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Special Report
Progress for Stroke Prevention With Atrial Fibrillation
Emergence of Alternative Oral Anticoagulants
Michael Katsnelson, MD; Ralph L. Sacco, MD, MS, FAHA, FAAN; Mauro Moscucci, MD, MBA
A
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physicians’ and patients’ misconceptions about the risk–
benefit ratios, availability bias, variability in healthcare access, and the litigious realities of modern medicine.
Given the use gap for warfarin, evolution of the medical
treatment of AF would require newer agents that are just as
effective, have a better side effect profile, and are easier to
monitor. No other oral anticoagulant has been approved by
the Food and Drug Administration (FDA) until recently.
Now, 2 new agents are FDA-approved. Another agent has
promising Phase III data published and is poised to be
considered for approval, whereas others are in development.
The aims of this review are to evaluate the properties of these
new agents, compare the details of the randomized trial
designs supporting their use, assess and compare the efficacy
and safety results of these trials, and discuss the impact they
will have on primary care providers, cardiologists, and
neurologists caring for patients with AF.
trial fibrillation (AF) is both a common cardiac arrhythmia and a frequent cause of cardioembolic strokes. The
prevalence of AF markedly increases with age and with the
current population trends, the number of patients with AF is
expected to continue to grow and may reach 12 million in the
United States by 2050.1 AF accounts for up to 20% of all
ischemic strokes and independently increases the risk of these
events by up to 5-fold.2,3 Various cardiovascular risk factors
do increase the risk of AF and given the continuing rise of
obesity and resultant hypertension and diabetes, the future
healthcare burden of AF-related strokes is likely to greatly
increase.
AF is arguably 1 of the best-studied causes of stroke with
dozens of randomized trials that have led to well-established
evidence-based recommendations regarding effective treatment modalities. Warfarin, a vitamin K antagonist, is currently the most commonly used oral anticoagulant. It has been
used for decades, is inexpensive, and has standardized laboratory monitoring and reversal protocols. Warfarin is also
exceedingly effective; a recent meta-analysis has shown it to
reduce stroke by almost two thirds compared with placebo
and to provide an almost 40% relative risk reduction compared with antiplatelet therapy.4
Warfarin, however, has several limitations that have led to
underuse in the community. It has a very narrow therapeutic
window with potentially life-threatening consequences from
both under- and overdosing the medication. Bleeding, either
systemically or intracranially, is the most feared complication; it has hindered a more wide-scale acceptance of this
therapy, particularly among elderly patients. Maintaining
most patients within that therapeutic window is challenging
due to numerous drug and diet interactions and requires
frequent and inconvenient blood testing and monitoring. Due
to these difficulties, a portion of patients and physicians has
never adequately adopted this therapy, which means that
many patients with AF are likely undertreated and at risk of
stroke. Even in clinical trials with selected, closely monitored
and motivated patients, the times in therapeutic range (TTR)
of those taking vitamin K antagonists is 66.4% in 1 metaanalysis, whereas only 56.7% are in range in the community
setting.5,6 The underuse of warfarin has been well documented.7–11 It is likely a product of the drug’s profile,
New Oral Anticoagulants
Dabigatran
Dabigatran, a direct thrombin inhibitor, was the first new oral
anticoagulant to be FDA-approved after successful results
from a large randomized clinical trial. It is predominantly
excreted through the kidney, has no known food and few
drug– drug interactions, a rapid onset of action (1–2 hours), a
short half-life (12–17 hours), and requires no routine laboratory monitoring. The Randomized Evaluation of Long-Term
Anticoagulation Therapy (RE-LY) trial used a PROBE (prospective, randomized, open-label, blinded end point evaluation) protocol of dabigatran (110 mg or 150 mg twice daily in
a blinded fashion) and adjusted-dose warfarin in 18 113
patients over a median follow-up period of 2.0 years.12 The
subjects’ mean age was 71.5 years and the Congestive Heart
Failure, Hypertension, Age ⱖ75, Diabetes and Stroke/TIA
Score (CHADS2) was 2.1 (with only one third having a
CHADS2 ⱖ3). Stroke (of any type) and systemic embolism
were the primary study outcomes with any major hemorrhage
being the primary safety outcome. The study’s mean TTR
was 64% with half of the patients being naïve to vitamin K
antagonists. Both doses were noninferior to warfarin for
preventing primary outcomes, and the higher dose was
superior to warfarin. Both doses were also noninferior to
Received December 14, 2011; final revision received January 27, 2012; accepted February 8, 2012.
From the Departments of Neurology (M.K., R.L.S.) and Cardiology (M.M.), Miller School of Medicine, University of Miami, Miami, FL.
Correspondence to Ralph L. Sacco, MD, MS, FAHA, FAAN, Chairman of Neurology 1120 NW 14th Street, 13th Floor 1352, Miami, FL 33136. E-mail
rsacco@med.miami.edu
(Stroke. 2012;43:1179-1185.)
© 2012 American Heart Association, Inc.
Stroke is available at http://stroke.ahajournals.org
DOI: 10.1161/STROKEAHA.111.639864
1179
1180
Stroke
April 2012
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warfarin for ischemic strokes with the higher dose again
being superior. Hemorrhagic strokes were significantly lower
with both 110-mg and 150-mg doses compared with warfarin.
Rates of major bleeding were also statistically decreased with
the lower dose but not with the higher dose. Both doses had
lower associated rates of intracranial bleeding and lifethreatening bleeding, but both doses were statistically more
likely to cause dyspepsia as compared with warfarin. Rates of
death were not statistically different with either dose compared with warfarin, although there was a trend toward a
lower mortality rate with the higher dose. The higher dose
improved vascular mortality compared with warfarin but also
was associated with higher rates of myocardial infarction and
major gastrointestinal bleeding. Subsequent subanalysis has
shown that the concerns about myocardial infarction in
RE-LY were unfounded,13 although questions about dabigatran and risk of myocardial infarctions in other patient
populations still remain.14
A subgroup analysis was undertaken to assess the efficacy
of dabigatran in those who have had a previous transient
ischemic attack or stroke and it disclosed similar results. In
this subpopulation, however, dabigatran did not significantly
reduce ischemic strokes in patients with higher risk scores at
either dose compared with warfarin.15 The drug’s bleeding
complications were also compared in different age groups;
dabigatran was associated with lower intracranial bleeding
than warfarin at any age and at both doses. For those ⱖ75
years, the drug had similar gastrointestinal bleeding rates
compared with warfarin at the lower dose and statistically
higher gastrointestinal bleeding rates at the higher dose.16
Impaired renal function was found to be a significant predictor for bleeding on dabigatran (RE-LY excluded patients with
creatinine clearance ⬍30 mL/min) and it may have similar
effects on those taking warfarin, requiring lower dosing.17,18
Dabigatran was investigated against warfarin with different
levels of center TTR with the findings supporting the general
conclusions reached by RE-LY.19 Dabigatran at a dose of 150
mg twice a day (75 mg twice a day for those with severe renal
impairment) was approved in many countries worldwide and
by the FDA in October 2010 for the prevention of stroke and
blood clots from AF. Renal function should be assessed
before treatment with dabigatran to determine the appropriate
dose and should be reassessed during treatment if clinically
indicated. The FDA also issued a warning about packaging
and storage with the recommendation of use within 60 days
of original package opening.
Rivaroxaban
Rivaroxaban, a direct factor Xa inhibitor, has a time to peak
of 3 hours and a half-life of 6 to 10 hours with two thirds of
it excreted by the kidney. Rivaroxaban versus Warfarin in
Nonvalvular Atrial Fibrillation (ROCKET AF) was a doubleblind, randomized trial of 14 264 patients comparing rivaroxaban (20 mg daily [15 mg if creatinine clearance was
30 – 49 mL/min]) to dose-adjusted warfarin with a mean
follow-up of 1.94 years.20 The mean age was 73 years, 60.3%
of subjects were men, and the mean CHADS2 score was 3.47
(87% of the participants had a CHADS2 of ⱖ3). The
ROCKET-AF trial differed from the others because it re-
quired at least 90% of patients with AF to have ⱖ3 risk
factors or a previous thromboembolism, whereas the other
trials only required 1 risk factor and included a more modest
number of stroke survivors. The primary outcome of the
study was any stroke or systemic embolism with the principal
safety outcome being clinically relevant bleeding events. The
mean and median study TTR were only 55% and 58%,
respectively, among the warfarin-treated patients. The results
demonstrated the noninferiority of rivaroxaban compared
with warfarin in the intention-to-treat analysis as well as the
per-protocol (or as treated) analysis. Superiority was not
achieved (P⫽0.12) in the intention-to-treat analysis for the
primary outcome but was found in the per-protocol as-treated
population. Patients on rivaroxaban had similar rates of
strokes and major bleeding (with more major bleeding from a
gastrointestinal source) but less fatal and intracranial bleeding
compared with those taking warfarin. Subanalysis of patients
with different warfarin TTRs showed no statistical difference
in rivaroxaban effects compared with the amount of time
spent in a therapeutic international normalized ratio.
