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Conferencias,
participaciones en Mesas Redondas
y comunicaciones
ÍNDICE
Curso pre congreso
Tubulopatías
005
Mesa Redonda
Tubulopatías. Apectos clínicos y genéticos
041
Comunicaciones orales (tubulopatías, litiasis, infección urinaria)
061
Conferencia
Enfermedad de Dent 071
Comunicaciones orales breves (tubulopatías, litiasis, infección urinaria)
075
Conferencia
Las acuaporinas. Aspectos básicos y novedades
087
Mesa Redonda
Inflamación y riñón. Nuevas perspectivas
091
Comunicaciones orales (insuficiencia renal crónica, trasplante renal)
105
Conferencia
Oxalosis 113
Comunicaciones orales (glomerulopatías, hipertensión arterial) 115
Mesa Redonda
Trastornos metabólicos y de la función renal en el riñón trasplantado
127
Comunicaciones orales (Miscelánea)
137
Conferencia
Autoinmunidad e hipertensión sensible a sal: reencontrando el camino perdido
147
Junta Directiva
Presidente: Mercedes Navarro Torres
Secretaria: Ana Sánchez Moreno
Vocales:
Empar Lurbe Ferrer
Luis Miguel Rodríguez Fernández
Fernando Santos Rodríguez
Comité Organizador:
Víctor M. García Nieto
Maria Isabel Luis Yanes
Margarita Monge Zamorano
Mª José Hernández González
Mª Dolores Rodrigo Jiménez
Presidente de Honor:
Profesor Juan Rodríguez Soriano
CURSO PRE CONGRESO
TUBULOPATIAS
Raquitismo hipofosfatémico familiar
Mª Isabel Luis Yanes, Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria, Tenerife
Hipouricemia tubular renal
Mª Dolores Rodrigo Jiménez, Hospital Son Dureta, Palma de Mallorca
Hipomagnesemias de origen genético
Mª José Hernández González, Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria, Tenerife
Cistinuria.
Carmen Vicente Calderón, Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca, Murcia
Síndrome de Bartter
Margarita Monge Zamorano, Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria, Tenerife
RAQUITISMO HIPOFOSFATÉMICO FAMILIAR
Mª Isabel Luis Yanes
1. Introducción
En la última década se han realizado considerables avances en el conocimiento de la patogénesis
de varias formas de raquitismo hipofosfatémico, aunque quedan aún muchas lagunas por descubrir. Estos avances han conducido a una mejora del diagnóstico y, en algunos casos, a la mejora del
tratamiento. Asimismo, han ayudado a desentrañar los “misterios” que rodean la mineralización
ósea, el manejo del fósfato (PO4) sérico y su homeostasis.
2. Distribución del fosfato sérico
Los rangos de normalidad del PO4 sérico varían desde el periodo neonatal hasta el adulto. La
concentración es más alta en el periodo neonatal (4 a 6,5 mg/dl; 1,3-2,2 mmol/l) y se reduce a 2,5
a 4,5 mg/dl en el adulto (0,6 a 1,4mmol/l). El 80% del PO4 está presente en el hueso en forma de
hidroxiapatita. El resto aparece en tejidos blandos, en el líquido extracelular y en los eritrocitos.
Evidentemente, el plasma contiene sólo una pequeña fracción del total de PO4; los cambios en
sus concentraciones no reflejan necesariamente su contenido corporal.
3. Homeostasis del PO4 y su regulación
El PO4 se absorbe en el intestino delgado, principalmente, en el yeyuno en un proceso mediado por
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el cotransportador NaPi-IIb (NPT-2b). Este proceso está estimulado por el calcitriol [1,25(OH)2D3].
La absorción de PO4 en el intestino depende, en gran parte de su concentración en la luz intestinal
(cantidades cada vez mayores de la dieta de PO4 se asocian con un incremento en su absorción,
con poca evidencia de la saturación del proceso). Después de entrar en el líquido extracelular y
en la circulación, el PO4 entra en diversos tejidos, incluyendo los huesos, como resultado, al menos en parte, de la actividad del cotrasportador NaPi-III (NPT-3). El PO4 inorgánico del plasma es
filtrado por el glomérulo y es reabsorbido en el túbulo proximal casi en su totalidad, a través de los
cotrasportadores NaPi-IIa y NaPi-IIc (figura 1). El balance de PO4 está determinado principalmente
por los procesos que regulan la eficiencia de la su absorción intestinal y su reabsorción renal. La
regulación de la homeostasis del PO4 es un complejo proceso que implica la acción de la hormona
paratiroidea y la vitamina D. Estudios recientes han dado lugar a la identificación de otros factores,
las fosfatoninas, que contribuyen al mantenimiento de la homeostasis del PO4.
4. Las fosfatoninas y los trastornos de la homeostasis del PO4 en los seres humanos
El término fosfatonina fue acuñado en 1994 para la designación de un factor fosfatúrico del que
se observó que circulaba en el suero de pacientes con tumores oncogénicos u osteomalacia inducida (TIO). Cai et al. describieron un paciente con TIO en los que el fenotipo bioquímico de
hipofosfatemia, pérdida renal de PO4, reducción de las concentraciones de 1,25(OH)2D3 y la osteomalacia se resolvían después de la eliminación del tumor.
El raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X (XLH), el raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante (ADHR), y la hipofosfatemia autosómica recesiva (ARHP) son trastornos fenotípicamente similares al TIO y que demuestran la presencia de un factor circulante responsable de
la hipofosfatemia y la pérdida renal de fosfato.
Varias proteínas, tales como el factor de crecimiento fibroblástico-23 (FGF-23), la proteina secretada similar a frizzle, 4 (sFRP-4), la fosfoglicoproteina de la matriz extracelular (MEPE) y el factor de
crecimiento fibroblástico-7 (FGF-7) han sido identificadas como potenciales fosfatoninas y, probablemente, desempeñan un papel en la patogénesis de algunas de estas enfermedades (tabla 1)
5. El factor de crecimiento fibroblástico-23 (FGF-23)
EL FGF-23 es una proteína secretora circulante, de 32-kDa (251 aminoácidos), que se sintetiza en
las células del hueso en respuesta a altas ingestas de PO4, hiperfosfatemia o ante un incremento
del calcitriol sérico.
Los ratones KO sin FGF-23 tienen reducción de la densidad mineral ósea, hiperfosfatemia, aumento
de la reabsorción renal de PO4, aumento de los niveles de calcitriol y concentraciones bajas de PTH.
Es difícil determinar si la disminución de la mineralización ósea es un efecto directo de la reducción de FGF-23 o una consecuencia de la elevación de PO4 y calcitriol.
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A la inversa, ratones transgénicos que sobreexpresan FGF-23 muestran reducción de la concentración
plasmática de PO4 y de los cotrasportadores NPT2a y NPT2c renales e incremento de la fosfaturia.
La presencia de FGF-23 en la circulación de las personas sanas, sugiere que desempeña un papel
en el mantenimiento de la homeostasis del P.
6. Klotho y FGF-23
El FGF-23 puede unirse con baja afinidad a múltiples receptores. Estudios recientes indican que el
FGF-23 también requiere la presencia de Klotho, como cofactor de la activación de los receptores.
El gen Klotho codifica una larga proteína extracelular de 1014 aminoácidos con extremo NH2, un
dominio transmembrana y un extremo intracelular carboxiterminal. El dominio extracelular se compone de dos regiones homólogas llamadas KL1 y KL2. Klotho se expresa en la superficie de la célula,
pero también en el plasma. El dominio transmembrana y las regiones KL1 y KL2 se unen al FGF-23.
Klotho se expresa en varios tejidos, incluyendo el riñón, los tejidos reproductivos y el cerebro El
papel de Klotho como coreceptor de FGF-23 se apoya en el hecho de que los ratones deficientes
de Klotho tienen un fenotipo similar a los ratones KO sin FGF-23.
7. Proteina secretada similar a frizzle-4 (sFRP-4), el factor de crecimiento fibroblástico-7
(FGF-7) y la fosfoglicoproteina de la matriz extracelular
Al igual que FGF-23, sFRP-4 disminuye la reabsorción renal de PO4 mediante la reducción de los
cotrasportadores NPT de los túbulos renales proximales e inhibe la formación de calcitriol.
FGF-7 inhibe el NPT localizado en las células renales. Los anticuerpos anti-FGF-7 atenuan la inhibición del
trasporte de fosfato inducida por FGF-7. Se ha demostrado recientemente que FGF-7 es fosfatúrico.
MEPE es una proteína de 525 aminoácidos que se expresa en el hueso. MEPE ha demostrado aumentar la excreción fraccional de fosfato, inhibir la mineralización ósea e inducir hipofosfatemia
Su división libera un péptido rico en ácidos (ASARM) situado en la parte carboxiterminal de MEPE.
ASARM es un péptido inhibidor de la mineralización ósea. El aumento de ASARM, MEPE y de FGF23
se presenta en los pacientes con hipofosfatemia ligada al cromosoma X, trastorno debido a mutaciones en el gen PHEX.
La liberación de ASARM de MEPE, disminuiría la expresión y la actividad de PHEX e inhibiría la mineralización ósea y aumentaría la secreción de FGF23, aunque todavía no sabemos el mecanismo.
Es importante destacar que MEPE no inhibe la formación de calcitriol.
Como MEPE, la proteína de la matriz de la dentina 1 (Dmp1) pertenece a las sustancias fosfatúricas. Los pacientes con mutaciones en el gen que codifica la proteína de la matriz de la dentina 1
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muestran hipofosfatemia, aumento de la excreción de PO4 en la orina e incremento de FGF23
(hipofosfatemia autosómica recesiva). El mecanismo por el cual la inactivación de la Dmp1 aumenta la expresión de FGF23 queda por determinar. En condiciones fisiológicas, Dmp1 favorece
la progresión de los osteoblastos a osteocitos maduros y, por tanto, influye en la magnitud de la
mineralización.
8. Papel de la fosfatoninas en alteraciones clínicas
Algunos trastornos clínicos en los que uno o más de las fosfatoninas juegan un papel clave en la
patogénesis de la enfermedad, lo podemos ver en la tabla 2.
