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MANEJO ACTUAL DE LA HEPATITIS B EN EL PERU
DANIEL YUMPO CASTAÑEDA
INTERNISTA-NEUMOLOGO
LA MERCED ,5-6 DE SETIEMBRE DEL 2014
HOSPITAL REGIONAL MEDICO –QUIRURGICO D.A. CARRION
Infección por el virus de la
Hepatitis B
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Distribución mundial
300 millones de portadores crónicos
250.000 muertes por año
Causa frecuente de
cirrosis,hepatocarcinoma y transplante
hepático
¿Qué sucede en la infección por VHB?
Infección Inicial
Sangre
Hígado
Replicación Viral
Respuesta Inmune
Hepatitis B Aguda
Aclaramiento del virus
Resolución de la infección
Persistencia del virus 
Hepatitis B Crónica
¿Qué sucede en el hígado de pacientes con Hepatitis B
Crónica (HBC)?
HBC es una enfermedad de largo término – ocurre daño
progresivo hepático que toma usualmente varios años
Estadío Hepático Final
Hígado Normal
Hepatitis Crónica
Cirrosis
Cáncer
La inflamación crónica incrementa el daño hepático a través del tiempo
X
Propósito de la Terapia: Prevenir la
progresión a cirrosis y estadíos
Modos de Transmisión
• Sexual
• Parenteral
• Perinatal (vertical)
• Horizontal
• Vectores: Biológicos ó mecánicos?
• Mosquitos: Simúlidos sp,
• Murciélados: Desmodus rotundus (Gland
salivales)
Marcadores
• HBsAg: Primera evidencia de infección y antes de evidencia
bioquímica de enfermedad.
• Aparece 1 o 2 semanas o a las 11 o 12 semanas (media de,
30-60 días) después de la exposición a HBV. Si se recupera
desaparece en 3 meses
• Persiste a lo largo de la enfermedad clínica.
• Persistencia esta relacionado con cronicidad.
• La detección de HBsAg establece: infección, e infectividad.
• Anti-HBs: Aparece después del clearance de HBsAg. Indica
recuperación, no infectividad e inmunidad.
Marcadores
• Anti-HBc: IgM aparece poco tiempo luego que HBsAg
es detectado. Su presencia diagnostica Hepatitis B
aguda.
• IgM anti-HBc puede persistir por 3 a 6 meses o más.
• IgG anti HBc aparece durante la hepatitis aguda pero
persiste indefinidamente si el paciente se recupera o
desarrolla hepatitis crónica.
Marcadores
• HBeAg: Sólo en pacientes con HBsAg positivo.
• Indica replicación viral e infectividad
• Persiste > 3 meses   prob Hep B crónica
• Cuando desaparece, se encuentra anti-Hbe,
significando disminución de la replicación viral y
de la infectividad.
Significado de los marcadores
serológicos de HBV
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HBsAg: Infección
Anti-HBc: Exposición
Anti HBs: Resolución/Inmunidad
HBeAg: Replicación viral solamente en
infectados con cepa salvaje
• IgM HBc: Infección aguda
Concentración de HBV en distintos fluidos
corporales
Alta
Moderada
Baja
sangre
semen
orina
Secreción vaginal
heces
saliva
sudor
lágrimas
Leche materna
Tipos de infección por HBV
• Aguda
• Crónica
• Oculta
Infeccion aguda por HBV
Diagnostigo Bioquimico
ALT
Diagnostico serologico
IgM Anti-HBc
HBsAg positivo o negativo
Características clínicas de la infección aguda
por HBV
Asintomática o anictérica (70 %)
Infección aguda por HBV
Colestásica
Ictérica 30 %
Fulminante (0.5 %)
Síntomas extrahepáticos
(Artralgias-artritis)
Manejo de una Hepatitis aguda B
• Seguimiento bioquímico (ALT)
• Los estudios de biología molecular (HBV DNA)
no son necesarios.
• Biopsia hepática no necesaria.
Evolucion de la infeccion aguda
Resolucion
( 4-8 semanas)
Muerte
(0,1-0,5 %)
Infeccion aguda por HBV
Hepatitis prolongada
(2-6 meses)
Hepatitis cronica
(+ 6 meses)
Infección crónica por HBV
• Definición: positividad del HBs Ag por más de
6 meses
• Portador inactivo
• Infección Activa
Infección crónica
HBsAg
antiHBcAg Total
antiHBcAg IgM
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36
52
Semanas luego de exposición
Años
Infección oculta B
• HBV DNA positivo
• HBsAg negativo
• Anti HBc positivo o negativo
Objetivos del tratamiento
Inhibición de la replicación viral (HBV DNA)
Seroconversión de HBeAg a anti HBe
Seroconversión de HBsAg a anti HBs
Normalizacion de transaminasas-Mejoría histológica (inflamación y fibrosis) –
Detención de la progresión de la enfermedad.
