Download Costo-efectividad de voriconazol versus anfotericina B deoxicolato

Rev Panam Infectol 2006;8(1):18-25
artículo original/artigo original
Costo-efectividad de
voriconazol versus anfotericina B deoxicolato
en el tratamiento inicial de aspergilosis invasiva
Cost effectiveness of voriconazol versus amphotericin B for the
primary treatment of invasive aspergillosis
Eleonora Aiello1
Cecilia Dignani2
Lautaro de Vedia3
Flavio Devoto4
Horacio Lorenzo5
Outcomes Research Manager, Laboratorio Pfizer, Argentina.
2
Jefe de Infectología, FUNDALEU, Buenos Aires, Argentina.
3
Jefe de Terapia Intensiva Respiratoria,
Hospital F. J. Muñiz, Buenos Aires, Argentina.
4
Médico Farmacólogo. Ex-Outcomes Research
Manager, Laboratorio Pfizer, Argentina.
5
Médico Infectólogo. Director Laboratorio
Pfizer, Argentina.
1
Rev Panam Infectol 2006;8(1):18-25
Recibido el 27/10/2005.
Aceptado para publicación el 13/02/2006.
18
Resumen
Introducción: Las infecciones fúngicas invasivas se asocian con
elevada mortalidad, consumiendo además importantes recursos
del sistema de salud. Objetivo: Se evaluó la costo-efectividad de
voriconazol versus anfotericina B en el tratamiento de aspergilosis
invasiva utilizando datos de un estudio randomizado comparativo
(Herbrecht, NEJM 2002), en el cual se demostró la superioridad
de voriconazol en términos de respuesta clínica, supervivencia y
seguridad. Materiales y métodos: Se diseñó un modelo de decisión
analítica en base a la información provista por el estudio clínico
mencionado. Se analizaron los cambios en el tratamiento antifúngico debido a falta de respuesta o toxicidad renal o hepática
con el tratamiento inicial, considerando sólo los costos directos
médicos. Resultados: El costo promedio para la rama de voriconazol fue $44.040, frente a $45.428 de la rama de anfotericina
B. Utilizando las asunciones del modelo (eficacia del 52,8% para
voriconazol, 31,6% para anfotericina B) se asume que voriconazol
fue dominante frente a anfotericina B como tratamiento primario,
con un costo por paciente curado de $83.444,96 vs. $143.858,26.
Se hicieron análisis de sensibilidad univariables para valorar el
impacto de la modificación de distintas variables clave (costo de
antifúngicos y del día de internación en terapia intensiva y en sala
general). Aún considerando amplias variaciones de ellas, voriconazol continúa siendo costo-ahorrativo. Conclusiones: El análisis de
costo-efectividad incremental indicó que voriconazol fue la terapia
dominante debido la congruencia tanto de costos más bajos como
de una mayor eficacia.
Palabras clave: voriconazol, anfotericina B, aspergilosis invasiva,
costo-efectividad, fármacoeconomía.
Abstract
Introduction: Invasive mycoses are associated with high
mortality, therefore consuming important healthcare resources.
Objective: Cost-effectiveness of voriconazole vs. amphotericin B
deoxycholate (CAB) for the primary treatment of invasive aspergillosis (IA) was evaluated using data from a randomized comparative trial (Herbrecht, NEJM 2002), that showed the superiority of
Aiello EC, et al • Costo-efectividad de voriconazol versus anfotericina B...
voriconazole in terms of clinical response, survival and
safety when used as primary therapy for IA. Materials
and methods: A model for analytical decision was
designed based on the information provided by this
clinical study. Changes in the antifungal treatment
due to lack of response, as well as renal or hepatic
toxicity with the initial treatment were assessed,
considering direct medical costs only, reported in
Argentine pesos. Results: Average total treatment cost
in the voriconazole arm was $44,040 vs. $45,428 in
the CAB arm. Using the model assumptions (efficacy:
52.8% for voriconazole, 31.6% for CAB) we assume
that voriconazole was the dominant treatment vs.
CAB as primary therapy, with a cost per successfully
treated patient of $83,444.96 vs. $143,858.26
respectively. One-way sensitivity analysis was performed in order to assess the impact of relevant key
variables (cost of antifungals, cost of hospitalization,
etc.). Even after changing these variables in a wide
range, voriconazole was still cost-saving. Conclusions:
Incremental cost-effectiveness analysis indicated that
voriconazole was the dominant therapy due to both
lower costs and higher efficacy.