9. Osteomalacia inducida por tumor TIO
Es un síndrome debido a la presencia de tumores mesenquimales que se asocia con hipofosfatemia, hiperfosfaturia, concentraciones inadecuadamente bajas de calcitriol y osteomalacia .La
resolución de estas alteraciones después de la supresión tumoral apoya la idea de de la presencia
de un factor circulante secretadopor el tumor. La eliminación del tumor se asocia con reducción
de las concentraciones plasmáticas de FGF-23. Existe una asociación temporal entre la reducción
de la concentración de FGF-23 y la elevación en el suero de PO4, disminución de la pérdida renal
de PO4 y aumento de los niveles de calcitriol. sFRP-4, MEPE y FGF-7 también se han demostrado
que son expresadas por los tumores asociados con TIO.
10. Raquitismo hipofosfatémico ligado al X
Los pacientes con raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X (XLH) presentan fosfaturia,
hipofosfatemia y raquitismo. Experimentalmente, se ha demostrado que existe un factor hipofosfatémico circulante presente en el suero de los ratones HYP (el raton homólogo de los humanos
con XLH). En XLH, existen mutaciones del gen que codifica la endopeptidasa, PHEX. Los pacientes
con XLH tienen elevadas concentraciones séricas de FGF-23, lo que indica que PHEX está involucrado en el procesamiento de FGF-23.
11. Raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante
El raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante (ADHR) es una alteración hereditaria de la
homeostasis del PO4 que se caracteriza por hiperfosfaturia, hipofosfatemia, raquitismo y osteomalacia.
Se han identificado mutaciones en el gen FGF-23 que codifica una proteína FGF-23 mutante resistente a la proteólisis. Una larga vida de la forma estable de FGF-23 es responsable de las manifestaciones clínicas de esta entidad.
12. Displasia fibrosa poliostótica / Síndrome de McCune-Albright
La displasia fibrosa es una enfermedad genética, causada por mutaciones en el gen GNAS 1 que
conducen a las características clínicas, que incluyen displasia poliostótica fibrosa, con anomalías
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endocrinas (pubertad precoz, gigantismo hipofisario, síndrome de Cushing, tirotoxicosis) y cutáneas (lesiones pigmentadas cutáneas). La pérdida de PO4 se ve en aproximadamente el 50% de
estos pacientes y se asocia con defectos de mineralización ósea.
Es posible que el tejido fibroso displásico secrete FGF-23 y sus concentraciones séricas sean un
reflejo de la gravedad de la enfermedad en estos pacientes.
13. Calcinosis tumoral
Los pacientes con calcinosis tumoral (TC) manifiestan hiperfosfatemia, reducción de la excreción
renal de PO4 y elevación de los niveles de calcitriol. Este síndrome presenta tres diferentes tipos de
alteraciones genéticas. El primer tipo se produce en el gen Ga1NAc transferasa 3 (GALNT3), que codifica una glicosiltransferasa. Algunos pacientes con este síndrome tienen bajas concentraciones
de la molécula intacta de FGF-23, pero altas concentraciones de fragmentos FGF-23 que carecen
de actividad biológica. La clínica es coherente, por tanto, con lo que podría observarse con bajas
concentraciones de FGF-23. Recientes estudios han demostrado, sin embargo, que los fragmentos carboxiterminales son biológicamente activos. En la actualidad, existe incertidumbre sobre el
mecanismo exacto por el cual las mutaciones GALNT3 causan el síndrome.
La segunda clase de mutaciones responsables de la TC se producen en el gen que codifica el FGF-23.
Esta mutación se traduce en un deficiente procesamiento de FGF-23, así como su retención en el
aparato de Golgi. La secreción insuficiente da lugar a bajas concentraciones en suero de FGF-23.
Una tercera clase de mutaciones responsables de la TC se produce en el gen que codifica el coreceptor de FGF-23, Klotho.
14. Insuficiencia renal crónica
Las concentraciones en suero de FGF-23 estan elevadas en pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC). El incremento en los niveles de FGF-23 se correlaciona con la disminución de la tasa de
filtración glomerular.
En la IRC, la concentración de FGF23 se correlaciona con la de PO4 en sangre y la excreción
fraccional de fosfato, e inversamente con el calcitriol y la PTH. Altos niveles de FGF23 están
asociados con una degradación acelerada de la tasa de filtración glomerular en pacientes con
enfermedad renal crónica, independiente de otros factores. En los pacientes sometidos a diálisis, la concentración de FGF23 es notablemente mayor y predice el futuro desarrollo de hiperparatiroidismo refractario.
Niveles elevados en plasma de PO4 en el fracaso renal podrían aumentar la producción de FGF-23.
El incremento de las concentraciones de FGF23 en pacientes en diálisis aumenta la mortalidad en
los primeros años.
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El aumento de la producción de FGF23 durante la diálisis puede indicar una secreción autónoma
del mismo en algunos pacientes. Este fenómeno puede explicar la persistencia de altos niveles
séricos de FGF23y la hipofosfatemia observado en muchos pacientes renales tras el transplante. El
papel de FGF-23 en la osteodistrofia renal no ha sido establecido.
15. Elevaciones de FGF-23 en pacientes con tumores
En los pacientes con hipercalcemia de procesos malignos y en aquellos con cáncer de ovario metastásico, las concentraciones de FGF-23 estan elevadas sin hipofosfatemia significativa. Esto sugiere que los tumores producirían FGF-23, y que las concentraciones de FGF-23 deben llegar a un
cierto umbral significativo con el fin de aumentar la excreción de fosfato en el riñón.
