitis (n=3), hepatitis (n=5), y pericolangitis (n=2). El tratamiento consistió en la reinstauración de la inmunosupresión basal en 22 pacientes y 6 fueron convertidos de CYA a TAC. Se produjo un fallo del injerto debido a rechazo crónico en cuatro pacientes y en un paciente tratado de rechazo agudo por rotura de un aneurisma de la arteria hepática. Se retrasplantaron tres pacientes, de los cuales dos recayeron en su comportamiento. Hubo dos éxitus, uno por rechazo crónico y otro un paciente con aneurisma de la arteria hepática. INFECCIONES POSTRASPLANTE Existen múltiples factores predisponentes a la infección en los receptores de un injerto hepático. Existe una mayor tasa de infección intraabdominal en los retrasplantes y reintervenciones, y su incidencia es proporcional al tiempo operatorio. Suelen ser bacterianas y/o fúngicas, por ello ha de administrarse antifúngicos profilácticos en las situaciones de riesgo mencionadas. La mayoría de las infecciones ocurren en los primeros 6 meses postrasplante. Las infecciones precoces en los primeros 30 días suelen ser bacterianas o fúngicas, por la existencia de los factores predisponentes ya mencionados y la extensa monitorización que requieren en el postoperatorio inmediato. En periodos intermedios (1-6 meses) suelen ser por enfermedades víricas transmitidas por el donante, o transfusiones de hemoderivados como cytomegalovirus (CMV) y virus de Epstein-Barr (EBV). En esta fase también se solían manifestar las neumonías intersticiales por Pneumocistis carinii, aunque su incidencia es anecdótica desde la introducción de la profilaxis con trimetropin-sulfametoxazol. A partir de los 6 meses, puede ser por complicaciones tardías de la cirugía como colangitis por estenosis de la vía biliar, absceso por trombosis tardía de la arteria o ELPT. Aunque la infección por virus respiratorio sincitial puede ocurrir en cualquier momento, los síntomas pueden ser más severos si la infección ocurre en las primeras tres semanas postrasplante. En el periodo 1985-1991 su incidencia fue del 3.5%, y su tiempo de aparición medio fue a los 24 días postrasplante31. Lo mismo ocurrió en las infecciones por parainfluenza e influenza con una tasa del 5.6% en el mismo periodo32. El pronóstico fue peor a menor edad del paciente y si la infección ocurría en el primer mes del trasplante. La infección por adenovirus en el mismo periodo fue del 10%, con una sintomatología que varió desde fiebre, gastroenteritis o cistitis en cuadros menos agresivos, a cuadro severo con hepatitis o neumonía. La infección fue invasiva en el 40% de los pacientes, y de estos fallecieron el 50%33. Nuestra recomendación en este tipo de infecciones por adenovirus, o virus adquiridos de la comunidad en estadios precoces postrasplante es disminuir 963 la inmunosupresión cuando existe infección sintomática. El CMV es el patógeno viral más importante que causa infección tras el trasplante de órganos sólidos. Cuando el trasplante se realiza en edades tempranas, un alto porcentaje de estos pacientes poseen una serología negativa para CMV y EBV, y por tanto más susceptibles a contraer infección (primoinfección) si obtienen un órgano con serología positiva. Las primoinfecciones son más severas que las reinfecciones (receptores de serología CMV positiva con infección). La morbi-mortalidad causada inicialmente por CMV fue alta, pero con la introducción de profilaxis antivírica la mortalidad ha disminuido enormemente. De 65 pacientes trasplantados a finales de la década de los 80, debido a la falta de protocolos profilácticos efectivos, 26 desarrollaron la enfermedad. En 21 pacientes la enfermedad fue invasiva, con una incidencia del 70% de hepatitis, un 30% de neumonitis y un 20% de éxitus34. Inicialmente, la profilaxis fue