Key words: voriconazole, amphotericin B, invasive
aspergillosis, cost-effectiveness, pharmacoeconomics
Introducción
En los últimos 20 años en los EEUU, la frecuencia
de micosis invasivas, incluyendo la aspergilosis, ha
aumentado significativamente(1,2) hasta alcanzar el
séptimo lugar entre las causas de muerte en la categoría de enfermedades infecciosas(3,4). La aspergilosis
invasiva (AI) es la infección fúngica invasiva más
frecuente en pacientes oncohematológicos, incluso
aún más que la candidiasis(5). La tasa de letalidad en
pacientes con AI es de aproximadamente el 58%, y
es aún mayor en pacientes con infección del sistema
nervioso central o con aspergilosis diseminada (88%)
o pulmonar invasiva difusa (60%)(6). La alta tasa de
mortalidad de la AI es también observada en pacientes
bajo transplante de médula ósea (87%), transplante
de hígado (92–100%)(7,8) o en aquellos con infección
HIV (86%)(6).
Aparte de su impacto en la morbimortalidad, las
infecciones fúngicas consumen importantes recursos
del sistema de salud. Pocos estudios han estimado
específicamente las consecuencias económicas de la
aspergilosis invasiva, pero la carga financiera asociada
es consistentemente alta(9). Se estima que el gasto
adicional para el tratamiento de la aspergilosis en los
Estados Unidos es un promedio anual ocho veces más
alto que el gasto anual promedio por persona de $4,094
en cuidado de la salud(10). No se conocen estudios locales que estimen el costo del manejo de la AI.
Anfotericina B deoxicolato y voriconazol son
los únicos dos medicamentos antifúngicos actualmente aprobados como tratamiento primario de la
in­fección por aspergilosis invasiva. Durante décadas,
anfotericina B deoxicolato ha sido el tratamiento
estándar de primera línea para las infecciones micóticas invasivas que amenazan la vida, incluyendo
la AI(11). Sin embargo, la respuesta es subóptima en
pacientes severamente inmunocomprometidos(12)
con una tasa de éxito global del 37%(13). Su uso
efectivo también está limitado por una variedad de
efectos tóxicos(14). La segunda línea de tratamiento
para pacientes con AI refractarios o intolerantes a
anfotericina B deoxicolato incluye formulaciones
lipídicas de anfotericina, itraconazol y caspofungin.
Aunque la evidencia sugiere que las formulaciones
lipídicas pueden ser tan eficaces como anfotericina
B deoxicolato pero con menos y menores efectos adversos(15), el costo excesivamente alto limita su uso.
Tanto caspofungin como itraconazol han probado su
eficacia contra la aspergilosis pero su eficacia comparativa versus anfotericina B no ha sido demostrada
prospectivamente(16).
Voriconazol es un antifúngico triazólico nuevo de
segunda generación con un amplio espectro de actividad contra patógenos fúngicos. En el Estudio Global
Comparativo de Aspergilosis (EGCA), el mayor estudio
comparativo conducido en AI(17), fueron comparadas
la eficacia y seguridad devoriconazol (n = 144) con
anfotericina B deoxicolato (n = 133) en el tratamiento
primario de la forma aguda de AI. Este estudio demostró que el tratamiento inicial con voriconazol resultó en
una mejor respuesta clínica (P < 0.0001) (resolución
completa o parcial de todos los síntomas atribuibles,
signos radiográficos/broncoscópicos de anormalidades
presentes en la visita basal) y mayor supervivencia (P
< 0.02). Las discontinuaciones del tratamiento como
resultado de los efectos adversos también fueron
menores en el grupo voriconazol (P = 0.02). El costo
de adquisición de voriconazol, sin embargo, fue más
elevado que el de anfotericina B, por lo que debió ser
demostrada la costo-efectividad relativa de esta nueva
opción terapéutica.
El objetivo de este estudio fue realizar una
evaluación económica local de voriconazol en
comparación con anfotericina B deoxicolato como
tratamiento primario de la AI. Los análisis fueron
hechos utilizando un modelo de decisión analítico,
el cual examinó las consecuencias económicas del
tratamiento de inicio con voriconazol o anfotericina
B deoxicolato para tratar un episodio de aspergilosis
invasiva durante 12 semanas. El análisis fue llevado
a cabo desde la perspectiva del pagador del sistema
de salud.
19
Rev Panam Infectol 2006;8(1):18-25
Sin cambio del
antifúngico
0.71
Cambio debito a
falta de respuesta
0.13
Sin cambio
temprano del
antifúngico
0.97
Cambio debido a
toxicidad renal
0.0
Cambio debido a
hepatotoxicidad
0.03
Voriconazol
Êxito
Fracaso
Cambio debido a
otras razones
0.10
Cambio
temprano del
antifúngico
0.03
Aspergilosis
Invasiva
Sin cambio del
antifúngico
0.26
Cambio debido a
falta de respuesta
0.15
Sin cambio
temprano del
antifúngico
0.80
Cambio debido a
toxicidad renal
0.31
Cambio debido a
hepatotoxicidad
0.02
Anfotericina B
convencional
Êxito
Fracaso
Cambio debido a
otras razones
0.06
Cambio
temprano del
antifúngico
0.20
Figura 1. Árbol de decisón para el tratamiento de
aspergilosis invasiva definida o probable.