16. Conclusión.
Nuestro conocimiento del mecanismo que participa en el mantenimiento de la concentración de
PO4 sérico ha mejorado ampliamente durante los últimos años. Las fosfatoninas desempeñan un
papel vital en la patogénesis de una amplia gama de trastornos. La presencia de varios fosfatoninas y sus efectos diferenciales afirman la complejidad de la regulación tanto en estados normales
como en estados patológicos.
Bibliografía
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5. Prié D, Ureña Torres P, Friedlander G. Latest finding in phosphate homeostasis. Kidney Int 2009; 75:882-889.
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Tabla 1. Alteraciones de la homeostasis del fosfato asociada con alteraciones de la producción y circulación de fosfatoninas
Alteraciones clínicas
Fenotipo clínico
Fisiopatología
Osteomalacia inducida por
tumor
Hipofosfatemia, hiperfosfaturia, disminución de calcitriol,
osteomalacia y defecto de
mineralización
Exceso de producción de fosfatoninas (FGF-23, sFRP-4,MEPE,
FGF-7)
Raquitismo hipofosfatémico
ligado al X
Similar
Mutación en el gen que codifica la endopeptidasa PHEX que
produce un incremento de la
concentración de FGF23, sFRP-4
y MEPE
Raquitismo hipofosfatémico
autosómico dominante
Similar
Mutación en el gen FGF-23 que
induce la formación de una
forma mutante de FGF23 que es
resistente a la proteolisis
Raquitismo hipofosfatémico
Similar
auutosómico recesivo
Mutación en el gen DMP-1
asociado con concentraciones
elevadas de FGF23
Calcinosis tumoral
Mutaciones en los
Hiperfosfatemia, hipofosfatu- genes GALNT3, FGF23,
ria, calcitriol elevado o normal, (concentraciones reducidas
calcificaciones ectópicas
de FGF23) y Klotho (niveles
elevados de FGF23)
Insuficiencia renal
Hiperfosfatemía,
hipofosfaturia, disminución de Concentraciones elevadas de
calcitriol
FGF23 y FGF-7
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Tabla 2. Alteraciones genéticas asociadas con reabsorción inapropiada de fosfato renal y
concentraciones anómalas de fosfato sérico
Patología
Concentración Gen mutado
Mecanismo
Concentración
de fosfato en
responsable
de FGF23
suero
Raquitismo hipo- baja
fosfatémico autosómico dominante
FGF23
Elevada estabilidad de Elevada
FGF23
Raquitismo hipo- baja
fosfatémico ligado
al cromosoma X
PHEX
No se cataboliza
FGF23 al no existir la
endopeptidasa
Elevada
Raquitismo hipofosfatémico autosómico recesivo
baja
DMP1
Incremento de los
niveles de FGF23
Elevada
Síndrome de
McCune-Albright
baja
GNAS
Hipersecreción de
FGF-23 por células
oseas
Elevada
Síndrome de calci- Alta
nosis
tumoral familiar
con hiperostosis e
hiperfosfatemia
Idem
Alta
FGF23
Defecto de glicosilación. Inestabilidad de
FGF23
Intacto: bajo
C-terminal:
elevado
GALNT3
Defecto de glicosilación. Inestabilidad de
FGF23
Intacto: bajo
C-terminal:
elevado
Idem
Klotho
Resistencia a FGF23
Intacto: elevado
Translocación t (9,13)
(q21.13;q13.1)
Elevación de klotho en Elevado
plasma
Alta
Hipofosfatemia
Bajas
con hiperparatiroidismo
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Patología
Concentración
de fosfato en
suero
Gen mutado
responsable
Mecanismo
Concentración
de FGF23
Hipofosfatemia
con hipercalciuria, litiasis renal y
desmineralización
ósea
Bajas
NPT2a
Defecto del transportador de fosfato
Normal
Idem
Bajas
NPT2c
Defecto del transportador de fosfato
Normal
Idem
Bajas
NHERF1
Elevación de la respuesta del túbulo
proximal a PTH
Normal
Figura1. La reabsorción de fosfato en el túbulo
proximal se realiza mediante los cotransportadores NPT2a y NPT2c. Su función está controlada
por la PTH y el FGF23 que tienen receptores en la
porción basolateral de la célula. Para que FGF23
ejerza su función en su receptor (FGFR), precisa la
acción de la subunidad klotho
Figura 2. Homeostasis corporal del fosfato
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HIPOURICEMIA TUBULAR RENAL
Mª Dolores Rodrigo Jiménez
1. Metabolismo de las purinas y del ácido úrico
En el ser humano el ácido úrico es el producto final del metabolismo de las purinas. Con un pKa
de 5.75, la reacción:
Ácido úrico ↔ urato- + H+, en sangre, a un pH de 7.40, se desplaza hacia la derecha.
Como resultado, la mayoría del ácido úrico circulante lo hace en forma de urato. El ácido úrico sólo
está presente en la orina cuando el pH es < de 5.7. No obstante, nos referiremos indistintamente
al urato o al ácido úrico a lo largo del texto.
1.1. Producción de ácido úrico
El ácido úrico, se sintetiza en el hígado procedente de la oxidación de las base purinas tanto de
origen endógeno como exógeno. La producción endógena es relativamente constante y proviene
de la síntesis celular de las purinas y del catabolismo tisular de los ácidos nucleícos. La producción
exógena varia significativamente con la dieta pudiendo reducirse hasta en un 40% en las dietas
libres de purinas.