Apixaban
Apixaban is also a direct factor Xa inhibitor, which is 25%
excreted by the kidney, has a high bioavailability, and a
half-life of 8 to 15 hours. It has been investigated in 2 clinical
trials. The first, Apixaban versus Acetylsalicylic Acid to
Prevent Strokes (AVERROES), was a double-blind study of
5599 patients deemed unsuitable for vitamin K antagonist
therapy. Subjects were randomized to apixaban 5 mg twice
daily (2.5 mg for those older, with a low body mass index, or
who have a renal impaired) or aspirin (81 mg or 324 mg).21
The average age of the patients was 70 years with 58.5%
being male and a mean CHADS2 of 2.1 (with ⬍28% having
a CHADS2 ⱖ3). Patients with creatinine clearance of ⬍25
mL/min were excluded as were those with significantly
elevated liver function assays. The primary outcome of the
study was the occurrence of any stroke or systemic embolism.
The study was stopped early by the Data and Safety Monitoring Board after a mean follow-up of 1.1 years due to
apixaban being substantially more effective than aspirin in
preventing the primary outcome. Ischemic and overall strokes
were also significantly decreased with apixaban. The overall,
intracranial, extracranial, and fatal bleeding events were
similar between the 2 medications. Patients treated with
apixaban were significantly less likely to have a major
adverse event and discontinue medication compared with
aspirin.
Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation (ARISTOTLE) was the second double-blind, randomized
trial of apixaban, comparing a 5-mg twice-daily dose with
warfarin in 18 201 patients with AF and a mean CHADS2 of
2.1 for a mean follow-up of 1.8 years.22 The mean age of the
study subjects was 70 years and 64.7% were men; in the
warfarin arm, TTR was achieved 62% of the time. Similar to
the other trials, the primary study outcome was any stroke or
systemic embolism and the primary safety outcome was
major bleeding. Apixaban was superior to warfarin; patients
on apixaban had fewer overall strokes or systemic emboli,
fewer strokes (both ischemic and hemorrhagic), and fewer
Katsnelson et al
Table 1. Comparisons of the Properties of the New
Oral Anticoagulants
Mechanism
of action
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban
Direct thrombin
inhibitor
Direct factor
Xa inhibitor
Direct factor
Xa inhibitor
Half-life
12–17 h
6–10 h
8–15 h
Excretion
Kidney—80%
Kidney—66%,
liver—28%
Kidney—25%
major bleeding events compared with warfarin. Patients on
apixaban had a similar risk of ischemic or uncertain strokes
compared with those on warfarin but significantly fewer
intracranial bleeds. Gastrointestinal bleeding complications
were comparable between the 2 study groups. Patients on
apixaban had fewer bleeding events and deaths. The discontinuation rate for apixaban was less than for warfarin.
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Comparing the Agents and Trials
These 3 novel oral anticoagulants represent important advances over warfarin. They all exhibit a stable pharmacological profile, have less drug– drug interactions, and are virtually unaffected by a patient’s diet (besides some delay in
absorption; Table 1). They require no regular monitoring for
a vast majority of patients, although dose adjustments may be
warranted for those with renal impairment or body weight
extremes. These newcomers appear to be as effective, or in
some cases superior, to warfarin with an overall better side
effect profile. Like with any oral anticoagulant, bleeding is
still an issue, but significantly less intracranial bleeding was
seen compared with warfarin. A reliable and easy-to-execute
reversal protocol still needs to be developed and disseminated
for these medications as they gain adoption in community
settings. These new agents will likely transform how we treat
patients with AF and hopefully lead to greater reductions in
cardioembolic strokes in the future.
These trials also highlight some important differences
between the new agents (Table 2). Both apixaban and
rivaroxaban were investigated with a double-blind study
design, whereas dabigatran was studied in a PROBE manner,
which is sometimes considered less rigorous and more prone
to certain investigator biases. Looking back on the older trials
that were done to prove warfarin’s efficacy, however, similar
Table 2.
Novel Alternative Oral Anticoagulants
1181
findings were found with the open-label and blinded trials.
Both dabigatran and apixaban require twice-daily doses,
which allows for a more even drug plasma concentration but
arguably is less ideal for patients’ compliance when compared with once-daily dosing. Rivaroxaban offers once-daily
dosing, but there is also a concern that it may not confer
sufficient protection in between doses given its half-life.
The primary outcome of all of these trials was any stroke,
ischemic or hemorrhagic, or systemic embolism (Figure).
Stroke greatly outnumbered systemic emboli and ischemic
strokes were more frequent than hemorrhages. When comparing the efficacy of these agents, we have relied on the
more rigorous intent-to-treat findings (Table 3). Although
noninferiority compared with warfarin was found for all 3
agents in the intent-to-treat analyses, both dabigatran and
apixaban were superior to warfarin. Rivaroxaban showed
superiority in the per-protocol as-treated analysis and not the
intent-to-treat. Mean study TTR was similar in RE-LY and
ARISTOTLE but lower in ROCKET-AF indicating that
warfarin treatment may have been less optimal. Another
concerning finding was the increased event rate after the trial
was over among those who stopped the rivaroxaban and
transitioned to warfarin; however, these patients also took
longer to reach therapeutic international normalized ratios.
The warfarin arm of this trial also seemed to have the greatest
absolute risk of stroke; however, ROCKET-AF enrolled
older subjects with a higher CHADS2 score (3.47 versus
2.1) compared with the other studies, therefore exploring a
more vulnerable and at-risk population. The results demonstrate rivaroxaban to be noninferior to warfarin and
potentially a less risky alternative for those who are older,
sicker, and have arguably the most to gain from an
effective and safe medication.
Dissecting the effects on ischemic and hemorrhagic stroke
subtypes offers some other contrasts in these trials. All 3
study drugs have shown clear evidence of both less intracranial bleeding and hemorrhagic strokes (arguably the 2 mostfeared complications of anticoagulants) compared with warfarin. Dabigatran at 150 mg was the only medication to show
a significant decrease in ischemic strokes compared with
warfarin. AVERROES demonstrated apixaban to be as safe
as aspirin for bleeding events, and ARISTOTLE showed it to
be as effective as warfarin for ischemic stroke prevention.
Comparison of the Design of Phase III Trials of New Oral Anticoagulants
RE-LY
ROCKET-AF
ARISTOTLE
Inclusion criteria
AF and at least 1 additional risk
factor for stroke
AF and at least ⱖ3 or more risk factors or previous
thromboembolism (90% of subjects)
AF and at least 1 additional risk
factor for stroke
Exclusion criteria
CrCl ⬍30 mL/min, liver disease,
recent stroke
CrCl ⬍30 mL/min, Plt ⬍90 000, uncontrolled HTN,
recent stroke
CrCl ⬍25 mL/min, mitral valve
stenosis, recent stroke
PROBE
Randomized double-blind, double dummy
Randomized double-blind
Any stroke or systemic embolism
Any stroke or systemic embolism
Any stroke or systemic embolism
Design
Primary stroke
Mean age, y
71.5
73
70
Mean time in
treatment range TTR
64%
55%
62%
RE-LY indicates The Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy; ROCKET-AF, Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation;
ARISTOTLE, Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation; AF, atrial fibrillation; CrCl, creatine clearance; PROBE, prospective, randomized, open-label,
blinded end point evaluation; Plt, platelets; HTN, hypertension.
1182
Stroke
April 2012
Figure. Comparison of primary outcomes: Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation
Therapy (RE-LY), Rivaroxaban versus Warfarin in
Nonvalvular Atrial Fibrillation (ROCKET AF), Apixaban versus Acetylsalicylic Acid to Prevent Strokes
(AVERROES), and Apixaban versus Warfarin in
Patients with Atrial Fibrillation (ARISTOTLE).
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Apixaban was also the only drug with statistically significant
decreases in mortality (P⫽0.047), although dabigatran was
borderline (P⫽0.051) and rivaroxaban trending in that direction (P⫽0.073). Apixaban was also the only agent to be
tested among patients deemed not eligible for vitamin K
antagonists and found to be as safe as aspirin (See Table 3 for
a more detailed comparison.).
RE-LY demonstrated a higher rate of gastrointestinal
bleeding with a higher dose of dabigatran and more dyspepsia
with both doses, whereas ROCKET-AF had a higher rate of
major gastrointestinal bleeding and epistaxis with rivaroxaban. These findings warrant further investigations. Both
apixaban and rivaroxaban were well tolerated, whereas dabigatran had a statistically higher dropout rate compared with
warfarin.
These trials show many similarities in design and inclusion
and exclusion criteria and readers are often tempted to make
indirect comparisons to judge differential efficacy. Such
comparisons are fraught with problems and can lead to
misinterpretations. Although the relative risk reduction was
greatest for 150 mg dabigatran (34%) compared with rivaroxaban (21%) and apixaban (21%), the CIs overlapped and
the differential efficacy of these agents is likely to be similar.