Las probabilidades fueron obtenidas del estudio GCA17.
Materiales y métodos
Desarrollo y estructura del modelo
Para realizar una evaluación económica, se desarrolló un árbol de decisión simplificado basado en el
manejo clínico de los pacientes inmunocomprometidos con aspergilosis invasiva definida o probable. El
árbol de decisión diseñado para estimar los costos y
consecuencias de la duración de un episodio de AI tratado (12 semanas) puede verse en la figura 1. A continuación del tratamiento inicial tanto con voriconazol
como con anfotericina B deoxicolato, los pacientes
que tenían una respuesta inadecuada al tratamiento o
que habían experimentado toxicidad severa podían ser
cambiados a cualquier otro tratamiento antifúngico
20
aprobado (OTAA). El modelo proveyó seis posibles
tratamientos a seguir dependiendo de si el paciente cambió o no el tratamiento antimicótico inicial
y, de ser así, por qué razón. Las opciones a seguir
fueron las siguientes: sin cambios desde el tratamiento antifúngico inicial, cambio temprano en el
tratamiento antifúngico debido a toxicidad severa
(dentro de los primeros 4 días), cambios debido a
que no hubo respuesta, cambio debido a toxicidad
renal, cambio por hepatotoxicidad y cambio por
cualquier otra razón. Para todos los tratamientos
seguidos, el punto final de tratamiento exitoso
(curación o mejoría) o el fracaso de tratamiento
(deterioro o no mejoría) en la semana 12 fueron
definidos como en el estudio GCA(17). También se
evaluó la supervivencia a los 84 días.
En el modelo se incluyeron los costos médicos hospitalarios asociados con el tratamiento
de aspergilosis invasiva. Estos representaron los
costos de diagnóstico y monitoreo de la infección,
adquisición de agentes antifúngicos, profilaxis,
tratamiento y monitoreo de antifúngicos relacionado con los eventos adversos (drogas y pruebas).
También incluyeron los recursos hospitalarios, que
comprendían la duración de la estadía (length of
stay, según su sigla en inglés LOS) en una Unidad
de Terapia Intensiva y otros cuidados no intensivos,
y los cuidados ambulatorios.
Datos del modelo
El modelo fue llevado a cabo con datos derivados del estudio GCA(17). Este incluyó tasas de éxito
clínico, morbilidad y mortalidad, la probabilidad
de cambio del tratamiento antifúngico inicial, la
duración del tratamiento inicial, las razones de
cambio del tratamiento antifúngico, detalles de
OTAA utilizados en cada vía de tratamiento así como
los recursos sanitarios utilizados. Las fuentes de
datos se detallan en las tablas respectivas (tablas
1 – 3). La tabla 1 resume las probabilidades de éxito
del tratamiento, las causas de mortalidad y cambios
del tratamiento antifúngico inicial a OTAA, de acuerdo
a los datos derivados del GCA.
Para los pacientes que no fueron cambiados del
tratamiento antifúngico inicial, todos los datos para
el modelo fueron directamente tomados del estudio
GCA(17). Esto incluyó la duración del tratamiento con
el antifúngico inicial y OTAA, la estadía en el hospital (Unidad de Terapia Intensiva y total) y el número
de visitas ambulatorias. La duración de la terapia
antimicótica y la hospitalización tanto para la rama
voriconazol como la rama anfotericina B deoxicolato
fueron consideradas hasta los 84 días para asegurar
la misma duración de la observación.
Aiello EC, et al • Costo-efectividad de voriconazol versus anfotericina B...
Rev Panam Infectol 2005;7(4):15-20
Tabla 1. Eficacia y tasas de cambio de la terapia antifúngica inicial randomizada – caso base
Probabilidades
Rama Anfotericina B
Rama Voriconazol
0.263
0.715
0.195
0.150
0.308
0.023
0.060
0.736
0.028
0.132
0.000
0.028
0.097
0.285
CRD Éxito global en la semana 12 (incluido OTAA)
0.316
0.528 b
Fracasos (incluido muertes)
0.684
0.472
Todas las causas de mortalidad en la semana 12
0.421
0.292 c
Sin cambios del tratamiento inicial randomizado (IRT) a
Cambios en terapia antifúngica debido a:
Toxicidad temprana severa
Falta de respuesta
Toxicidad renal mayor
Hepatotoxicidad mayor
Otras razones
Todos cambios a OTAA
Fuente: datos del análisis del estudio GCA (12 semanas, población por intención de tratar modificada)17; CRD, Comité de Revisión de Datos.
a
Incluye Anfotericina B deoxicolato IV con cambio a Itraconazol oral; bP < 0.0001; cP < 0.02.