con aciclovir, y posteriormente con ganciclovir intravenoso (10 m/kg./día) durante 2 semanas asociado a aciclovir oral (800 mg/m2 cuatro veces diariamente) durante 50 semanas. Con esta profilaxis se cubría no solo CMV, sino también EBV. Tras realizar un estudio randomizado prospectivo con este régimen profiláctico y comparándolo a pacientes con ganciclovir intravenoso durante 2 semanas, comprobamos que la incidencia de enfermedad era menor en el último grupo, incluso para el grupo serológico de alto riesgo35. La incidencia de infección por EBV fue la misma. Por ello recomendamos una profilaxis de 2 semanas con ganciclovir intravenoso. Actualmente, si existe sospecha de infección, realizamos antigenemia para CMV (pp65) en sangre periférica36. Entre 1981-1998, solo 3 pacientes desarrollaron infección por Criptosporidium y se manejó bien clínicamente37. Nuestro actual protocolo es administrar durante 2 días antibióticos de amplio espectro (ampicilina y cefotaxima), ganciclovir intravenoso durante 2 semanas excepto si donante y receptor son serológicamente negativos, trimetroprim-sulfametoxazol a días alternos, y nistatina oral mientras se administren esteroides. ENFERMEDAD LINFOPROLIFERATIVA POSTRASPLANTE La ELPT es una enfermedad causada en la mayoría de las ocasiones por el EBV que infecta a los linfocitos B. El déficit que existe en la inmunidad celular (linfocitos T) por el estado de inmu964 nosupresión es determinante. Lo que inicialmente es una infección, por la replicación descontrolada del virus en los linfocitos B, evoluciona hasta producir verdaderos linfomas, inicialmente polimorfos y en una etapa más tardía monomorfos. Es mucho más frecuente en la población pediátrica que adulta38. Inicialmente, sus síntomas son fiebre y síntomas generales de viriasis, con un síndrome similar al de la mononucleosis infecciosa. La incidencia de ELPT no fue diferente en pacientes con TAC (13.7%) y CyA (8.3 %) (p=NS) a diferencia de otras series39. Sin embargo, la supervivencia a 5 años en estos pacientes fue mejor para los niños con TAC (81.2%) que con CyA (50%) (P<0.04)21. La edad media al diagnóstico con TAC fue de 5.5 años (rango:0.6-15 años). Es de interés señalar que en pacientes con TAC, la incidencia fue mayor en el periodo 1989-1993 (14%) que entre 1994 y 1996 (9%)40, pues la falta de experiencia clínica en la utilización del fármaco hizo que los niveles de TAC alcanzados en el primer periodo fueran más altos, mientras que en el segundo se ajustaron sus dosis. Uno de los principales factores de riesgo para el desarrollo de la enfermedad fue poseer serología pretrasplante negativa a EBV (84%). La aparición de la enfermedad ocurrió a una media de 10,1 meses postrasplante (rango: 1.7 — 63 meses). La enfermedad afectó los ganglios linfáticos (n= 21), tracto gastrointestinal (n=15), hígado (n=10), bazo (n=2), pulmón (n=2), cerebro, oído medio, lengua, y laringe (n=1). Desde el punto de vista histológico, la clasificación fue de hiperplasia linfoide difusa (n=3), polimórfico (n=24), monomórfico (n=6), linfoma maligno (n=3). La tasa global de mortalidad fue del 22%, atribuyéndose a la propia enfermedad el 14% de los éxitus, mientras que el 8% restante falleció debido a otras causas. La utilización de técnicas de “hibridación in-situ” para el ARN del EBV (EBER) (Fisher Scientific,Pittsburgh, PA) en el estudio histopatológico fueron importantes para el diagnóstico. El manejo clínico inicial de la ELPT se realizó con disminución o supresión de TAC o CYA y tratamiento antivírico intravenoso (ganciclovir o aciclovir) entre 2 y 7 semanas. Si al paciente se le administraba PRED, se disminuyó su dosis. Si no había respuesta, se utilizaba interferon alfa, a pesar de que se ha involucrado su uso con un aumento