Only a direct head-to-head comparison trial would be able to
conclusively compare the efficacy of these agents. The
completed trials demonstrate dabigatran to be the most
effective in decreasing ischemic strokes, apixaban superior to
warfarin with statistically lower mortality, and rivaroxaban
no worse than warfarin for those with higher CHADS2 scores.
All 4 trials excluded patients within 7 to 14 days of stroke and
further research on the safety and efficacy of the drugs during
the acute period is needed.
Guidelines
The US FDA has approved dabigatran at 150 mg twice-a-day
dosing and 75 mg twice-a-day dosing for those with severe
renal impairment (a dose that was not investigated in RELY).23 The approval of dabigatran by the FDA was followed
by a strong debate on why the lower dose (110 mg) was not
approved. The justification given was based on the superiority of the 150-mg dose in preventing ischemic stroke and on
the fact that after a detailed analysis, there were no subgroups
of patients in whom the use of a lower dose would have
resulted in a better benefit/risk ratio.23 In contrast, approval of
the 75-mg dose for patients with severe renal impairment was
based on pharmacokinetic data and corresponding pharmacodynamic modeling rather than on efficacy data. The European
Society of Cardiology recommends a (150 mg) higher dose of
dabigatran for patients with a HAS-BLED score of 0 to 2
(HAS-BLED is a bleeding stratification score for patients
with AF24) and a 110-mg dose for those HAS-BLED scores
of ⱖ3.25 A 2011 American College of Cardiology Foundation/American Heart Association/Heart Rhythm Society focused update to American College of Cardiology/American
Heart Association/European Society of Cardiology guidelines
recommends 150 mg dabigatran twice daily as an alternative
to warfarin for patients with nonvalvular AF and without
severe renal (creatinine clearance ⬍15 mL/min) or liver
disease.26 The Canadian Cardiovascular Society has come out
with perhaps the boldest statement, recommending 150 mg
dabigatran twice daily over warfarin with some exceptions
(dyspepsia, gastrointestinal bleeding, etc).27 The Society did
recommend a lower dose (110 mg) for those ⬎80 years.
Rivaroxaban has recently received FDA approval with a
warning regarding an increased risk of stroke when discontinuing the drug. Approval for apixaban is still pending at the
time of this writing.
Remaining Questions
Provided all 3 alternative oral anticoagulants get FDA approval, there will be more work to do and questions to answer
regarding the most effective use of these agents in the
community. Some potential questions and issues include the
following.
1. How Do the Results From These Studies Translate to
Real-World Community Practice? Will the Efficacy and
Safety Observed in These Studies Be Similar to the Risks
of Bleeding Observed in Community Settings? Will
Compliance in the Community Be Similar to That
Observed in Randomized Trials? Will Acceptance by
Patients Be Better Because of the Decreased Need for
Frequent Blood Tests?
Meta-analyses will be needed to evaluate any heterogeneity
across risk groups. Phase IV studies and community patient
registries will be required to enhance our knowledge base on
the outcomes associated with these agents, identify areas of
Katsnelson et al
Table 3.
Novel Alternative Oral Anticoagulants
Comparison of Efficacy and Safety Outcomes Across the Trials
Rivaroxaban
vs Warfarin
Dabigatran vs Warfarin
Stroke, %/y
RR
95% CI
Ischemic,† %/y
RR
95% CI
Hemorrhagic, %/y
RR
95% CI
Major bleeding, %/y
RR
Apixaban
vs Aspirin
Apixaban
vs Warfarin
110 mg
150 mg
Warfarin
20 mg
Warfarin
5 mg
81–324 mg
5 mg
Warfarin
1.44
1.01
1.57
1.65
1.96
1.6
3.4
1.19
1.51
0.92
0.64
(0.74–1.13)
(0.51–0.81)*
1.34
0.92
1.11
0.76
0.94
0.37
(0.89–1.40)
(0.60–0.98)*
(0.75–1.17)
(0.25–0.55)*
0.12
0.10
0.31
0.26
(0.17–0.56)*
(0.14–0.49)*
2.71
3.11
0.85
0.46
(0.70–1.03)
1.20
1.34
0.38
(0.33–0.65)*
1.42
0.26
0.44
0.59
1.1
0.2
(0.65–0.95)*
3.0
3.6
1.4
0.3
0.24
(0.35–0.75)*
1.2
2.13
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0.93
1.04
1.13
0.69
(0.81–1.07)
(0.90–1.20)
(0.74–1.75)
(0.60–0.80)*
0.23
0.30
0.31
0.40
(0.20–0.47)*
(0.27–0.60)*
1.12
1.51
1.10
1.50
0.86
(0.86–1.41)
(1.19–1.89)*
(0.40–1.86)
MI, %/y
0.72
0.74
RR
1.35
1.38
(0.98–1.87)
(1.00–1.91)*
2.43
2.28
RR
95% CI
Gastrointestinal bleeding, %/y
RR
95% CI
95% CI
Vascular death,‡ %/y
95% CI
Death, %/y
RR
95% CI
0.90
0.85
(0.77–1.06)
(0.72–0.99)*
0.74
0.5
0.7
0.67
3.15§
0.53
0.91
1.12
0.4
0.8
1.53
2.7
4.13
1.87
0.9
3.5
0.53
0.61
0.88
(0.66–1.17)
3.1
1.80
2.02
0.89
(0.65–1.17)
2.21
0.86
(0.70–1.15)
0.87
(0.73–1.10)
0.76
0.89
(0.50–1.48)
1.71
0.80
(0.30–0.58)*
0.4
0.86
(0.63–1.06)
0.33
3.09
0.42
(0.38–1.90)
2.16§
0.81
2.69
0.4
0.85
(0.47–0.93)*
1.02
0.4
0.47
0.51
0.80
Intracranial bleeding, %/y
1.05
(0.74–1.13)
(0.24–1.88)
3.4
0.97
0.92
0.67
(0.37–0.93)*
3.36
0.79
(0.69–0.93)*
95% CI
RR
1183
(0.76–1.04)
3.75
3.64
0.91
0.88
0.85
0.79
4.4
0.89
3.52
(0.80–1.03)
(0.77–1.00)
(0.70–1.02)
(0.62–1.02)
(0.80–0.998)*
3.94
RR indicates relative risk; MI, myocardial infarction.
*Statistically significant.
†In Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy and Apixaban vs Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation unspecified or uncertain strokes were
also included in this category.
‡In Apixaban vs Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation, vascular death included both cardiovascular causes and hemorrhagic stroke.
§Per cent of all subjects who had major bleeding from a gastrointestinal source (P⬍0.001).
controversy, and establish greater certainty regarding maximizing benefit and minimizing risk by efficient selection of
patients.
The studies have recruited patients with different stroke
risks and variable compliance with warfarin. The 3 agents
were used in a wide spectrum of patients with AF ranging
from those at highest risk who had already had a stroke to
those with the lower CHADS2 scores. Most required at least
1 risk factor with AF, so the benefits of these agents in the
lowest risk groups are still unknown. ROCKET-AF specifically demonstrated that patients taking rivaroxaban with
higher risk of stroke had similar risks of stroke compared with
those taking warfarin at the same time as sustaining less
intracranial hemorrhages and hemorrhagic strokes. Subgroup
analyses regarding the highest risk groups (with a CHADS2
ⱖ3) in each of these trials showed the patients taking the new
anticoagulants to be as safe, if not safer, compared with those
taking warfarin.
Compliance with these agents should be more acceptable
than warfarin. They offer fixed dosing and arguably are less
“work” to take. Many common drugs are successful despite
twice-daily dosing (required for dabigatran and apixaban),
whereas rivaroxaban allows for once-daily dosing. A shorter
half-life makes these new medications less forgiving of
missed doses; however, sporadic dosing of warfarin also
pushes the patient outside the therapeutic window. Although
gastrointestinal and other extracranial bleeding is a concern,
AVERROES demonstrated that apixaban is as safe as aspirin,
a drug that is used widely and with less trepidation, even by
the elderly. Although aspirin is used in some patients with AF
mainly because of the bleeding risk with oral anticoagulants,
these newer agents should provide reasonably safe and more
1184
Stroke
April 2012
efficacious alternatives to aspirin. Postmarketing surveillance
will be critical in further assessing safety in the real world. As
of the writing of this review, there have been several fatal
bleeding events reported worldwide with dabigatran (in
RE-LY, life-threatening bleeds did occur but were significantly fewer than with warfarin). Whether these events are
happening at a higher rate than what was expected on the
basis of clinical trial data will be the object of careful future
analysis by the FDA.28
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2. Should Patients Who Are Currently on Warfarin Be
Switched to These Newer Agents?
Most of these trials included warfarin-naïve as well as prior
warfarin users. According to subgroup analyses, prior warfarin users did better with dabigatran (150 mg) and apixaban
and no worse with rivaroxaban. Switching patients from
warfarin to another agent will depend on a variety of factors
including prior compliance with international normalized
ratio monitoring, TTR, any prior bleeding complications,
convenience, and the variability of the patient’s diet. Caution
will be needed in switching patients to any new regimen. For
example, based on the results from the ROCKET-AF trial, the
FDA has issued a warning regarding a greater risk of
thrombotic events after rivaroxaban’s discontinuation, a concern that will need to be further studied. In our own opinion,
a very stable patient on warfarin who has been doing well for
quite some time should probably remain on warfarin, which
has an established track record and strong evidence-based
recommendations.