El eje central de este complejo metabólico se localiza en los nucleótidos monofosfato de guanina,
inosina y adenina (GMP, IMP y AMP). Una vez liberadas de los ácidos nucléicos, las bases purínicas
adenina, guanina, hipoxantina y xantina sufren un metabolismo oxidativo dando lugar al ácido úrico.
En la mayoría de las especies de mamíferos, el ácido úrico es metabolizado por la enzima uricasa a
alantoina, un metabolito una 10 veces más soluble en la orina que el ácido úrico. En los humanos,
el gen que codifica la uricasa no se expresa debido a una serie de mutaciones evolutivas.
La ausencia de uricasa combinada con una reabsorción extensa del urato filtrado hace que los
niveles de urato en plasma humano sean 10 veces mayor que en el resto de las especies. Por otro
lado, el riesgo de hiperuricemia en humanos es mitigado por una represión del gen que codifica
la enzima xantina oxidoreductasa, encargada de mediar los dos últimos pasos del metabolismo
de las purinas.
Algunas de las ventajas relacionadas con la pérdida de la uricasa en los humanos incluyen reducción en el stress oxidativo, disminución en la incidencia de cáncer, inhibición de la oxidación del
hierro, aumento de la capacidad de supervivencia en situaciones de baja ingesta de sal, e incluso
el incremento de la inteligencia. En contraposición estos beneficios son acompañados de un mayor riesgo de gota y nefrolitiasis.
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1.2. Eliminación del ácido úrico
El 75% del ácido úrico formado se elimina por el riñón y el 25% restante, a través del aparato digestivo. Las bacterias intestinales degradan el ácido úrico a alantoina y CO2 (uricolísis intestinal),
de tal forma que la cantidad de ácido úrico en las heces es indetectable.
2. Manejo renal del ácido úrico
El 75% del acido úrico sintetizado diariamente es eliminado por el riñón.
La filtración del urato circulante es casi completa, ya que menos de un 5% se encuentra unido a
proteínas plasmáticas. El aclaramiento de ácido úrico, sin embargo, es sólo de un 7-12% indicando
que el 90%, aproximadamente, es reabsorbido a nivel tubular.
No obstante no en todas las especies se produce una reabsorción neta total del urato (humanos,
primates, ratas y perros). En algunas especies (conejo y cerdo) sólo se produce secreción tubular
del mismo.
Basándose en estudios experimentales de aclaramiento, micropunción y microperfusión realizados en animales, se sigue aceptando que su transporte es un complejo sistema constituido por
cuatro mecanismos: filtración glomerular, reabsorción tubular presecretora, secreción tubular y
reabsorción tubular postsecretora.
Una vez filtrado por el glomérulo el urato es reabsorbido en su totalidad 95-98%, en la primera
porción del túbulo contorneado proximal o S1 (reabsorción tubular presecretora). Posteriormente, se produce una secreción masiva del mismo que equivale a un 50% de la carga filtrada y es
responsable de la mayoría del ácido úrico excretado en la orina (secreción tubular). Por último, la
mayoría del urato secretado se reabsorbe en la porción final del túbulo contorneado proximal o
S3 (reabsorción tubular postecretora).
La clave que permitió asumir este modelo de cuatro mecanismos fueron los estudios realizados
con pirazinamida. Tras la administración de la misma se disminuía la excreción fraccional de ácido
úrico en la orina. Además cuando se administraba pirazinamida seguida de fármacos uricosuricos
como el probenecid, estos últimos perdían claramente su efecto. La explicación dada ante este
fenómeno es que los agentes uricosúricos ejercían su acción sobre la reabsorción postsecretora.
Estudios fisiológicos realizados en especies con reabsorción del acido úrico, indican que, quizás, la
pirazinamida y otros agentes similares ejerzan más su acción estimulando la reabsorción que inhibiendo la secreción. Además, parece que ambos mecanismos de reabsorción y secreción pueden
estar localizados a lo largo de todo el túbulo proximal.
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3. Transportadores del urato
Inicialmente, se identificaron los genes codificadores de varios transportadores de aniones orgánicos (OATl y OAT3) multiespecíficos que aceptan el urato como sustrato y se localizan en la
membrana basolateral de la célula tubular renal.
En 2002 se identificó un transportador de urato a nivel del túbulo proximal, el URAT 1. Este transportador estaba presente sólo en las especies animales con capacidad para reabsorber el urato
filtrado y no en las especies animales con capacidad únicamente secretora. Actualmente, conocemos que está localizado en la membrana tubular apical y que es codificado por el gen SLC22A12,
que forma parte de la familia de los transportadores aniónicos (OAT) y que está localizado en el
cromosoma 11q13.9. El URAT 1 es altamente específico. Sobre este transportador actuarían los
fármacos uricosuricos (probenecid, benzbromarona o losartan).
El URAT1 reabsorbe el urato del ultrafiltrado glomerular, gracias al intercambio por aniones orgánicos intracelulares (pirazinamida, lactato, betahidroxibutirato, piruvato y acetoacetato). La concentración intracelular de estos aniones depende a su vez de su absorción previa del ultrafiltrado
glomerular a través de un cotransportador Na+ dependiente y del cual el urato no es substrato.