en la incidencia de rechazo. Si la enfermedad no cedía se trataba con quimioterapia y/o radiación en pacientes con el diagnóstico de lin- foma. Cuando se producía rechazo confirmado histológicamente o bien se aumentaba la dosis de TAC o se trataba de manera convencional con esteroides. Desde 1995 se ha introducido la gammaglobulina hiperinmune para CMV, por poseer títulos altos de anticuerpos contra EBV (Cytogam; Medimmune, Inc., Gaithersburg,MD) como parte del tratamiento. Recientemente, introdujimos la técnica semicuantitativa de PCR-EBV para determinar la carga viral del virus en sangre periférica41,42. Cargas virales superiores a 200 copias del genoma/100.000 linfocitos de sangre periférica fueron considerados de alto riesgo de desarrollar ELPT. Valores entre 1000 y 5000 fueron consistentes con el desarrollo de la enfermedad, y se trataron como hemos descrito anteriormente. El aclaramiento de la carga viral se correlaciona con la desaparición de la enfermedad y su valor negativo tiene valor predictivo43. TRASPLANTE HEPÁTICO CON TÉCNICA DE SPLIT El éxito del trasplante hepático en niños con fallo hepático ha condicionado un aumento de candidatos y por ello un aumento de la estancia y mortalidad en lista de espera. Como mencionamos anteriormente, existen dos modalidades de partición, la técnica ex-vivo (en cirugía de banco) y la técnica in-situ. Entre 1989 y 1998 se realizaron en nuestra institución 54 trasplantes con la técnica de partición. Veinticuatro receptores fueron pediátricos y 30 adultos44. En todos los receptores pediátricos el injerto se componía del segmento lateral izquierdo. Se realizaron 12 pacientes con técnica ex-vivo (edad media de 7.3 años) y 12 con técnica in-situ (edad media de 2.3 años). Doce pacientes (50%) permanecían en la unidad de cuidados intensivos (9 exvivo, 3 in situ) al momento del trasplante. La selección del donante estuvo marcada por unas determinadas condiciones: estabilidad hemodinámica, mínima o nula dosis de vasopresores, parada cardiaca menor de 30 minutos, edad entre 10 y 50 años, GOT y GPT < de 250 UI. Todos los donantes fueron de grupo sanguíneo idéntico al receptor. En todos los receptores pediátricos se realizó hepatectomía con técnica de piggyback. La supervivencia a 1 año del paciente e injerto en el grupo in-situ fue del 100% y 83% y en el ex-vivo del 64% y 45% respectivamente (p=0.02 y 0.15). Hubo 8 complicaciones mayores en los niños, por fallo primario del injerto (n=3) (2 ex-vivo,1 in situ), trombosis arteria hepática (n=3) (2 ex-vivo, 1 in situ) o biliares (n=1) (ex-vivo). Fallecieron 3 pacientes (ex-vivo) por fuga biliar, herniación cerebral o durante el retrasplante respectivamente. Seis pacientes necesitaron retrasplante(4 ex-vivo y 2 in situ) por fallo primario del injerto (n=3) o trombosis de la arteria hepática (n=3), dos de ellas tardías (12 y 14 meses). TRASPLANTE HEPÁTICO Y QUIMIOTERAPIA POR HEPATOBLASTOMA Y CANCER HEPATOCELULAR EN EDAD PEDIÁTRICA Y ADOLESCENCIA Los tumores hepáticos en la edad pediátrica son raros, con una incidencia del 1% de todos los cánceres. El hepatoblastoma es el tumor más frecuente y dobla en incidencia al hepatocarcinoma (HCC). El trasplante hepático puede ser opción terapéutica en tumores hepáticos malignos no resecables y sin evidencia de metástasis. Entre 1981 y 1998, 31(3.5%) de 880 pacientes que recibieron un injerto hepático presentaban tumores hepáticos malignos (hepatoblastoma (n=12) (39%) y HCC (n=19)(61%))45. En los HCC, 17 eran tipo adulto y dos fibrolamelar. La edad estaba comprendida entre 0.8 y 15 años. La indicación del trasplante fue el tumor primario hepático en 24 pacientes (los 12 hepatoblastomas y 12 de 19 HCC), mientras que en 7 pacientes con HCC el hallazgo fue “incidental” en el