3. How Will Cost Factor Into Decisions Regarding Use
Any of These Agents?
The new anticoagulants are expensive, particularly compared
with warfarin, and their market penetration will likely be
gradual. Costs will likely decrease with increasing competition and market forces. Moreover, these newcomers will
likely accumulate cost savings by decreasing the frequency of
laboratory and clinician monitoring dictated by warfarin.
Dabigatran may already be an economically viable contender
with reasonable cost-effectiveness.29 Poorly controlled patients would likely benefit from an alternative to warfarin.
4. What Treatment Should Be Initiated for a Newly
Diagnosed Patient With AF?
These trials have included a large proportion of new patients
with AF who were warfarin-naïve who will be the most likely
candidate for these agents. Effectiveness, novelty, cost, side
effect profile, ease of reversal, and convenience will likely
influence physician decisions. In our opinions, unless there
are major cost considerations limiting the choices for a given
patient, we would recommend starting a new patient with AF
on 1 of these new agents. At present, we believe that
dabigatran (150 mg twice a day) has a slight edge over
rivaroxaban because it was found to be superior to warfarin
and significantly reduced ischemic stroke risk; however, in a
poorly compliant patient, a once-a-day regimen could tip the
scale toward rivaroxaban. If apixaban gets FDA approval, the
choices will only be more difficult and largely based on
subjective differences, physician preferences, and their own
personal experiences and comfort using these agents. Until
more evidence becomes available to help differentiate
choices between these agents, they are all likely to be
recommended as alternatives to warfarin for the prevention of
stroke among patients with AF.
Conclusions
The oral anticoagulants presented here, as a group, are at least
as effective as warfarin in preventing cardioembolic stroke
among patients with AF and appear safer with less intracranial bleeding complications or hemorrhagic strokes. They
offer a more convenient and potentially safer way of maintaining optimal anticoagulation. These drugs provide a new
answer for a large subset of patients with AF who have not
been protected with oral anticoagulation due to reluctance,
fear, or misconceptions about the risks and benefits of
optimal therapy for their cardiac arrhythmias. These safer
alternatives to warfarin should encourage physicians to more
widely use these agents among patients with AF. These
new oral anticoagulants offer certain advantages but, more
importantly, a greater choice of treatment options and
alternatives to vitamin K antagonists and real progress for
stroke prevention.
Disclosures
Dr Sacco served on the Data and Safety Monitoring Board for the
Apixaban versus Acetylsalicylic Acid to Prevent Strokes (AVERROES)
Trial and reported to the Population Research Institute at McMaster
University.
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KEY WORDS: anticoagulation
䡲 warfarin
䡲
atrial fibrillation
䡲
novel anticoagulants
Progress for Stroke Prevention With Atrial Fibrillation: Emergence of Alternative Oral
Anticoagulants
Michael Katsnelson, Ralph L. Sacco and Mauro Moscucci
Downloaded from http://stroke.ahajournals.org/ by guest on July 11, 2017
Stroke. 2012;43:1179-1185
doi: 10.1161/STROKEAHA.111.639864
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Correction
In the article, “Progess for Stroke Prevention With Atrial Fibrillation: Emergense of Alternative
Oral Anticoagulants” by Katsnelson, et al (Stroke. 2012;43:1179 –1185), the following corrections
are needed:
1. The authors used intent to treat analysis for rivaroxaban to keep the uniformity with other
studies reported.
2. In the Figure, the labels of the first 2 columns in the graph were reversed. Dabi 110 mg
should be on the left of Dabi 150 mg. The corrected figure is below.
These corrections have been made to the online version of the article.
(Stroke. 2012;43:e101.)
© 2012 American Heart Association, Inc.
Stroke is available at http://stroke.ahajournals.org
DOI: 10.1161/STR.0b013e31825e30fe
e101
Revisión específica
Avances en la prevención del ictus en la fibrilación auricular
Aparición de anticoagulantes orales alternativos
Michael Katsnelson, MD; Ralph L. Sacco, MD, MS, FAHA, FAAN; Mauro Moscucci, MD, MBA
L
a fibrilación auricular (FA) es una arritmia cardiaca común, a la vez que una causa frecuente de ictus cardioembólicos. La prevalencia de la FA aumenta notablemente con la
edad y, con las tendencias poblacionales actuales, se prevé que
el número de pacientes con FA continúe aumentando y pueda
alcanzar los 12 millones en Estados Unidos al llegar al 20501.
La FA explica hasta un 20% del total de ictus isquémicos y
eleva de forma independiente el riesgo de estos eventos en hasta 5 veces2,3. Hay diversos factores de riesgo cardiovascular
que se sabe que aumentan el riesgo de FA y, dado el aumento
continuado que se está produciendo de la obesidad y de la hipertensión y la diabetes resultantes, es probable que en el futuro la carga que suponen para la asistencia sanitaria los ictus
relacionados con la FA aumente de forma considerable.
Cabe argumentar que la FA constituye una de las causas
de ictus mejor estudiadas, con docenas de ensayos aleatorizados que han llevado a unas recomendaciones basadas en
la evidencia y bien establecidas respecto a las modalidades
terapéuticas adecuadas. Warfarina, un antagonista de vitamina K, es en la actualidad el anticoagulante oral más comúnmente utilizado. Se ha utilizado durante décadas, es barata y
dispone de métodos de monitorización de laboratorio y de
protocolos de reversión estandarizados. Warfarina es, además, extraordinariamente eficaz; un reciente metanálisis ha
demostrado que reduce el ictus en casi dos terceras partes en
comparación con placebo y que proporciona una reducción
de casi un 40% del riesgo relativo en comparación con el tratamiento antiagregante plaquetario4.
Sin embargo, warfarina tiene varias limitaciones que han
llevado a un uso insuficiente del fármaco fuera del hospital.
Su ventana terapéutica es muy estrecha, y tanto las dosis insuficientes como las excesivas pueden tener consecuencias
que pongan en peligro la vida del paciente. La hemorragia, ya
sea sistémica o intracraneal, es la complicación más temida;
la posibilidad de que se produzca ha dificultado la aceptación
a gran escala de este tratamiento, en especial en los pacientes
ancianos. El mantenimiento de la mayoría de los pacientes
dentro de la ventana terapéutica resulta difícil debido a las
numerosas interacciones con otros fármacos y con alimentos, y requiere análisis de sangre para una monitorización
frecuente e incómoda. Como consecuencia de estas dificultades, una parte de los pacientes y los médicos no han llegado a adoptar nunca de forma suficiente este tratamiento, y
ello hace que muchos pacientes con FA estén probablemente
infratratados y tengan riesgo de ictus. Incluso en ensayos clínicos con pacientes seleccionados, motivados y estrictamente controlados, en 1 metanálisis, el tiempo de permanencia
dentro del rango terapéutico (TTR) en los tratados con antagonistas de la vitamina K fue del 66,4%, mientras que en un
contexto general en la comunidad este valor fue de tan solo el
56,7%5,6. La infrautilización de warfarina ha sido claramente
documentada7–11. Es probable que ello sea consecuencia del
perfil del fármaco, de los errores de concepto de médicos y
pacientes acerca de las relaciones riesgo-beneficio, del sesgo
de disponibilidad, de la variabilidad en el acceso a la asistencia sanitaria y de las demandas legales que se producen en la
medicina moderna.
Dado el déficit existente en el uso de warfarina, la evolución
del tratamiento médico de la FA parece requerir nuevos fármacos que sean igual de eficaces, que tengan un mejor perfil
de efectos secundarios y que sean más fáciles de monitorizar.
Hasta hace poco, la Food and Drug Administration (FDA) no
ha autorizado ningún otro anticoagulante oral. En la actualidad, disponemos de 2 nuevos fármacos aprobados por la FDA.
Para otro producto se han publicado datos de fase III prometedores, y se ha propuesto considerar su autorización, mientras
que otros fármacos se encuentran actualmente en fase de desarrollo. Los objetivos de esta revisión son evaluar las propiedades de estos nuevos fármacos, comparar la información sobre
el diseño de los ensayos aleatorizados que respaldan su uso,
evaluar y comparar los resultados de eficacia y de seguridad de
esos ensayos, y comentar las repercusiones que tendrán sobre
los profesionales de atención primaria, cardiólogos y neurólogos que atienden a los pacientes con FA.
Nuevos anticoagulantes orales
Dabigatrán
Dabigatrán, un inhibidor directo de trombina, fue el primer
nuevo anticoagulante oral que fue autorizado por la FDA tras
Recibido el 14 de diciembre de 2011; revisión final recibida el 27 de enero de 2012; aceptado el 8 de febrero de 2012.
Departments of Neurología (M.K., R.L.S.) and Cardiology (M.M.), Miller School of Medicine, University of Miami, Miami, FL.