Tabla 2. Proporción de días utilizados con otras
terapias antifúngicas aprobadas (OTAA) en cada vía de
tratamientoa – caso base
Cambio debido a:
Rama
CAB *
Rama Voriconazol
Toxicidad severa temprana
0.195
0.028
Cambio a CAB
0.0%
8.9%
Cambio a lipid anfotericina B
66.7%
91.1%
Cambio a CAB + itraconazol oral
0.3%
0.0%
Cambio a anfotericina B lipídica +
itraconazol oral
33.0%
0.0%
Sin respuesta
0.150
0.132
Cambio a CAB
38.2% #
21.6%
Cambio a anfotericina B lipídica
26.0%
59.0%
Cambio a CAB + itraconazol oral
5.7%
15.8%
Cambio a anfotericina B lipídica +
itraconazol oral
30.1%
3.6%
Toxicidad renal severa
0.308
0.000^
Cambio a CAB
6.7%
#
Sin cambios en la
rama voriconazol
Cambio a anfotericina B lipídica
86.6%
Sin cambios en la
rama voriconazol
Cambio a CAB + itraconazol oral
6.7%
Sin cambios en la
rama voriconazol
Hepatotoxicidad severa
0.023
0.028
Cambio a CAB
72.1% #
93.2%
Cambio a anfotericina B lipídica
27.9%
6.8%
Otra razón
0.060
0.097
Cambio a CAB
49.0%#
6.3%
Cambio a anfotericina B lipídica
49.0%
93.7%
Cambio a CAB + itraconazol oral
2.0%
0.0%
Fuente: Herbrecht 2002; #Incluye pacientes que discontinuaron anfotericina B
deoxicolato por más de 24 horas.
El promedio de duración del tratamiento intravenoso (IV) con anfotericina B deoxicolato en
pacientes que no cambiaron el tratamiento inicial
fue de 21 días. En este grupo, el 20% cambió a
itraconazol oral y en promedio recibió un adicional
de 20 días de tratamiento oral. Aquellos que permanecieron con voriconazol recibieron un promedio
de 14 días de tratamiento IV seguido por 50 días
de terapia oral.
Los pacientes que permanecieron con anfotericina
B deoxicolato tuvieron un promedio de estadía en
el hospital de 21 días comparado con 23 días para
aquellos que continuaron con voriconazol, reflejando
el incremento de supervivencia observado en este
último grupo. El promedio de estadía en Unidad de
Terapia Intensiva fue de 4 días para ambos grupos.
En ambas ramas hubo un promedio de dos visitas
ambulatorias.
Para los pacientes que fueron cambiados a un
OTAA, los datos de los recursos utilizados y la duración de la terapia antimicótica antes del cambio
también fueron tomados del GCA, así como también
la proporción de cada OTAA utilizado en los diferentes tratamientos. Para aquellos que fueron cambiados a un tratamiento OTAA como resultado de una
toxicidad temprana severa, el promedio de duración
de tratamiento antifúngico inicial en ambas ramas
fue de 3 días. Para los que fueron cambiados a un
OTAA como resultado de falta de respuesta, toxicidad
renal o hepatotoxicidad, el promedio de duración del
tratamiento inicial fue de 16 días para anfotericina B
deoxicolato y 26 días para voriconazol. La proporción
de días utilizados en los diferentes OTAAs en el caso
base para cada uno de los seis tratamientos a los
que los pacientes fueron cambiados de la terapia
antifúngica inicial se muestran en la tabla 2.
Se asumió un curso completo de tratamiento
OTAA en todos los cambios en el tratamiento. Los pacientes que cambiaron a anfotericina B deoxicolato
pasaron un total de 18 días en el hospital incluyendo
cuatro en Unidad de Terapia Intensiva e hicieron
tres visitas al hospital de día y dos consultas como
21
Rev Panam Infectol 2006;8(1):18-25
Tabla 3. Unidades de costos – caso base
Artículo
Drogas
Deoxicolato de Anfotericina B
AmBisome
Itraconazol
Voriconazol
Voriconazol
Voriconazol
GM-CSF
Difenhidramina
Meperidina inyección
Hidrocortisona 25 mg inyección
Pruebas de monitoreo
Recuento completo de sangre
Función renal
Función hepática
Pruebas de screening
Rayos X de tórax
Tomografía computada
Lavado bronco alveolar
Cultivo micótico (no sangre)
Hospitalización/cuidado ambulatorio
Internados (UTI)
Internados (enfermedades infecciosas)
Visitas ambulatorias
Unidad
Costo diario para un paciente 65 Kg. ($)
1.0 mg/Kg. IV
5 mg/Kg. IV
400 mg oral
12 mg/Kg.