NORMA TÉCNICA
PERU -2012
Definiciones Operativas
• Estado de Portador Inactivo:
- HBsAg (+) > 6 meses.
- HBeAg (-) y Anti-HBe (+)
- ADN-VHB sérico < 2,000 UI/ml (10,000 copias/ ml)
- Niveles persistentemente normales de transaminasas
- Biopsia hepática con ausencia de inflamación significativa.
Definiciones Operativas
• Hepatitis B resuelta:
Es aquella condición en la que hay evidencia de infección antigua y
curada por VHB. Se caracteriza por transaminasas normales así
como por presencia de Anticore total positivo y Anti-HBs positivo.
• Exacerbación aguda:
Condición en la que un paciente con hepatitis crónica sin elevación
de transaminasas, de manera súbita presenta un cuadro clínico y
bioquímico consistente con hepatitis aguda. Las transaminasas se
elevan más de dos veces sobre el nivel basal.
Definiciones Operativas
• Reactivación de Hepatitis B:
Es aquella condición en la que un paciente en fase de portador crónico inactivo,
súbitamente presenta replicación viral importante asociado a daño
hepatocelular. Se caracteriza por HBeAg negativo, antiHBe positivo, ADN-VHB
positivo (> 20,000 UI/ml) y afectación necroinflamatoria.
• Seroconversión del HBeAg:
•
Es la condición en que ocurre pérdida serológica del HBeAg y aparición del
AntiHBe en una persona con HBeAg positivo y Anti-HBe negativo.
• Seroreversión del HBeAg:
• Reaparición del HBeAg en una persona quien era HBeAg negativo y
anti-HBe positivo.
EVALUACIÓN INICIAL DEL PACIENTE CON HEPATITIS B CRÓNICA
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Realizar historia clínica completa con énfasis en la búsqueda de enfermedad
hepática crónica.
Bioquímica hepática
Control hematológico: Hemograma, recuento de plaquetas
Urea, creatinina
Serología de VHB: anti-HBc total, anti-HBc IgM, anti-HBc IgG, HBsAg, HBeAg, antiHBe.
Pruebas para descartar coinfecciones: anticuerpos para hepatitis C y ELISA para
VIH
Carga viral (ADN-VHB)
Hormona estimulante de la Tiroides (TSH)
Ecografía abdominal
Alfa-fetoproteina en pacientes con enfermedad hepática crónica o cirrosis
establecida
Biopsia de hígado (en los casos en que esta indicada)
Genotipo VHB
Prueba de embarazo (BHCG)
INDICACIONES DE BIOPSIA HEPÁTICA
• En pacientes HBeAg (+) mayores de 35 años con TGP normal o con
elevación de 1-2 veces por encima del limite superior normal, pero con
ADN-VHB persistentemente elevado (mayor o igual de 20,000 UI/ml)
• En pacientes con HbeAg (-) con ADN-VHB mayor o igual a 2,000 UI/ml; y
transaminasas normales o levemente elevadas.
• Cuando no se cumpla los criterios de inicio de tratamiento
• La biopsia hepática es un procedimiento invasivo que no está libre de
complicaciones.
• Si no es posible realizar una biopsia hepática se cuenta con métodos no
invasivos como la elastografìa transitoria (fibroscan®), para evaluar la
fibrosis hepática.
Recomendaciones de Terapia de
Primera Línea: Guías Actuales
• Peginterferon alfa-2a
– Excepciones: gestación, cirrosis descompensada,
infección aguda.
• Entecavir
• Tenofovir
EASL. J Hepatol. 2009;50:227-242. Liaw YF, et al. Hepatol Int. 2008;2:263-283.
Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662.
Manejo Médico de Hepatitis B
Análogos Nucleósidos
Lamivudina
Telbivudina
Entecavir
Clevudina
Adefovir
Tenofovir
Inmunomoduladores
Interferon – a
(convencional y peguilado)
Ciclo de Replicación del Virus de Hepatitis B y Sitios de Acción de los
Análogos Nucleósidos
Fung J et al. J. Antimicrob. Chemother. 2011;66:2715-2725
Características
Administración por vía oral
Buena tolerancia.
Reducción rápida de viremia.
No logra eliminar el VHB.
No logra eliminar el VHB.
Desarrollo de mutaciones en
transcriptasa inversa
Confieren resistencia (resistencia
cruzada?).
Pocos efectos secundarios
Buena adherencia.
Propósitos:
• Prevenir la aparición de cepas
resistentes de VHB.
• Posible sinergismo.
Terapia
Combinada de
AN
Riesgos:
• Mayor costo del tratamiento.
• Aumento de reacciones adversas.