Remitir la correspondencia a Ralph L. Sacco, MD, MS, FAHA, FAAN, Chairman of Neurology 1120 NW 14th Street, 13th Floor 1352, Miami, FL
33136. Correo electrónico rmyerbur@dme.miami.edu
(Traducido del inglés: Progress for Stroke Prevention With Atrial Fibrillation. Emergence of Alternative Oral Anticoagulants. Stroke.
2012;43:1179-1185.)
© 2012 American Heart Association, Inc.
Puede accederse a Stroke en http://stroke.ahajournals.org 78
DOI: 10.1161/STROKEAHA.111.639864
Katsnelson y cols. Anticoagulantes orales alternativos 79
los resultados satisfactorios de un amplio ensayo clínico aleatorizado. Se excreta predominantemente a través del riñón,
carece de interacciones conocidas con los alimentos y sus interacciones con otros fármacos son pocas, tiene un inicio de
acción rápido (1-2 horas), una semivida breve (12-17 horas),
y no requiere una monitorización de laboratorio regular. En
el ensayo Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy (RE-LY) se utilizó un protocolo PROBE
(prospectivo, aleatorizado, abierto, ciego para la variable de
valoración final) de dabigatrán (110 mg o 150 mg dos veces al día de forma ciega) y dosis ajustadas de warfarina en
18.113 pacientes, a lo largo de una mediana de seguimiento
de 2,0 años12. La media de edad de los participante fue de
71,5 años; y la puntuación de insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión, edad ≥ 75, diabetes e ictus/AIT (Congestive
Heart Failure, Hypertension, Age ≥ 75, Diabetes and Stroke/
TIA Score, CHADS2) fue de 2,1 (con tan solo una tercera
parte de los pacientes con una CHADS2 ≥ 3). El ictus (de
cualquier tipo) y la embolia sistémica fueron las variables de
valoración principales del estudio, y la aparición de cualquier
hemorragia mayor fue la variable de valoración principal de
la seguridad. La media de TTR del estudio fue del 64%, y
la mitad de los pacientes no habían recibido anteriormente
ningún antagonista de la vitamina K. Ambas dosis fueron no
inferiores a warfarina en la prevención de los episodios de la
variable de valoración primaria, y la dosis más alta fue superior a warfarina. Además, ambas dosis fueron no inferiores
a warfarina en cuanto al ictus isquémico, y la dosis más alta
fue nuevamente superior. El ictus hemorrágico fue significativamente menor tanto con la dosis de 110 mg como con
la de 150 mg, en comparación con warfarina. Las tasas de
hemorragias se redujeron también de forma estadísticamente
significativa con la dosis inferior, pero no con la superior.
Ambas dosis se asociaron a tasas más bajas de hemorragia
intracraneal y de hemorragia con peligro para la vida, pero
también con ambas dosis fue significativamente más probable que con warfarina la aparición de dispepsia. Las tasas de
mortalidad no mostraron diferencias significativas con ninguna de las dos dosis en comparación con warfarina, aunque
hubo una tendencia a una tasa de mortalidad inferior con la
dosis más alta. La dosis más alta redujo la mortalidad vascular en comparación con warfarina, pero también se asoció
a unas tasas más altas de infarto de miocardio y hemorragia
gastrointestinal mayor. Un subanálisis posterior ha puesto de
relieve que la preocupación acerca del infarto de miocardio
en el RE-LY era infundada13, aunque continúan existiendo
dudas acerca de dabigatrán y el riesgo de infartos de miocardio en otras poblaciones de pacientes14.
Se llevó a cabo un análisis de subgrupos para evaluar la
eficacia de dabigatrán en los pacientes que habían sufrido un
ataque isquémico transitorio o un ictus previos, y los resultados fueron similares. Sin embargo, en esta subpoblación,
dabigatrán no redujo significativamente el ictus isquémico
en pacientes con puntuaciones de riesgo superiores, a ninguna de las dos dosis, en comparación con warfarina15. Las
complicaciones hemorrágicas del fármaco se compararon
también en diferentes grupos de edad; dabigatrán se asoció a
una frecuencia de hemorragias intracraneales inferior a la de
warfarina a cualquier edad y a ambas dosis. En los pacientes
de edad ≥ 75 años, el fármaco tuvo unas tasas de hemorragia
gastrointestinal similares a las de warfarina a la dosis más
baja y unas tasas de hemorragia gastrointestinal significativamente superiores a la dosis más alta16. Se observó que el
deterioro de la función renal era un predictor significativo de
la hemorragia con el tratamiento de dabigatrán (en el RE-LY
se excluyó a los pacientes con un aclaramiento de creatinina
< 30 mL/min) y es posible que su presencia tenga efectos
similares en los pacientes tratados con warfarina, y sea necesario utilizar una dosis inferior17,18. Se ha investigado el
uso de dabigatrán en comparación con warfarina con diferentes niveles de TTR del centro, y los resultados han respaldado las conclusiones generales alcanzadas en el RE-LY19.
Dabigatrán a una dosis de 150 mg dos veces al día (75 mg
dos veces al día en los pacientes con un deterioro grave de la
función renal) ha sido autorizado en muchos países de todo
el mundo, y fue aprobado por la FDA en octubre de 2010
para la prevención del ictus y los coágulos sanguíneos consecutivos a una FA. Debe determinarse la función renal antes
del tratamiento con dabigatrán, con objeto de determinar la
dosis apropiada, y es preciso volver a evaluarla luego durante
el tratamiento si ello está indicado clínicamente. La FDA ha
hecho pública también una advertencia respecto al envasado
y almacenamiento, recomendando el uso en un plazo de 60
días tras la apertura del envase original.
Rivaroxabán
Rivaroxabán, un inhibidor directo del factor Xa, se caracteriza por un tiempo hasta alcanzar la concentración máxima
de 3 horas y una semivida de 6 a 10 horas, y dos terceras
partes del fármaco se excretan por vía renal. El estudio Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation
(ROCKET AF) fue un ensayo aleatorizado y doble ciego de
14.264 pacientes, en el que se comparó rivaroxabán (20 mg
diarios [15 mg en caso de que el aclaramiento de creatinina
fuera de 30-49 mL/min]) con warfarina en dosis ajustadas, a
lo largo de un seguimiento medio de 1,94 años20. La media
de edad fue de 73 años, un 60,3% de los participantes fueron
varones, y la media de la puntuación CHADS2 fue de 3,47
(un 87% de los participantes tenían una CHADS2 ≥ 3). El ensayo ROCKET-AF difería de los demás en que se exigió que
al menos un 90% de los pacientes con FA presentaran ≥ 3
factores de riesgo o hubieran sufrido un tromboembolismo
previo, mientras que en otros ensayos solamente se exigió
1 factor de riesgo e incluyeron un número más modesto de
pacientes que hubieran sobrevivido a un ictus. La variable de
valoración primaria del estudio fue la aparición de cualquier
ictus o embolismo sistémico, y la variable de valoración
principal de la seguridad fueron los episodios hemorrágicos
clínicamente relevantes. La media y la mediana de TTR del
estudio fueron de tan solo el 55% y 58%, respectivamente, en
los pacientes tratados con warfarina. Los resultados pusieron
de manifiesto la no-inferioridad de rivaroxabán en comparación con warfarina en el análisis por intención de tratar y
también en el análisis por protocolo (o según tratamiento).
No se alcanzó la superioridad (p = 0,12) en el análisis por intención de tratar para la variable de valoración primaria, pero
sí la hubo en el análisis de la población tratada según el protocolo. Los pacientes tratados con rivaroxabán presentaron
unas tasas de ictus y de hemorragia mayor similares (con más
80 Stroke Septiembre 2012
Tabla 1. Comparaciones de las propiedades de los nuevos
anticoagulantes orales
Mecanismo
de acción
Dabigatrán
Rivaroxabán
Apixabán
Inhibidor directo
de trombina
Inhibidor directo
de factor Xa
Inhibidor directo
de factor Xa
Semivida
12–17 h
6–10 h
8–15 h
Excreción
Riñón—80%
Riñón—66%,
hígado—28%
Riñón—25%
hemorragias mayores de origen gastrointestinal) pero menos
hemorragias mortales e intracraneales que los pacientes tratados con warfarina. El subanálisis de los pacientes con diferentes TTR de warfarina no mostró diferencias significativas
en los efectos de rivaroxabán en comparación con el tiempo
de permanencia dentro de valores terapéuticos de la ratio normalizada internacional.