8 mg/Kg.
200 µg oral BID
300mg inyección
10 mg inyección
50 mg/mL inyección
50 mg/mL
25,18
1899,56
24,79
1301,43
867,62
198,45
148,51
11,96
5,71
9,51
Unidades
Costo ($)
1
1
1
2
7,80
9,40
1
1
1
1
21,60
175,20
196,10
7
1 día
1 día
1 visita de 25 minutos
887
372
19,60
Fuentes: “Pichon-Riviere A, Regueiro A, Souto A, Augustovski F. Base de Datos de Costos Sanitarios Argentinos, Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria (www.iecs.org.ar), Documento
Técnico N°3. Buenos Aires, Argentina, Octubre de 2004 y Manual Kairos, enero de 2005. IV, intravenoso; BID, dos veces por día; UTI, Unidad de Terapia Intensiva
pacientes ambulatorios. Aquellos que cambiaron a
cualquier otro OTAA pasaron un adicional de 23 días
en el hospital incluyendo seis en Unidad de Terapia
Intensiva e hicieron cuatro visitas al hospital de día
y dos consultas como pacientes ambulatorios.
Otros datos del uso de recursos no disponibles del
estudio GCA(17) fueron provistos por el Panel. Estos datos incluyeron pruebas para el diagnóstico y monitoreo
de la aspergilosis invasiva así como también las dosis
diarias de las drogas utilizadas para moderar efectos
adversos resultantes del tratamiento antifúngico.
Estas últimas incluyeron dipirona, di­fenhidramina y
meperidina administradas con todos los antifúngicos
IV; la hidrocortisona administrada con anfotericina
B deoxicolato IV; y el factor estimulante de colonias de granulocitos (filgrastim) para pacientes con
neutropenia. Tanto para anfotericina B deoxicolato
como para voriconazol, se estimaron la frecuencia
de hemograma completo, pruebas de función renal
y hepática y rayos X de tórax dos veces por semana,
tomografía computada (TC) una vez por semana y
lavado bronco alveolar y cultivo para micosis una vez
durante el período de 12 semanas.
Todas las unidades de costo utilizadas en el modelo
se muestran en la tabla 3. Los costos de medicación
para tratamientos antimicóticos y drogas prescriptas
para la profilaxis y el tratamiento de efectos adversos
se obtuvieron del Manual Kairos, a enero de 2005(18).
22
Los honorarios médicos por costos de unidades de
servicios, incluyendo monitoreo de efectos colaterales, pruebas para diagnosticar infección micótica,
y pacientes externos al hospital se obtuvieron de la
“Base de Datos de Costos Sanitarios Argentinos”, del
Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria, Doc. Téc.
N° 3, octubre de 2004(19).
Cálculos del modelo
El modelo fue utilizado para generar un costo promedio ponderado para todos los pacientes inicialmente
tratados con voriconazol o anfotericina B deoxicolato.
Esto fue hecho mediante el cálculo de los costos promedio para cada una de las seis vías de tratamiento
para ambas ramas y luego evaluando los costos de
acuerdo a la distribución proporcional de pacientes
en cada tratamiento (tabla 1).
El costo del tratamiento antifúngico para cada vía
de tratamiento fue determinado mediante la suma del
costo al inicio del tratamiento antifúngico y el costo
del tratamiento subsiguiente con OTAA. El costo del
tratamiento inicial antifúngico fue calculado como
una proporción del costo de un curso completo de
voriconazol o anfotericina B deoxicolato, de acuerdo
al número de días de tratamiento, antes del cambio
a OTAA. El costo del tratamiento OTAA en cada caso
fue obtenido mediante el cálculo del costo individual
total por OTAAs individuales y considerando esto de
Aiello EC, et al • Costo-efectividad de voriconazol versus anfotericina B...