hígado resecado. Los pacientes con hepatoblastoma no tenían hepatopatía previa, sin embargo los pacientes con HCC habían sido diagnosticados de tirosinemia (n=4), colestasis familiar intrahepática (n=3), hepatitis B crónica (n=2), enfermedades metabólicas/autoinmunes (n=2), Enfermedad de Wilson (n=1), enfermedad de Niemman Pick (n=1) y cirrosis criptogenética (n=1). De los 12 pacientes con hepatoblastoma, en 11 el nivel de alfa-proteína era superior a límites normales según la edad y variaba entre 1594 ng/ml y 1.064.680, ng/ml y en 10 de 11 pacientes con HCC a los que se le realizó la determinación estaba por encima de su valor normal, con un rango entre 380 y 170.000 ng/ml. Dieciocho pacientes (11 con hepatoblastoma y 7 con HCC) recibieron quimioterapia sistémica con diferentes protocolos en diferentes hospitales antes de ser referidos a nuestra institución. Si 965 había existido respuesta al tratamiento se les mantenía el mismo protocolo, si no se administraba quimioterapia intraarterial (4 pacientes con hepatoblastoma y 3 con HCC) a través de la arteria hepática vía arteria femoral por el equipo de radiología intervencionista, a intervalos de 4-6 semanas hasta que se obtenía un órgano46. La quimioterapia se administró intraarterial porque prácticamente el 100% de los tumores hepáticos tienen su aporte sanguíneo de la arteria, a diferencia del hígado sano en que el 80% del flujo proviene de la vena porta. Los fármacos y dosis fueron Doxorrubicina 30 mg/m2 y cisplatino 125 mg/m2. Mensualmente se realizó determinación de alfa proteína y TAC abdominal para documentar la respuesta al tratamiento. Se obtuvo respuesta radiológica al tratamiento en cinco de los siete pacientes y necrosis parcial o total del tumor en todos los pacientes. Esta modalidad de tratamiento no estuvo exenta de complicaciones con dos trombosis de la arteria hepática y úlcera duodenal (n=1). Una vez transplantado el paciente, el protocolo de quimioterapia postrasplante consistía en administrar por vía sistémica doxorrubicina a 30 mg/ m2 mensual entre 6 y 12 meses. El día de la administración de la quimioterapia se cesaba la inmunosupresión. A 18 pacientes se les realizó hepatectomía total con linfadenectomía baja hiliar y en 11 pacientes se realizó hepatectomía nativa estándar con trasplante ortotópico. Los estadios TNM del hígado resecado en pacientes con hepatoblastoma fueron I (n=0), II (n=2), III (n=1), estadío IVA (n=5), y estadio IVB (n=4). La quimioterapia intraarterial fue efectiva en todos los pacientes con hepatoblastoma tratados. La supervivencia a 1 y 5 años fue de 92% y 83% respectivamente (Figs. 78.8 y 78.9). Fig. 78.8 — El 53% de los pacientes tenían historia de rechazo previo a la retirada de la inmunosupresión. De estos, el 68% desarrolló rechazo después de la retirada, mientras que del grupo de pacientes que no habían desarrollado rechazo, el 37% rechazaron (p<0.05). 966 Fig. 78.9 — La supervivencia a 1 y 5 años en hepatoblastoma fue de 92% y 83%, y en hepatocarcinoma de 79% y 63%. Dentro del grupo IV, dos pacientes tenían invasión venosa, dos invasión de los ganglios linfáticos, dos enfermedad metastásica y dos invadían el epiplon y el diafragma. Los dos pacientes que fallecieron tenían invasión vascular y alta sospecha de metástasis pulmonares al momento del trasplante, como se confirmó posteriormente, y fallecieron a 1 y 35 meses postrasplante. El tamaño del tumor (> o < 4 cm) no fue un predictor para la recurrencia. De los 8 pacientes con invasión venosa (7 portal y uno de la vena hepática) solo 2 fallecieron. Por la supervivencia, pacientes con afectación de los ganglios linfáticos, invasión venosa mayor, márgenes de resección positivos y diseminación local son indicación de trasplante, no así los que tienen