Apixabán
Apixabán es también un inhibidor directo de factor Xa, que
se excreta en un 25% por el riñón y tiene una biodisponibilidad elevada y una semivida de 8 a 15 horas. Se ha investigado su uso en 2 ensayos clínicos. El primero de ellos,
el Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid to Prevent Strokes
(AVERROES), fue un estudio doble ciego de 5.599 pacientes
en los que no se consideraba apropiado el tratamiento con
un antagonista de la vitamina K. Se asignó aleatoriamente
a los participantes el tratamiento con apixabán 5 mg dos veces al día (2,5 mg en los individuos de edad avanzada, con
un índice de masa corporal bajo o que presentaban un deterioro de la función renal) o con ácido acetilsalicílico (81 mg
o 324 mg)21. La media de edad de los pacientes fue de 70
años y hubo un 58,5% de varones, con una media de la puntuación CHADS2 de 2,1 (y con < 28% con una puntuación
CHADS2 ≥ 3). Se excluyó del estudio a los pacientes con un
aclaramiento de creatinina < 25 mL/min, así como a los que
presentaban una elevación significativa de las pruebas de la
función hepática. La variable de valoración primaria del estudio fue la aparición de cualquier ictus o embolia sistémica.
El estudio fue interrumpido prematuramente por el Consejo
de Vigilancia de Datos y Seguridad, tras una media de seguimiento de 1,1 años, debido a que apixabán fue sustancialTabla 2.
mente más eficaz que ácido acetilsalicílico en la prevención
de la variable de valoración primaria. Los ictus isquémicos y
el total de ictus se redujeron también significativamente con
apixabán. Los episodios de hemorragia globales, intracraneales, extracraneales y mortales se dieron con una frecuencia
similar con ambas medicaciones. Los pacientes tratados con
apixabán mostraron una probabilidad significativamente inferior de sufrir un acontecimiento adverso mayor y de suspender la medicación, en comparación con los tratados con
ácido acetilsalicílico.
El estudio Apixaban versus Warfarin in Patients with
Atrial Fibrillation (ARISTOTLE) fue el segundo ensayo
doble ciego y aleatorizado de apixabán, en el que se comparó el empleo de una dosis de 5 mg dos veces al día con
el de warfarina en 18.201 pacientes con FA y una media de
la puntuación CHADS2 de 2,1 a lo largo de un periodo medio de seguimiento de 1,8 años22. La media de edad de los
participantes en el estudio fue de 70 años y hubo un 64,7%
de varones; en el grupo de warfarina, el TTR fue del 62%
del tiempo total. De manera similar a lo observado en los demás ensayos, la variable de valoración primaria del estudio
fue la aparición de cualquier ictus o embolismo sistémico, y
la variable primaria de seguridad fue la hemorragia mayor.
Apixabán fue superior a warfarina; los pacientes tratados con
apixabán presentaron una menor frecuencia global de ictus
o embolias sistémicas, menos ictus (tanto isquémicos como
hemorrágicos) y menos episodios de hemorragia mayor en
comparación con los tratados con warfarina. Los pacientes
tratados con apixabán presentaron un riesgo de ictus isquémico o de tipo incierto similar al de los tratados con warfarina pero sufrieron un número significativamente inferior
de hemorragias intracraneales. Las complicaciones hemorrágicas gastrointestinales fueron comparables en los 2 grupos
de estudio. Los pacientes tratados con apixabán presentaron
menos episodios hemorrágicos y menos muertes. La tasa de
abandonos del tratamiento fue menor con apixabán que con
warfarina.
Comparación de los fármacos y los ensayos
Estos 3 nuevos anticoagulantes orales constituyen un avance importante respecto a warfarina. Todos ellos muestran un
perfil farmacológico estable, tienen menos interacciones con
otros fármacos y prácticamente no se ven afectados por la
Comparación del diseño de los ensayos de fase III de los nuevos anticoagulantes orales
RE-LY
ROCKET-AF
ARISTOTLE
Criterios de inclusión
FA y al menos 1 factor de riesgo
adicional para el ictus
FA y al menos ≥3 o más factores de riesgo o tromboembolismo previo (90% de los participantes)
FA y al menos 1 factor de riesgo
adicional para el ictus
Criterios de exclusión
AclCr <30 mL/min, hepatopatía,
ictus reciente
AclCr <30 mL/min, Plt <90.000, HTA no
controlada, ictus reciente
AclCr <25 mL/min, estenosis
de válvula mitral., ictus reciente
Diseño
PROBE
Aleatorizado, doble ciego, doble placebo
Aleatorizado, doble ciego
Cualquier ictus o embolia sistémica
Cualquier ictus o embolia sistémica
Cualquier ictus o embolia sistémica
Media de edad, años
71,5
73
70
Media de tiempo de
permanencia en el rango TTR
64%
55%
62%
Ictus primario
RE-LY indica Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy; ROCKET-AF, Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation; ARISTOTLE,
Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation; FA, fibrilación auricular; AclCr, aclaramiento de creatinina; PROBE, prospectivo, aleatorizado, abierto, con
evaluación ciega de la variable de valoración; Plt, plaquetas; HTA, hipertensión.
Katsnelson y cols. Anticoagulantes orales alternativos 81
4
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
Figura. Comparación de las variables de valoración
primarias: Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy (RE-LY), Rivaroxaban versus
Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation (ROCKET-AF),
Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid to Prevent
Strokes (AVERROES) y Apixaban versus Warfarin in
Patients with Atrial Fibrillation (ARISTOTLE).
0
dieta del paciente (aparte de un cierto retraso en la absorción;
Tabla 1). No requieren una monitorización regular en la inmensa mayoría de los pacientes, aunque pueden estar justificados los ajustes de dosis en caso de deterioro de la función
renal o de pesos corporales extremos. Estos nuevos medicamentos parecen ser igual de eficaces, o en algunos casos superiores, a warfarina, con un mejor perfil global de efectos
secundarios. Como ocurre con cualquier anticoagulante oral,
la hemorragia continúa siendo un problema, aunque hubo
una frecuencia de hemorragias intracraneales inferior a la observada con warfarina. Continúa existiendo la necesidad de
desarrollar y difundir un protocolo de reversión fiable y fácil
de aplicar para estas medicaciones a medida que vayan siendo adoptadas de manera creciente en el ámbito médico general en la comunidad. Es probable que estos nuevos fármacos
transformen la forma en la que tratamos a los pacientes con
FA y es de esperar que ello conduzca a una mayor reducción
de los ictus cardioembólicos en el futuro.
Estos ensayos resaltan también algunas diferencias importantes entre los nuevos fármacos (Tabla 2). Tanto apixabán
como rivaroxabán se investigaron en un estudio de diseño doble ciego, mientras que el estudio de dabigatrán utilizó el diseño PROBE, que a veces se considera menos riguroso y más
propenso a los sesgos de los investigadores. Sin embargo, si
examinamos retrospectivamente los ensayos más antiguos
que se realizaron para demostrar la eficacia de warfarina,
se observaron resultados similares con los ensayos abiertos
y los de diseño ciego. Tanto dabigatrán como apixabán requieren una administración dos veces al día, lo cual permite
obtener una concentración plasmática más homogénea del
fármaco, pero cabe plantear que pueda ser menos idóneo para
el cumplimiento por parte de los pacientes, en comparación
con la administración una sola vez al día. Rivaroxabán puede
administrarse una sola vez al día, pero existe también la preocupación de que pueda no aportar una protección suficiente
entre las tomas, dada su semivida.
La variable de valoración primaria de todos estos ensayos
fueron los ictus de cualquier tipo, isquémicos o embólicos,
y la embolia sistémica (Figura). El número de ictus fue muy
superior al de embolias sistémicas, y los ictus isquémicos
fueron más comunes que las hemorragias. Al comparar la eficacia de estos fármacos, nos hemos basado en el criterio más
riguroso de los resultados por intención de tratar (Tabla 3).
Aunque se observó una no-inferioridad respecto a warfarina
para los 3 fármacos en los análisis por intención de tratar,
tanto dabigatrán como apixabán fueron superiores a warfarina. Rivaroxabán mostró superioridad en el análisis por
protocolo según tratamiento pero no en el análisis por intención de tratar. La media de TTR del estudio fue similar en el
RE-LY y el ARISTOTLE, pero fue inferior en el ROCKETAF, lo cual indicaba que el tratamiento con warfarina puede
no haber sido óptimo. Otra observación preocupante fue el
aumento de la tasa de eventos una vez finalizado el ensayo
en los pacientes que suspendieron el tratamiento con rivaroxabán y pasaron a warfarina; sin embargo, estos pacientes
tardaron también más tiempo en alcanzar las ratios normalizadas internacionales terapéuticas. El grupo de warfarina de
este ensayo pareció presentar también el riesgo absoluto de
ictus más elevado; sin embargo, el ROCKET-AF incluyó a
pacientes de mayor edad, con una puntuación CHADS2 más
alta (3,47 frente a 2,1) en comparación con los demás estudios, por lo que investigó a una población de riesgo y más
vulnerable. Los resultados demuestran que rivaroxabán es no
inferior a warfarina y que puede ser una alternativa de menor
riesgo en los pacientes de mayor edad, más enfermos y que
cabe pensar que sean los que mayor beneficio obtengan con
una medicación eficaz y segura.