Tabla 4. Costo promedio calculado por tratamiento
Rama de tratamiento
Anfotericina B deoxicolato
Pesoa,b
Sin cambios en el tratamiento randomizado
inicial (TRI)
Cambio en la terapia antifúngica
Toxicidad temprana severa
Sin respuesta
Toxicidad renal mayor
Hepatotoxicidad mayor
Otra razón
Costo promedio por paciente
Costo ($)
Voriconazol
Costo
calculado ($)c
Pesoa,b
Costo ($)
Costo calculado
($)c
0.263
12.312,56
3.240,15
0.715
34.331,89
24.556,84
0.195
0.150
0.308
0.023
0.060
55.224,05
44.590,34
64.571,97
32.774,92
67.212,42
10.795,68
6.705,31
19.905,65
739,28
4.042,85
45.428,92
0.028
0.132
0.000
0.028
0.097
53.238,48
67.759,83
0.00
44.680,87
80.465,56
1.478,85
8.940,53
0.00
1241,14
7.823,04
44.040,39
Peso basado en la distribución proporcional de pacientes en cada rama de tratamiento. b Para mayor claridad los pesos mostrados en la tabla han sido redondeados al decimal
más cercano. c Los costos han sido calculados utilizando pesos argentinos.
a
acuerdo a la proporción de días dedicados a diferentes
OTAAs (tabla 2).
El costo por paciente tratado exitosamente con
voriconazol o anfotericina B deoxicolato fue calculado
utilizando el costo promedio ponderado en cada rama
dividido por la probabilidad de tratamiento exitoso en
cada rama. Todos los costos fueron informados en pesos argentinos. Tanto los costos como los beneficios del
tratamiento de aspergilosis invasiva fueron examinados
durante un período de 12 semanas, no hubo necesidad
de descontar futuros costos o beneficios.
Asunciones del modelo
Como se observó en la práctica clínica y en el estudio
GCA, los pacientes que fueron cambiados del tratamiento inicial antifúngico pueden haber tenido varios
cambios consecutivos en OTAA durante 12 semanas
(por ejemplo anfotericina B deoxicolato a anfotericina B
lipídica a itraconazol). Esto se describe como un cambio
en el árbol de decisión. La proporción de diferentes
OTAAs en cada vía de tratamiento sin embargo ha sido
definida como una proporción del total de días en todos
los tratamientos con OTAAs en el estudio GCA, y de tal
manera tomando todos los cambios en consideración
cuando se calcula el costo del tratamiento (tabla 2). La
contribución relativa de los distintos componentes del
precio para ambas ramas se muestra en la tabla 3.
La suspensión del tratamiento con anfotericina B
deoxicolato por más de 1 día fue clasificado como un
cambio en el tratamiento antifúngico. Los pacientes que
cambiaron de anfotericina B deoxicolato a itraconazol
porque el investigador quiso cambiar de infusión IV a
tratamiento oral permanecieron en la vìa de tratamiento
“sin cambios del tratamiento inicial” como lo hicieron
los que fueron cambiados de voriconazol IV a voriconazol
oral. Los costos asociados con estos cambios fueron
incluidos en el modelo. Se calculó un valor promedio de
los recursos para cada vía de tratamiento independientemente que la evolución fuera éxito o fracaso.
Resultados
Costos promedio del tratamiento
El costo promedio para la rama de voriconazol fue
más bajo ($44.040) que para la rama anfotericina B
deoxicolato ($45.428), representando un ahorro de
costo promedio de $1.388 por paciente tratado (tabla
4). La toxicidad precoz severa y la toxicidad de causa
renal fueron los principales componentes del mayor
costo en el grupo de anfotericina B.
Costos incrementales de efectividad
Utilizando las asunciones del caso base se asume
que voriconazol fue dominante frente a anfotericina
B deoxicolato como tratamiento de primera línea.
Voriconazol tuvo un costo más bajo de tratamiento y
fue más eficaz en términos del número de pacientes
exitosamente tratados a las 12 semanas (tabla 5). La
diferencia de costo promedio de tratamiento, por lo
tanto, proveyó un mejor indicador del valor del producto que una relación entre el costo incremental y
la efectividad.
Análisis de sensibilidad
Para evaluar la solidez de los hallazgos del modelo,
se llevaron a cabo análisis de sensibilidad univariables
con el objeto de examinar el impacto de la modificación
secuencial del valor de variables clave como el costo
de los antifúngicos, del costo del día de internación
en terapia intensiva, y del costo del día de internación
en cama común (tablas 6). Las variables elegidas se
han tomado debido a su alto impacto para el modelo
así como a la alta sensibilidad para Argentina respecto
a negociaciones comerciales o pagador que se tome
en cuenta.
Discusión
El estudio GCA tuvo un número sustancial de pacientes en cada grupo, y los criterios utilizados para
el diagnóstico fueron actuales, prácticos, validados,
23
Rev Panam Infectol 2006;8(1):18-25
Tabla 5. Resultados del modelo de aspergilosis invasiva
Anfotericina B deoxicolato
Costo promedio de tratamiento por paciente
Probabilidad de éxito de tratamiento (secuencia completa)
Costo por caso curado
Diferencia
$44.040,39
$1.388,53
0,316
0,528
-0,212a
$143.858,26
$83.444,96
Costo incremental por paciente curado
a
voriconazol
$45.428,92
Dominante
-$6.550,02
P < 0.001
estandarizados y reproducibles(20). El cuidado recibido
por los pacientes durante el estudio reflejó la práctica
clínica corriente y todos los pacientes inicialmente randomizados a terapia fueron seguidos hasta la semana
12 del período de estudio.