El incremento en plasma de estos agentes antiuricosúricos conducirá a un mayor filtración y absorción de los mismos, con incremento en la concentración intracelular en el túbulo proximal que
inducirá la reabsorción del urato filtrado e incremento de la uricemia.
El transportador URAT1 es esencial en el mantenimiento de la homeostasis del ácido úrico. Mutaciones en el gen que lo codifica son la causa de la hipouricemia renal hereditaria. Las pacientes
con esta enfermedad no responden a los agentes uricosúricos.
La identidad molecular del cotransportador Na+-aniones no está aun clara, aunque se han identificado dos nuevos genes SCLA5A8 y SLC5A12 que codifican a cotransportadores murinos del
lactato-butirato y nicotinato respectivamente.
Por otro lado, los aniones monovalentes que interactúan con el URAT1 pueden tener efectos duales, porque pueden trans-estimular o cis-inhibir el transportador apical a bajas o altas dosis, respectivamente.
Otros transportadores de urato “voltaje dependientes” están siendo estudiados y parecen ser responsables de la secreción tubular: UAT1, OAYv1, MRP4.
4. Relación entre los niveles de ácido úrico en plasma y orina
Para comprender los diferentes desórdenes que afectan al metabolismo del ácido úrico es importante determinar de forma simultánea los niveles de ácido úrico en sangre y orina, además de
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determinar la creatinina en ambas muestras. Variaciones por defecto o por exceso en alguna de
estas muestras, constituyen una herramienta efectiva como despistaje de las diferentes alteraciones metabólicas.
De esta forma nos podremos encontrar con diferentes situaciones patológicas:
1.Hiperuricosuria e hiperuricemia
2.Hiperuricosuria e hipouricemia
3.Hipouricosuria e hiperuricemia
4.Hipouricosuria e hipouricemia
A continuación desglosaremos las posibles causas de hiperuricosuria.
4. Hiperuricosuria e hiperuricemia
Errores congénitos en el metabolismo de las purinas:
Síndrome de Lesch Nyhan: déficit total de la HPRT
Síndrome de Kelley-Seegmiller: déficit parcial de la HPRT
Hiperactividad de PRS
Deficiencia de MAD
Otros errores congénitos en el metabolismo:
Hiperuricemia asintomática
Gota idiopátca
Intolerancia ala fructosa
Déficit en frucosa 1-6 bifosfatasa
Glucogenosis tipo III
Glucogenosis tipo V
Glucogenosis tipo VII
Deficit de acetil coenzima A deshidrogenasa (cadena media)
Aumento del turnover del ácido úrico (depleción de ácidos nucleícos)
Enfermedad de Paget
Hiperfosfatasia-Enfermedad de Paget juvenil
Psoriasis
Anemia hemolítica
Enfermedades mielo y linfoproliferativas
Alteraciones en el metabolismo del ATP
Rabdomiolisis, miopatías, hipoxia tisular, asfixia perinatal
4.2 Hiperuricosuria e hipouricemia renal
En este grupo se engloban una serie de desórdenes metabólicos, que se caracterizan por una
pérdida renal de ácido úrico junto a niveles de ácido úrico en sangre reducidos. Diferentes tipos
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de hipouricemia renal pueden encontrarse, de acuerdo con las características de la naturaleza y el
lugar del defecto.
Hipouricemia renal hereditaria aislada
Hipouricemia renal asociada a otros trastornos metabólicos
Síndrome de Fanconi y enfermedad de Hartnup.
Se caracterizan por pérdida de acido úrico en el contexto de un trastorno tubular generalizado.
Hiperexcreción de ácido úrico:
Hipouricemia renal adquirida secundaria a fármacos uricosúricos
Diabetes mellitus insulino dependientes.
(por interferencia de la reabsorción tubular de glucosa con el ácido úrico).
Cirrosis hepática
(relacionada con una pérdida renal de ácido úrico y disminución del flujo renal y pérdida de la actividad de la xantina oxidasa hepática)
Asociadas a hiponatremia:
Enfermedad intracraneal
Síndrome de secreción inadecuada de ADH
Síndrome de pérdida salina cerebral
5. Hipouricemia renal
5.1. Pérdida de función en el transportador URAT1
La presencia de mutaciones en su gen codificante, da lugar a la hipouricemia tubular renal. La
incidencia de esta enfemedad es del 0.12-0.72% y es más frecuente en la población japonesa.
Los pacientes tienen niveles de ácido úrico de aproximadamente 1 mg/dl con un incremento
en la excreción fraccional de ácido úrico en la orina.
5.2. Manifestaciones clínicas
La mayoría de los pacientes pueden estar asintomáticos aunque la hematuria, hipercalciuria o litiasis pueden ser la primera manifestación. En ocasiones, se comprueba un síndrome
característico asociado al ejercicio, con nauseas, vómitos, dolor lumbar. En un pequeño porcentaje de casos, puede ir seguido de insuficiencia renal aguda. La aparición brusca de insuficiencia renal aguda en un adolescente 3-4 horas después del ejercicio, debe hacernos pensar
en esta entidad.