La distinción de los efectos sobre los subtipos de ictus isquémicos y hemorrágicos aportan otros contrastes en estos
ensayos. Con los 3 fármacos estudiados se han obtenido evidencias claras que indican una menor frecuencia de hemorragias intracraneales y de ictus hemorrágicos (que pueden
considerarse las 2 complicaciones más temidas de los anticoagulantes) en comparación con warfarina. Dabigatrán en
dosis de 150 mg fue la única medicación con la que se observó una reducción significativa de los ictus isquémicos en
comparación con warfarina. El estudio AVERROES puso de
manifiesto que apixabán es igual de seguro que ácido acetilsalicílico por lo que respecta a los episodios hemorrágicos,
y el ARISTOTLE demostró que ser igual de eficaz que warfarina para la prevención del ictus isquémico. Apixabán fue
también el único fármaco que se asoció a reducciones significativas de la mortalidad (p = 0,047), aunque dabigatrán estuvo en el límite de la significación (p = 0,051) y rivaroxabán
mostró una tendencia en esa dirección (p = 0,073). Apixabán
fue, además, el único fármaco que se estudió en pacientes
82 Stroke Septiembre 2012
Tabla 3.
Comparación de los resultados de eficacia y seguridad en los diversos ensayos
Dabigatrán frente a warfarina
110 mg
Ictus, %/año
1,01
0,64
(0,74–1,13)
(0,51–0,81)*
1,34
0,92
RR
IC del 95%
Muerte vascular,‡ %/año
RR
IC del 95%
Muerte, %/año
RR
IC del 95%
1,34
1,1
0,37
(0,14–0,49)*
2,71
3,11
0,80
0,93
1,04
1,13
0,69
(0,69–0,93)*
(0,81–1,07)
(0,90–1,20)
(0,74–1,75)
(0,60–0,80)*
0,30
(0,20–0,47)*
(0,27–0,60)*
1,12
1,51
0,74
3,6
0,5
0,7
0,67
1,4
0,4
3,15§
0,4
1,10
1,50
0,86
(0,86–1,41)
(1,19–1,89)*
(0,40–1,86)
0,72
0,74
1,35
1,38
(0,98–1,87)
(1,00–1,91)*
2,43
2,28
0,90
0,85
(0,77–1,06)
(0,72–0,99)*
0,53
0,91
1,12
0,81
0,4
1,53
2,7
4,13
1,87
3,5
0,76
0,86
0,89
0,9
0,53
0,61
0,88
(0,66–1,17)
3,1
1,80
2,02
0,89
(0,65–1,17)
2,21
0,80
(0,70–1,15)
0,87
(0,73–1,10)
0,33
3,09
(0,30–0,58)*
0,4
(0,50–1,48)
1,71
2,13
0,42
0,86
(0,63–1,06)
2,69
0,8
0,47
(0,35–0,75)*
1,2
(0,38–1,90)
2,16§
0,24
0,51
0,85
(0,47–0,93)*
1,02
0,3
(0,24–1,88)
3,4
1,05
0,92
0,67
(0,37–0,93)*
1,51
(0,74–1,13)
(0,17–0,56)*
3,36
0,2
0,97
0,10
0,59
Warfarina
(0,65–0,95)*
3,0
0,26
0,40
0,44
1,19
0,12
0,23
0,26
5 mg
0,31
0,31
0,38
Apixabán frente
a warfarina
0,79
(0,33–0,65)*
1,42
(0,25–0,55)*
Hemorragia gastrointestinal, %/año
RR
3,4
0,94
RR
IM, %/año
(0,70–1,03)
1,20
1,6
0,46
(0,75–1,17)
Hemorragia intracraneal, %/año
IC del 95%
1,96
81-324 mg
0,76
RR
RR
1,65
0,85
5 mg
(0,60–0,98)*
Hemorragia mayor, %/año
IC del 95%
Warfarina
1,11
RR
IC del 95%
20 mg
Apixabán frente a
ácido acetilsalicílico
(0,89–1,40)
Hemorrágico, %/año
IC del 95%
1,57
1,44
Isquémico,† %/año
IC del 95%
Warfarina
0,92
RR
IC del 95%
150 mg
Rivaroxabán frente
a warfarina
(0,76–1,04)
3,75
3,64
0,91
0,88
0,85
0,79
4,4
0,89
3,52
(0,80–1,03)
(0,77–1,00)
(0,70–1,02)
(0,62–1,02)
(0,80–0,998)*
3,94
RR indica riesgo relativo; IM, infarto de miocardio.
*Estadísticamente significativo.
†En el Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy y en el Apixaban vs Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation los ictus no especificados o inciertos se incluyeron en esta categoría.
‡En el Apixaban vs Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation, la muerte vascular incluyó tanto las causas cardiovasculares como el ictus hemorrágico.
§Porcentaje de todos los participantes que presentaron una hemorragia mayor de origen gastrointestinal (p < 0,001).
considerados no elegibles para un tratamiento con antagonistas de la vitamina K, y se observó que era igual de seguro que
ácido acetilsalicílico (véase una comparación más detallada
en la Tabla 3).
El ensayo RE-LY mostró una tasa de hemorragias gastrointestinales superior con el empleo de una dosis alta de dabigatrán y más dispepsia con ambas dosis, mientras que el
ROCKET-AF tuvo una tasa más elevada de epistaxis y hemorragias gastrointestinales mayores con rivaroxabán. Estos
resultados justifican la realización de nuevas exploraciones
diagnósticas. Tanto apixabán como rivaroxabán fueron bien
tolerados, mientras que dabigatrán tuvo una tasa de abandonos significativamente superior a la observada con warfarina.
Estos ensayos tienen muchas semejanzas de diseño y en sus
criterios de inclusión y exclusión, y el lector se ve tentado a
menudo de realizar comparaciones indirectas para valorar las
diferencias de eficacia. Tales comparaciones están plagadas
de problemas y pueden conducir a interpretaciones erróneas.
Aunque la reducción del riesgo relativo fue máxima con 150
mg de dabigatrán (34%) en comparación con rivaroxabán
(21%) y apixabán (21%), los IC se solapaban y es probable
que la eficacia diferencial de estos fármacos sea similar. Tan
solo un ensayo de comparación directa permitiría comparar de
manera concluyente la eficacia de estos fármacos. Los ensayos
que se han completado demuestran que dabigatrán es el fármaco más eficaz para reducir los ictus isquémicos, que apixabán
es superior a warfarina con una mortalidad significativamente
inferior, y que rivaroxabán no es peor que warfarina en los pacientes con puntuaciones CHADS2 más altas. En los 4 ensayos
se excluyó a los pacientes en un plazo de 7 a 14 días respecto a
un ictus, y serán necesarias nuevas investigaciones sobre la seguridad y la eficacia de los fármacos durante el periodo agudo.
Katsnelson y cols. Anticoagulantes orales alternativos 83
Guías
La FDA de EEUU ha autorizado dabigatrán en dosis de 150
mg dos veces al día y 75 mg dos veces al día para los pacientes con un deterioro grave de la función renal (una dosis que
no se investigó en el RE-LY)23. La autorización de dabigatrán por parte de la FDA fue seguida de un intenso debate
sobre por qué no se había autorizado la dosis inferior (110
mg). La justificación dada se basó en la superioridad de la
dosis de 150 mg para la prevención del ictus isquémico y en
el hecho de que, tras un análisis detallado, no hubo ningún
subgrupo de pacientes en los que el uso de una dosis inferior hubiera podido comportar una relación beneficio/riesgo
más favorable23. En cambio, la autorización de la dosis de 75
mg para los pacientes con un deterioro grave de la función
renal se basó en datos farmacocinéticos y en el correspondiente modelo farmacodinámico, y no en datos de eficacia.
La European Society of Cardiology recomienda una dosis
más alta (150 mg) de dabigatrán para los pacientes con una
puntuación HAS-BLED de 0 a 2 (la HAS-BLED es una puntuación de estratificación de la hemorragia para los pacientes
con FA24) y una dosis de 110 mg para los pacientes con una
puntuación HAS-BLED ≥ 325. Una actualización específica
de 2001 de American College of Cardiology Foundation/
American Heart Association/Heart Rhythm Society sobre las
guías de American College of Cardiology/American Heart
Association/European Society of Cardiology recomienda el
empleo de 150 mg de dabigatrán dos veces al día como alternativa a warfarina en los pacientes con FA no valvular y
sin un deterioro renal grave (aclaramiento de creatinina < 15
mL/min) ni hepatopatía26. La Canadian Cardiovascular Society ha hecho la declaración que tal vez sea más atrevida,
recomendando el empleo de 150 mg de dabigatrán dos veces
al día con preferencia a warfarina con algunas excepciones
(dispepsia, hemorragia gastrointestinal, etc.)27. Esta sociedad
sí recomendó una dosis más baja (110 mg) para los pacientes
de edad > 80 años.
Rivaroxabán ha recibido recientemente la autorización de
la FDA con una advertencia relativa al aumento de riesgo de
ictus al suspender el fármaco. La autorización de apixabán
continúa estando pendiente en el momento de redactar este
artículo.