metástasis pulmonares. La quimioterapia intraarterial en pacientes con HCC solo fue efectiva en 1 de 3 pacientes. La supervivencia a 1 y 5 años fue del 79% y 63% respectivamente (fig. 9). Nueve de los 19 pacientes fallecieron, 6 por recurrencia del tumor y 3 por causas diferentes y no relacionadas con el mismo. El comportamiento en niños del HCC fue similar al de adultos. Los factores que impactaron negativamente en la supervivencia fueron el tamaño del tumor, ganglios infiltrados e invasión vascular mayor. Cuando el estadio fue grados I-III se obtuvieron buenas supervivencias, sin embargo en estadios IVA fueron peor aunque pueden mejorar los resultados con quimioterapia intraarterial y si no existe invasión vascular, a diferencia de lo que ocurre en el hepatoblastoma. Solo 3 de 13 pacientes con hemangioendotelioma que fueron referidos a nuestra institución para trasplante hepático recibieron un injerto47. Los 10 restantes recibieron otra modalidad de tratamiento como resecciones quirúrgicas o embolización entre otras. UTILIZACION DE OXIGENO HIPERBARICO EN TROMBOSIS DE LA ARTERIA HEPATICA La trombosis de la arteria hepática puede ser una causa muy importante de morbi-mortalidad. Aunque a veces es asintomática, lo más frecuente es que produzca fallo hepático o complicaciones sépticas y/o biliares, requiriendo un trasplante urgente. Por estudios experimentales, el tratamiento con oxígeno hiperbárico (HBO) puede disminuir el síndrome de isquemia-reperfusión, probablemente favoreciendo la formación de colaterales arteriales. En 1994 se comenzó un protocolo de tratamiento con HBO en trombosis precoces de la arteria hepática y se compararon a las del grupo de trasplante pediátrico entre 1989 y 199448. La duración del tratamiento con HBO fue de 2 semanas o hasta que los síntomas de isquemia se resolvieron (ausencia de fiebre y normalización de la función hepática). De un total de 416 trasplantes hepáticos en 365 pacientes pediátricos, la arteria se trombosó en 31 (7.5%), a una media de 8.2 días (rango:1-652 días) postrasplante. En 17 pacientes, el tratamiento con HBO se comenzó 24 horas después del diagnóstico de la trombosis, con 2 sesiones al día durante 90 minutos cada una, a una presión de 2.4 atmósferas. HBO se toleró bien y sin complicaciones. Catorce de los 31 pacientes no se trataron con HBO. Ninguno de los pacientes con HBO desarrolló gangrena hepática. Ocho de los pacientes (47%) tratados con HBO se retransplantaron a una media de 157 días (rango: 3952 días) y todos sobrevivieron. En el grupo control, el retrasplante fue a una media de 12.7 días (rango:1–64 días) postrombosis. Aunque no hubo diferencia en cuanto a supervivencia entre los dos grupos, o en la tasa de retrasplante, en el grupo de pacientes con HBO se consiguió una demora en el retrasplante. INFUSION DE MEDULA OSEA DEL DONANTE Durante mas de tres décadas, se asumió que los fenómenos que conducían al estado de tolerancia inmunológica de órganos eran la tolerancia adquirida de pacientes a los que previamente se le realizó citoablación como paso previo al tras- plante de médula ósea, o los descritos por Billingham, Brent y Medawar49 de tolerancia adquirida en ratones durante la vida intrauterina o neonatal, después de la infusión de células hematopoyéticas alogénicas adultas del bazo. El concepto de microquimerismo que se desarrolla tras los trasplantes fue inicialmente sugerido en observaciones clínicas en pacientes que adquirían hipersensibilidad tardía tras trasplante renal50. Con el desarrollo de nuevos avances tecnológicos, como las técnicas de PCR, esta hipótesis pudo corroborarse con el hallazgo de leucocitos del donante en tejido periférico o sangre de los receptores de órganos51,52. Incluso esta persistencia de leucocitos