Los síntomas iniciales pueden confundirse con un proceso viral y demorar el diagnóstico, por lo
que es importante el reconocimiento y el tratamiento precoz de la entidad. La insuficiencia renal
puede resolverse sin necesidad de diálisis en caso de que el tratamiento sea precoz. Los episodios
recurrentes tras el diagnóstico suelen ser mejor tolerados ante el inicio precoz del tratamiento.
18
La hiperuricosuria asociada a la disfunción del URAT1, es superior a 900mg/día, produciéndose
litiasis en el 10% de los afectos. Los cálculos de estos pacientes son fundamentalmente de oxalato
cálcico y no de ácido úrico. La hiperuricosúria es un factor de riesgo dado que estos pacientes pacientes tienen normalmente un pH urinario >5.5 y supersaturación de la orina con sales de urato
sódico y oxalatocálcico. En menor frecuencia, podemos encontrar litiasis úrica ya que se precisa un
pH <5.5 para su formación. El mecanismo por el que se produce el daño renal no está claro, pero
parecen estar implicados los radicales libres producidos por el ejercicio anaeróbico. Este exceso
de radicales libres junto con la pérdida del poder antioxidante del ácido úrico conducen a una
necrosis tubular aguda por vasoconstricción renal y disminución del filtrado glomerular y no a un
deposito intratubular de cristales de ácido úrico. La mayoría de los casos de hipouricemia renal
con fallo renal agudo tras el ejercicio son hombres Esto podría explicarse por el efecto antioxidanante de los estrógenos o, también, porque los hombres suelen realizar ejercicios más extenuantes. El tratamiento es sólo conservador y consiste en hiperhidratar y alcalinizar la orina evitando,
además, los ejercicios intensos.
5.3. Otras posibles causas de hipouricemia tubular renal
Trabajos recientes publicados en la literatura revelan la posible existencia de mutaciones en genes diferentes al URAT1, al encontrarse miembros de diferentes familias con hipouricemia renal
sin mutaciones en el gen SCL22A12. Esto podría explicarse por mutaciones que conduzcan a un
aumento en la actividad de transportadores secretores o a una pérdida de función en algún transportador desconocido que actue exclusivamente sobre la absorción de urato. Los avances en la
fisiología molecular nos permitirán averiguar las relaciones entre el transportador URAT1 y el cotransportador de Na+-anión y conocer mejor la fisiología de la uricosuria y la antiuricosuria. La
perdida de acción de la pirazinamida en pacientes con la mutación en el gen SCL22A12, debe hacernos pensar que su acción no la realiza sobre la secreción sino sobre la absorción de ácido úrico,
por lo que el modelo de los cuatro compartimentos pierde fuerza. No obstante, la caracterización
molecular de otras proteínas y sus transportadores (angiotensina, insulina y otras hormonas), el
conocimiento de receptores diana de diferentes fármacos y su interacción con los transportadores
celulares de ácido úrico nos permitirá entender mejor el transporte renal del ácido úrico.
Bibliografía
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20
HIPOMAGNESEMIAS DE ORIGEN GENÉTICO
Mª José Hernández González
En los años 60 se describieron los primeros casos de diversas tubulopatías que cursan con hipomagnesemia. Tendrían que pasar más de 30 años hasta que se identificaran como entidades clínicas distintas y se conociera el origen íntimo genético y su fisiopatología que conduce, en todos
los casos, a un incremento de la eliminación urinaria de magnesio.
En 1966, Freeman y Pearson refirieron una familia con pérdida hereditaria aislada renal de magnesio. La hipomagnesemia debida a un incremento de la magnesuria estaba presente en la madre y
en uno de sus cinco hijos. La magnesemia oscilaba entre 0,45 y 0,5 mmol/litro. La calciuria estaba
reducida (1). Fueron los primeros casos de lo que después se denominaría como “Hipomagnesemia renal autosómica dominante con hipocalciuria” (OMIM 154020).
Ese mismo año de 1966, Gitelman, Graham y Welt relataron las historias clínicas de tres pacientes
con “un síndrome caracterizado por hipopotasemia, hipomagnesemia, alcalosis y un evidente
trastorno de la conservación renal de magnesio y potasio” (2). Este cuadro que se conocería con
el nombre del primero de los autores (OMIM 263800), durante mucho tiempo se confundió con el
síndrome de Bartter. Llegó a denominarse, incluso, síndrome de Bartter del adulto.
En 1968, Paunier, Rade, Kooh, Conen y Fraser comunicaron el caso de un lactante varón que a las
seis semanas de edad presentó “convulsiones generalizadas y coma asociados con hipomagnesemia e hipocalcemia” (3). “El defecto en el metabolismo del magnesio causaba una hipocalcemia
severa que era rápidamente y completamente corregida tras la administración oral o parenteral
de sales de magnesio. Fue el primer caso de lo que se conoce con el nombre de “Hipomagnesemia
con hipocalcemia secundaria” (OMIM 602014).
Un año después, en 1969, en un abstract, Alfrey y Jenkins narraron la historia clínica de un varón
de 16 años que tenía tetania intermitente desde los cinco años de edad. La magnesemia era de
0,8 mg/dl, el aclaramiento de creatinina era de 79 ml/min., la osmolaridad urinaria máxima era
260 mOsm/l y mostraba nefrocalcinosis radiológica (4). Es probable que se trate del primer caso
de “hipomagnesemia con hipercalciuria y nefrocalcinosis”. Ese paciente tenía hipocalciuria, seguramente, por la insuficiencia renal (OMIM 248250).