Cuestiones pendientes
Si los 3 anticoagulantes orales alternativos obtienen la autorización de la FDA, habrá más trabajo que hacer y preguntas
que responder respecto al uso más efectivo de estos fármacos
en la comunidad. Algunas de las posibles cuestiones y problemas que pueden plantearse son las siguientes.
1. ¿Cómo trasladar los resultados de estos estudios a la
práctica clínica real? ¿Serán la eficacia y seguridad observadas en estos estudios similares a los riesgos de hemorragia observados en el contexto de la práctica clínica general
en la comunidad? ¿Será el cumplimiento en la práctica general en la comunidad similar al observado en los ensayos
aleatorizados? ¿Será mejor la aceptación por parte de los
pacientes gracias a la menor necesidad de análisis de sangre frecuentes?
Serán necesarios metanálisis para evaluar la posible heterogeneidad en los diversos grupos de riesgo. Serán precisos es-
tudios de fase IV y registros de pacientes en la comunidad
para mejorar nuestra base de conocimientos sobre los resultados obtenidos con estos fármacos, para identificar las áreas
de controversia y para establecer con mayor certeza la forma
de maximizar el beneficio y reducir el riesgo al mínimo mediante una selección eficiente de los pacientes.
En los estudios se ha reclutado a pacientes con diferentes
riesgos de ictus y con un cumplimiento diverso del tratamiento con warfarina. Los 3 fármacos se emplearon en una amplia
variedad de pacientes con FA, que iba desde los de máximo riesgo que habían sufrido ya un ictus hasta los que tenían
puntuaciones de CHADS2 más bajas. La mayoría exigieron
al menos 1 factor de riesgo con la FA, de manera que los
efectos beneficiosos de estos fármacos en los grupos de menor riesgo no se conocen todavía. El ensayo ROCKET-AF
demostró específicamente que los pacientes tratados con rivaroxabán que tenían un riesgo superior de ictus presentaron
riesgos de ictus similares a los de los pacientes tratados con
warfarina al tiempo que sufrían menos hemorragias intracraneales e ictus hemorrágicos. Los análisis de subgrupos de
pacientes de máximo riesgo (con una puntuación CHADS2
≥ 3) de cada uno de estos ensayos mostraron que los nuevos
anticoagulantes eran igual de seguros, si no más, que el tratamiento de warfarina.
El cumplimiento del tratamiento con estos fármacos debiera ser más aceptable que el de warfarina. Estos fármacos
ofrecen la posibilidad de utilizar una posología fija y cabe
pensar que su uso da menos “trabajo”. Muchos fármacos comunes dan buenos resultados a pesar de la toma dos veces al
día (que es necesaria para dabigatrán y apixabán), mientras
que rivaroxabán permite un uso una vez al día. La semivida
más corta hace que estas nuevas medicaciones toleren menos
dejar de tomar alguna dosis; sin embargo, la toma esporádica
de warfarina lleva también al paciente fuera de la ventana
terapéutica. Aunque la hemorragia gastrointestinal y otras
hemorragias extracraneales son motivo de preocupación, el
AVERROES demostró que apixabán es igual de seguro que
ácido acetilsalicílico, un fármaco ampliamente utilizado y
que causa menor inquietud, incluso en el uso en pacientes
ancianos. Aunque ácido acetilsalicílico se utiliza en algunos
pacientes con FA, principalmente por el riesgo hemorrágico
existente con los anticoagulantes orales, estos nuevos fármacos proporcionan una alternativa al ácido acetilsalicílico
razonablemente segura y más eficaz. Los estudios de farmacovigilancia postcomercialización serán cruciales para determinar mejor la de esta medicación en la práctica clínica real.
En el momento de redactar esta revisión, se han descrito varios episodios hemorrágicos mortales en todo el mundo con
dabigatrán (en el RE-LY se produjeron hemorragias con peligro para la vida, pero fueron significativamente menos frecuentes que con warfarina). Un futuro análisis cuidadoso de
la FDA intentará determinar si estos episodios se producen
con una frecuencia superior a la esperada en función de los
datos de los ensayos clínicos28.
2. ¿Debe cambiarse el tratamiento de los pacientes en los
que se emplea actualmente warfarina para pasar a estos
nuevos fármacos?
En la mayoría de estos ensayos se estudió tanto a pacientes
no tratados anteriormente con warfarina como a pacientes que
84 Stroke Septiembre 2012
habían utilizado antes este fármaco. Según lo indicado por los
análisis de subgrupos, los pacientes que habían recibido anteriormente warfarina evolucionaron mejor con dabigatrán (150
mg) y apixabán y sus resultados no fueron peores con rivaroxabán. El cambio de tratamiento de warfarina a otro fármaco
dependerá de diversos factores, como el cumplimiento previo
de la monitorización de la ratio normalizada internacional, el
TTR, la existencia de alguna complicación hemorrágica previa, la comodidad y la variabilidad de la dieta de los pacientes.
Será necesario tener precaución en el cambio del tratamiento
para pasar a alguna de estas nuevas pautas. Por ejemplo, a la
vista de los resultados del ensayo ROCKET-AF, la FDA ha
emitido una advertencia respecto al mayor riesgo de eventos
trombóticos después de la interrupción del tratamiento con rivaroxabán, una preocupación que será necesario estudiar con
mayor detalle. En nuestra opinión, un paciente muy estable
con warfarina que ha evolucionado bien durante un tiempo
prolongado debe continuar probablemente con warfarina, que
es un fármaco con una historia prolongada establecida y con
unas recomendaciones sólidas basadas en la evidencia.
3. ¿De qué manera influirá el coste en las decisiones relativas al uso de cualquiera de estos fármacos?
Los nuevos anticoagulantes son caros, en especial en comparación con warfarina, y su penetración en el mercado será probablemente gradual. Es probable que los costes disminuyan
con el aumento de la competencia y las fuerzas de mercado.
Además, estos nuevos fármacos acumularán probablemente
ahorros de costes al reducir la frecuencia de la monitorización
de laboratorio y clínica que exige el uso de warfarina. Dabigatrán puede ser ya un competidor económicamente viable, con
una relación coste-efectividad razonable29. En los pacientes
mal controlados se obtendría probablemente un beneficio con
el uso de una alternativa a warfarina.
4. ¿Qué tratamiento inicial debe utilizarse en un paciente
con FA de nuevo diagnóstico?
En estos ensayos se ha incluido a un porcentaje elevado de
nuevos pacientes con FA que no habían recibido anteriormente warfarina y que serán los candidatos más probables al
uso de estos fármacos. La efectividad, la novedad, el coste, el
perfil de efectos secundarios, la facilidad de la reversión y la
comodidad de uso influirán probablemente en las decisiones
de los médicos. En nuestra opinión, a menos que existan consideraciones de coste importantes que limiten las opciones
disponibles ante un determinado paciente, recomendaríamos
iniciar el tratamiento de un nuevo paciente con FA utilizando
1 de estos nuevos fármacos. En la actualidad, creemos que
dabigatrán (150 mg dos veces al día) tiene una ligera ventaja
respecto a rivaroxabán ya que se observó que era superior
a warfarina y reducía significativamente el riesgo de ictus
isquémico; sin embargo, en un paciente con un mal cumplimiento, la pauta de administración una vez al día podría
decantar la balanza hacia rivaroxabán. Si apixabán obtiene la
autorización de la FDA, la elección pasará a ser más difícil, y
se basará en gran parte en diferencias subjetivas, preferencias
de los médicos y sus propias experiencias personales y comodidad en el uso de estos fármacos. Mientras no se disponga de mayor evidencia que facilite la diferenciación de las
opciones de estos diversos fármacos, es probable que todos
ellos sean recomendados como alternativas a warfarina para
la prevención del ictus en los pacientes con FA.
Conclusiones
Los anticoagulantes orales presentados aquí, como grupo,
son al menos igual de eficaces que warfarina en la prevención del ictus cardioembólico en los pacientes con FA y parecen ser más seguros, con una menor frecuencia de complicaciones de hemorragia intracraneal o ictus hemorrágico. Estos
fármacos ofrecen una forma más cómoda y potencialmente
más segura de mantener una anticoagulación óptima. Aportan una nueva respuesta a un amplio subgrupo de pacientes
con FA que no han obtenido una protección con la anticoagulación oral debido a su rechazo, temor o errores de concepto
sobre los riesgos y beneficios del tratamiento óptimo de las
arritmias cardiacas que sufren. Estas alternativas más seguras
a warfarina debieran alentar a los médicos a utilizar de manera más amplia estos fármacos en los pacientes con FA. Estos
nuevos anticoagulantes ofrecen ciertas ventajas pero lo que
es más importante es que proporcionan una mayor amplitud
de opciones y alternativas a los antagonistas de la vitamina
K y constituyen un progreso real en la prevención del ictus.
Declaraciones de intereses
El Dr. Sacco ha formado parte del Consejo de Vigilancia de
Datos y Seguridad del ensayo Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid to Prevent Strokes (AVERROES) y ha colaborado
con el Population Research Institute de la McMaster University.
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Palabras Clave: anticoagulation n atrial fibrilation n novel anticoagulants n warfarin