Este estudio económico compara voriconazol con
anfotericina B deoxicolato como terapia primaria para
el tratamiento de la AI definida o probable en pacientes inmunocomprometidos. El análisis del caso base
demostró que el uso de voriconazol produjo un ahorro
promedio de $1.388 por paciente tratado. Además,
voriconazol resultó en un costo más bajo por paciente
exitosamente tratado ($143.858 para anfotericina B
deoxicolato versus $83.444 para voriconazol). Los
hallazgos de este estudio junto con los resultados
previamente reportados del estudio GCA(17) demostraron
que voriconazol proveyó un ahorro en el costo de tratamiento hospitalario tanto cuando el paciente estuvo
internado como en forma ambulatoria y fue una mejor
opción terapéutica en términos de éxito de tratamiento,
supervivencia y seguridad.
El alto costo atribuible al tratamiento de la aspergilosis invasiva junto al hecho de su elevada mortali-
dad, conlleva a un especial interés en la enfermedad
para cualquier sistema de salud. En este estudio,
el costo promedio estimado, independientemente
de los resultados, fue de $44.040 para voriconazol
y de $45.429 para anfotericina B deoxicolato. Las
evaluaciones económicas a menudo utilizan años de
vida ganados como la medida principal de resultado.
Sin embargo, sin datos de supervivencia a largo plazo
para los pacientes con las diferentes enfermedades
subyacentes representadas en este modelo, no fue
posible proveer estimaciones confiables de años de
vida ganados por este estudio. Por lo tanto se realizó el
análisis basándose en resultados de costo efectividad
(costo por caso curado) y costo efectividad incremental
para evaluar la inversión necesaria para obtener una
unidad adicional de efectividad. De todas maneras,
como esta evaluación encontró al tratamiento como
costo-ahorrativo, este último análisis no fue aplicable
en esta situación.
Las comparaciones de los costos relativos de los
agentes antifúngicos deben estar basadas en los
costos totales asociados, que incluyen duración de la
hospitalización, costo para el manejo de los eventos
Tabla 6. Análisis de sensibilidad (variaciones en costo de anfotericina, itraconazol, día de terapia intensiva
y día de internación en piso.
Precio base
Variación
Costo con
variación
Costo del tratamiento por
paciente ($)
Rama de
anfotericina B
Rama de
voriconazol
Probabilidad de éxito del
tratamiento
Rama de
anfotericina B
Diferencia de costo
para voriconazol
Rama de
voriconazol
Costo de anfotericina B
$19,37
-10%
$17,43
$45.386
$44.035
-20%
$15,50
$45.343
$44.031
-10%
$22,31
$45.375
$44.024
-20%
$19,83
$45.321
$44.009
-10%
$798
$44.837
$43.545
-20%
$709
$44.246
$43.050
-50%
$186
$41.064
$39.573
+50%
$558
$49.793
$48.507
+100%
$744
$54.157
$52.975
31,6%
52,8%
31,6%
52,8%
31,6%
52,8%
$1.350,23
$1.312,12
Costo de itraconazol
$24,79
$1.350,10
$1.311,76
Día de internación en UTI
$887
$1.291,91
$1.195,29
Día de internación en piso
$372
24
$1.491,59
31,6%
52,8%
$1.285,47
$1.182,40
Aiello EC, et al • Costo-efectividad de voriconazol versus anfotericina B...
adversos de las drogas, el costo de cambio de tratamiento o adición de nuevas drogas tanto como el costo
directo de adquisición de las mismas. Anfotericina B
deoxicolato ha sido tradicionalmente usada debido a
su amplio espectro y a su bajo costo de adquisición.
Sin embargo, el costo total del tratamiento con este
antifúngico está incrementado por los costos relativos
a la prevención y tratamiento de eventos adversos
(ej. toxicidad renal) y la necesidad de cambiar a los
pacientes a otros antifúngicos debido a toxicidad o
falta de eficacia. Por otra parte, la duración de la
hospitalización para este antifúngico se halla reducida
debido a la más alta mortalidad.