• Menor adherencia.
• Riesgo de resistencia a varios
fármacos.
Recomendaciones:
• Cirrosis hepática (descompensada).
• Coinfección con VIH.
• Antes y después del transplante hepático.
• Elegir fármacos sin resistencia cruzada.
Tipos de tratamiento anti-VHB:
Interferon
• El interferon es un fármaco con rol
inmunomodulador , propiedades antivirales y
antiproliferativo.
• INF, ha demostrado ser efectivo en la supresión
viral VHB, y en la inducción a la remisión de la
enfermedad hepática. Sin embargo, su eficacia
es limitada a un porcentaje de pacientes
altamente seleccionados.
• Se utiliza en adultos por un tiempo finito de 48
semanas.
Cómo usar PegIFN alfa-2a
• Dosis/administracion
– 180 µg/sem por vía SC
• Duración del tratamiento
– 48 semanas
• Objetivo del tratamiento:
– Respuesta virológica al tratamiento definida como
disminución en el HBV DNA a niveles indetectables
por PCR al final del tratamiento y pérdida del HBeAg
en pacientes quienes fueron inicialmente HBeAg (+).
Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662.
El Interferón esta contraindicado
en las siguientes situaciones:
• Cirrosis con manifestaciones de
hipertensión portal significativa.
• Deterioro funcional hepático
• Plaquetas < 70,000/mm3
• Neutrófilos < 1,500/ mm3
• Cardiopatía grave
• Neoplasia de cualquier tipo
• Diabetes mellitus insulinodependiente no controlada
• Adicción a alcohol y drogas.
• Gestante
• Enfermedades
autoinmunes
• Hipersensibilidad a alguno
de los componentes del
fármaco.
• Antecedente de
tratamiento previo con
Interferón sin respuesta.
• Síndrome convulsivo no
controlado
• Psoriasis
• Depresión mayor
PegIFN vs Análogos de nucleósidos.
PegIFN
Análogos de Nucleósidos
Pro
Con
Pro
Con
 Tiempo
definido
 No resistencia
 Alto porcentaje
de pérdida de
HBeAg en
1 año.
 Alto porcentaje
de pérdida de
HBsAg con
corta duración
de la terapia*
 SC
administración
 EAs frecuentes
 Contraindicado
en pacientes with
cirrosis, en
gestación,
hepatitis aguda e
inmunosuprimido
 Administración
Oral
 EAs infrecuentes
 Seguro en todos
los estadios de la
enfermedad,
incluso cirrosis
descompensada†
 Seguro en
pacientes
inmunocomprome
tidos
 Drogas
seleccionadas
probablemente
seguras en el
embarazo.
 Necesidad de
terapia a largo
plazo o
indefinida.
 Potencial de
resistencia a
la droga.
Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539. Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662. Lok AS.
Hepatology. 2010;52:743-747. Buster EH, et al. Gastroenterology. 2008;135:459-467. Lange CM, et al.
Hepatology. 2009;50:2001-2006.
ESCENARIO 1: Para pacientes con hepatitis B
crónica HBeAg (+)
• Los niveles del DNA-VHB están por encima de 20,000
UI/ml (100,000 copias/ml)
y
• Nivel de Transaminasas glutámico pirúvica (TGP) mas
de dos veces del límite superior normal que persista
por más de tres meses.
ESCENARIO 2:Para pacientes con hepatitis B crónica
HbeAg(-)
• Los niveles del DNA-VHB están por encima de 2,000
UI/ml (10,000 copias/ml)
y
• Nivel de Transaminasas glutámico pirúvica (TGP) más
de dos veces del límite superior normal que persista
por más de tres meses.
ESCENARIO 3: Paciente con biopsia hepática
• Exista presencia de necro-inflamación hepática
moderada/severa y/o fibrosis (se usa el score
estandarizado METAVIR >=A2 o F2)
• Puede acompañarse de:
Los niveles del DNA-VHB están por encima de 2,000
UI/ml (10,000 copias/ml)
y/o
• Nivel de Transaminasas glutámico pirúvica (TGP) más
de dos veces del límite superior normal que persista
por más de tres meses.
RESPUESTA VIROLÓGICA:
• La meta ideal es la pérdida del HBsAg con o sin
seroconversión a anti-HBsAg.
• Con HBeAg (+): Reducción del ADN-VHB a niveles
indetectables o menos de 20,000 UI/ml y
seroconversión del HBeAg a anti-HBeAg.
• Con HBeAg (-): Reducción del ADN-VHB a niveles
indetectables o menos de 2,000 UI/ml.
La Definición de Respuesta en Terapia
RESPUESTA BIOQUÍMICA
• Normalización de los niveles de TGP.