del donante pudo comprobarse en pacientes, varios años después de recibir un injerto renal, hepático o cardiaco. Estos hallazgos, permitieron establecer la hipótesis de que estas células o minisístema inmunológico del donante que se ha transferido con el órgano constituyen un brazo de antagonismo mutuo con el sistema inmune del receptor, y que en última instancia se produce un fenómeno de cohabitación que atenúa la reacción injerto contra huésped o huésped contra injerto23,. El privilegio inmunológico del hígado es su habilidad para proteger otros órganos del rechazo, quizás debido a que el hígado posee más células con capacidad de emigración que los otros órganos53. Si la hipótesis es correcta, se pueden desarrollar estrategias para detectar estas células y con su obtención e infusión se puede aumentar el efecto inmunomodulador. Es cierto que una vez administradas en las fases precoces del trasplante se puede producir rechazo si la inmunosupresión no es adecuada, además de que esas células pueden ser inmunogénicas y acentuar el rechazo. Por otro lado, si el receptor es inmuno-incompetente después del trasplante por citoablación, o por que se le administren demasiadas células, se puede desencadenar la reacción injerto contra huésped. Pero si el balance es apropiado entre la inmunosupresión, el número de células administradas o de sus precursores, esas células del donante pueden emigrar y crearse un espacio produciendo cohabitación y el fenómeno buscado de anergia. Estudios han sugerido que el origen de esas células es la médula ósea. Para aumentar los leucocitos del donante y por tanto aumentar el quimerismo, se comenzó un protocolo de infusión de células de médula ósea (entre 3 y 6 x108 células/kg de peso) no modificadas del donante en una única dosis 967 en las primeras horas postrasplante. Las características del paciente a los que se le administró la infusión fueron comparadas a un grupo control de similares características. Las células de la médula ósea se obtuvieron de los cuerpos vertebrales de los donantes cadavéricos y la inmunosupresión se realizó con TAC y PRED54. Aunque se ha observado que existe un mayor grado de quimerismo en sangre periférica con respecto al grupo control, actualmente no se ha observado mejoría en cuanto a la supervivencia o incidencia de rechazo entre ambos grupos y necesidad de inmunosupresión. Sin embargo, con la utilización del mismo protocolo en el trasplante pulmonar y cardiaco, se ha observado una menor incidencia de bronquiolitis obliterante y rechazo respectivamente55. SUMARIO En los últimos 30 años, el trasplante hepático infantil ha dado un giro copernicano. La introducción de los inmunosupresores CyA y posteriormente TAC le han convertido en el tratamiento universal para pacientes con fallo hepático terminal. En nuestra experiencia, se alcanzaron mejores supervivencias con TAC que con CyA, además de beneficios estéticos y en el desarrollo. Sin embargo, estos fármacos poseen múltiples efectos adversos, algunos con un papel preponderante en la población pediátrica como la ELPT. La mayor experiencia en su manejo clínico, así como el desarrollo de técnicas para el diagnóstico y tratamiento precoz están impactando en una mejor supervivencia. No obstante, se pueden alcanzar estados libres de inmunosupresión tras el trasplante hepático, pero siempre bajo un control médico estricto. La técnica de split y donante vivo han amortiguado el aumento en la demanda de órganos y de los exitus en lista de espera. El desarrollo de nuevos protocolos de inmunosupresión e inmunomodulación evitarán la utilización de los regímenes inmunosupresores actuales, y disminuirán por tanto sus efectos deletéreos. BIBLIOGRAFIA 1. 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