Este modelo sugiere que el tratamiento con voriconazol es costo-ahorrativo en Argentina comparado
con anfotericina B deoxicolato, con mayor efectividad y menores costos, y esto se halla reforzado por
el análisis de sensibilidad univariable respecto al
costo de anfotericina B deoxicolato e itraconazol, el
día de internación en UTI y el día de internación en
cama común, ya que considerando una disminución
hasta del 20 % en los tres primeros ítems, y una
variación de -50% hasta el 100% de incremento
del último, la terapia con voriconazol sigue siendo
costo-ahorrativa.
En conclusión, los resultados del estudio proveen al
tomador de decisiones en salud una importante herramienta a considerar para decidir cursos de tratamiento
en este tipo de patologías severas, costosas y de alto
impacto en el presupuesto sanitario.
Conflicto de intereses
La Dra. Cecilia Dignani ha trabajado como speaker
para el Laboratorio Pfizer entre otras empresas farmacéuticas, y el Dr. Lautaro de Vedia, se desempeña
como consultor para Pfizer Argentina. Eleonora Aiello
y el Dr. Horacio Lorenzo son empleados de Pfizer Argentina. El Dr. Flavio Devoto es ex empleado de Pfizer
Argentina.
Referencias
1. Groll AH y Walsh TJ. Uncommon opportunistic fungi: new
nosocomial threats. Clin Microbiol Infect 2001;7(Suppl
2):8-24.
2. United Network of Organ Sharing. United Network of
Organ Sharing scientific registry, assessed 24, Marzo,
2004.
3. Pinner RW, Teutsch SM, Simonsen L et al. Trends in
infectious diseases mortality in the United States. JAMA
1996;275(3):189-93.
4. McNeil MM, Nash SL, Hajjeh RA et al. Trends in mortality due to invasive mycotic diseases in the United
Status, 1980–1997. Clin Infect Dis 2001;33:641-7.
5. Pfaffenbach B, Donhujuijsen K, Pahnke J et al. Systemic fungal infections in hematologic neoplasms. An
autopsy study of 1,053 patients. Med Klin (Munich)
1994;89(6):299-304.
6. Lin SJ, Schranz J & Teutsch SM. Aspergillosis case
fatality rate: systematic review of the literature. Clin
Infect Dis 2001;32:358-66.
7. Briegel J, Forst H, Spill B et al. Risk factors for systemic
fungal infections in liver transplant recipients. Eur J Clin
Microbiol Infect Dis1995;14:375-82.
8. Rabkin JM, Oroloff SL, Corless CL et al. Association of
fungal infection and increased mortality in liver transplant recipients. Am J Surg 2000;179:426-30.
9. Wenzel R, Del Favero A, Kibbler C et al. Economic
evaluation of voriconazole compared with conventional
amphotericin B for the primary treatment of aspergilosis
in immunocompromised patients. J Antimicrob Chemother 2005;55:352-361.
10.Dasbach EJ, Davies GM & Teutsch SM. Burden of aspergillosis-related hospitalizations in the United States.
Clin Infect Dis 2000;31:1524-8.
11.Dismukes WE. Introduction to antifungal drugs. Clin
Infect Dis 2000;30:653-7.
12.Patterson TF, Kirkpatrick WR, White M et al. Invasive
Aspergillosis: disease spectrum, treatment practices and
outcomes. Medicine (Baltimore) 2000;79:250-60.
13.Stevens DA, Kan VL, Judson MA et al. Practice guidelines for diseases caused by Aspergillus. Clin Infect Dis
2000;30:696-709.
14.Sheppard D & Lampiris HW. Antifungal agents. In Katzung BG (ed). Basic and Clinical Pharmacology. Appleton
& Lange, Stamford, CT, USA. 1998;780-7.
15.Bowden R, Chandrasekar P, White M et al. A double
blind, randomised, controlled trial of amphotericin B
colloidal dispersion versus amphotericin B for treatment of invasive aspergillosis in immunocompromised
patients. Clin Infect Dis 2002;35:359-66.
16.Singh N & Paterson DL. Aspergillus Infections in transplant recipients. Clin Microbiol Rev 2005;18:44-69.
17.Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF et al. voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive
aspergillosis. N Engl J Med 2002;347:408-15.
18.Revista K@iros Argentina, Nro 316, enero 2005.
19.Base de Datos de Costos Sanitarios Argentinos, del
Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria, Doc. Téc.
N° 3, octubre de 2004.
20.Ascioglu S, Rex JH, de Pauw B et al. Defining opportunistic invasive fungal infections in immunocompromised
patients with cancer and haematopoietic stem cell
transplants: an internacional consensus. Clin Infect Dis
2002;34:7-14.
Correspondencia:
Farm. Eleonora C. Aiello
Virrey Loreto 2477
Buenos Aires (C1426DXS), Argentina.
e-mail: eleonora.aiello@pfizer.com
25