RESPUESTA HISTOLÓGICA:
• Disminución del índice de actividad histológica en al menos dos
puntos (score metavir) sin progresión en el índice de fibrosis
comparado a la biopsia pre-tratamiento.
RESPUESTA SEROLÓGICA:
• En pacientes HBeAg (+) la pérdida del HBeAg y la seroconversión a
anti-HBeAg, lo cual se asocia a mayor probabilidad de supresión
virológica sostenida y beneficio clínico luego de la interrupción del
tratamiento.
La Definición de Respuesta en Terapia
RESPUESTA COMPLETA:
• Si se cumplen los criterios de respuesta bioquímica,
virológica y negativización del HBsAg
RESPUESTA MANTENIDA:
• ADN-VHB indetectable y seroconversión HBeAg durante el
curso del tratamiento.
RESPUESTA SOSTENIDA:
• ADN-VHB menor a 2,000 UI/ml y seroconversión del HBeAg
por al menos 6 meses luego de la descontinuación del
tratamiento
Situaciones Especiales
CIRROSIS COMPENSADA
• Se Iniciará tratamiento cuando el ADN-VHB es mayor o igual de
2000 UI/mL o por PCR cualitativo
• Se recomienda antivirales orales:
• Entecavir
• Tenofovir
CIRROSIS DESCOMPENSADA
• Se iniciará el tratamiento con ADN-VHB positivo (PCR cualitativo) o
incluso con ADN-VHB ( menor de 2000 UI/ml); independientemente
del valor de las transaminasas y carga viral VHB
• Se recomienda antivirales orales: entecavir, tenofovir o lamivudina
• Está contraindicado el uso de Interferón
Paciente Co-Infectado VIH/VHB con CD4 sérico mayor de 500 cel./mm3
Menos de 2000 UI/Ml
Del DNA sérico del
VHB
PACIENTE CO-INFECTADO
VIH/VHB
Mas de 2000 UI/Ml de
DNA sèrico del VHB
TARGA incluyendo
Tenofovir y Emtricitabina o
Lamivudina
Valorar daño histológico y
según esto considerar
posibilidad de tratamiento
Adicionar Entecavir (1mg/dìa)
a TARGA
Si es que existe toxicidad a
Tenofovir
Resistencia
a 3TC/FTC ?
Mantener Tenofovir + -Emtricitabina /
Lamivudina
Evaluaciòn Comité de expertos
Posibilidad de genotipaje
Situaciones Especiales
COINFECCIÓN VHB/VHC
• Existe interferencia entre ambos virus; la replicación del VHB es
inhibida por el VHC.
• Se recomienda monitorizar la posible reactivación del VHB.
• Se recomienda tratar la infección que predomine
• Si el DNA-VHB está elevado (mayor de 104 copias/ML) y el ARNVHC es indetectable, se recomienda tratar el VHB
• Otra situación se discutirá en el Comité de expertos
COINFECCIÓN VHB/VHD
• La presencia del VHD incrementa la severidad de la enfermedad
hepática con una alta incidencia de cirrosis.
• Se recomienda tratar con:
• Interferón alfa-2b contra el VHD
VACUNACION HEPATITIS B EN EL PERU
• En 1994, Cabezas et al. con el apoyo de la OPS/OMS y FONCODES
instauraron un programa piloto de inmunización contra hepatitis B,
adaptado del PAI, en seis de los siete distritos de la provincia de Huanta.
• En 1997, significativa mejora en la cobertura y reducción en la tasa de
infección de niños de 3-4 años (de 24,4 y 30,4% en 1994 a 2,3 y 5,1% en
1997)
• Desde 1996, el Ministerio de Salud ha establecido la inmunización de
menores de un año en zonas de alta y mediana endemicidad del país, lo
que representó aproximadamente 120 000 niños
• A partir del 2003 el MINSA, en colaboración con el INS, inició la aplicación
de la vacunación contra hepatitis B a todos los menores de un año de
nuestro país, aproximadamente 600 000 niños, y a todo el personal que
pertenece al Ministerio de Salud
Resumen
• Los pacientes con Hepatitis B crónica deben ser
evaluados para recibir tratamiento y disminuir
las complicaciones y causas de muerte por
hepatopatías crónicas.
• Las terapias de Primera Línea son el Interferón y
los análogos de nucleósidos (Entecavir,
Tenefovir).
• Ambas terapias tienen ventajas y desventajas, se
debe seleccionar el paciente de manera
individual que se beneficiara con cada
tratamiento.
• IFN, ofrece la ventaja de tener un tiempo
definido de tratamiento.
GRACIAS
NOS VEMOS EN EL PROXIMO EVENTO DEL CMP-CRIV:
“CURSO INTERNACIONAL DE ACTUALIZACION CLNICOQUIRURGICO”: 8-10 OCTUBRE- HUANCAYO