En 1987, se describe una nueva variante de hipomagnesemia y se asiste al primer intento de clasificar las hipomagnesemias de origen genético. Geven et al. comunicaron los casos de dos hermanas afectas de convulsiones, hipomagnesemia y retraso psicomotor moderado. En constraste
con la variante dominante, en ambas la calciuria era normal (5). El nuevo cuadro se denominó
“Hipomagnesemia renal aislada autosómica recesiva”. Como hemos indicado más arriba, ese año
21
de 1987, Rodríguez Soriano et al. intentaron sistematizar el, hasta entonces, confuso mundo de
las hipomagnesemias de origen genético. En su revisión, su clasificación incluía tres entidades, la
“hipomagnesemia familiar aislada”, la “hipomagnesemia-hipopotasemia familiar” y la “hipomagnesemia familiar-hipercalciuria” (6).
Como en las otras tubulopatías habría que esperar la eclosión de los últimos años, para conocer
el origen genético de estos cuadros.
El primer cuadro en conocerse su origen genético fue la enfermedad de Gitelman. En 1996, Simón
et al. demostraron que mutaciones con perdida de función en el gen SLC12A3 están asociadas con
dicho cuadro (7). Este gen se localiza en el cromosoma 16q13 y está constituido por 26 exones. La
proteína NCC (sodium-chloride cotransporter) es un cotransportador Cl-Na que consiste en doce
dominios de transmembrana con los extremos amino y carboxilo intracelulares. En este cotransportador actúan los diuréticos tiazídicos.
Tres años después, en 1999, se describe la paracelina-1, también conocida como claudina 16, la
primera proteína intercelular conocida causante de una tubulopatía (8). Es necesaria para la reabsorción paracelular de calcio y magnesio en la rama ascendente del asa de Henle. Mutaciones en
el gen PCLN-1 (CLDN16) que la codifica, son causantes de la “hipomagnesemia con hipercalciuria y
nefrocalcinosis”. Más recientemente se han descrito casos con hipomagnesemia severa con mutaciones en el gen que codifica la claudina 19. Esta proteína se expresa tanto en los túbulos renales
como en los ojos, por lo que estos enfermos también tienen afectación ocular.
En 2002, dos grupos independientes demostraron que la “Hipomagnesemia con hipocalcemia
secundaria” es causada por mutaciones en el gen TRPM6 (9, 10). La proteína TRPM6 es un canal
de cationes permeable al calcio y al magnesio que se expresa en la membrana luminal del
epitelio intestinal y en los túbulos renales contorneado distal y conector. Las mutaciones inactivadoras del TRPM6 causan la combinación de un impedimento en la absorción intestinal
del catión y una excesiva pérdida renal del mismo.
En 2003, en una familia holandesa con “Hipomagnesemia renal autosómica dominante con
hipocalciuria” se identificó una mutación heterocigota en el gen FXYD2, que codifica la subunidad gamma de la Na(+), K(+)-ATPasa (11). La mutación G41R altera el transporte intracelular
de la proteína que se acumula en las estructuras perinucleares y no se puede insertar en la
membrana celular. No se conoce aún bien la razón por la que se produce la hipomagnesemia.
Se supone que la disfunción del transportador debe limitar la entrada de K+ al interior de la
célula, inhibiendo un hipotético canal selectivo para la entrada de Mg que de este modo se
perdería por orina (Figura 1).
22
La última tubulopatía descrita con pérdida renal de magnesio, la “hipomagnesemia renal aislada autosómica recesiva” (OMIM 248250) ha sido, también, la última en conocerse su etiología.
Groenestege et al., en 2007, identificaron en dos hermanas afectas una mutación homocigota en
el exon 22 del gen EGF (epidermal growth factor o factor de crecimiento epidérmico) (12). El gen
EGF consiste en 24 exones que codifican una larga proteína precursora anclada en la membrana
tipo I, la cual sufre una ruptura proteolítica transformándose en pro-EGF que finalmente genera
una hormona de 53-aminoácidos, el EGF. Ésta pertenece a la familia de factores de crecimiento tipo
EGF que tiene profundos efectos sobre la diferenciación celular y con alta capacidad mitógena.
El EGF se une con gran afinidad al receptor EGFR. El EGF se encuentra en forma muy abundante en
el TCD y parece ser secretado tanto hacia el lado apical como basolateral, mientras que el EGFR se
encuentra fundamentalmente en la membrana basolateral. Groenestege et al. encontraron que
el EGF incrementa en forma marcada la actividad del canal de magnesio TRPM6. Esto llevó a los
autores a proponer un modelo fisiológico en el cual se requiere una actividad basal de activación
basolateral del EGFR para la actividad del TRPM6 y la entrada apical del magnesio. Este modelo
es compatible con la hipomagnesemia observada en los pacientes con cáncer tratados con el anticuerpo anti-EGF, cetuximab. En apoyo de esta noción, los autores mostraron que el cetuximab
también antagoniza la estimulación del de la actividad del TRPM6 por el EGF en células en cultivo
(Figura 2).
Tabla 1. Diagnóstico diferencial de las hipomagnesemias de origen renal visto desde el
punto de vista clínico, bioquímico y genético
AR: autosómica recesiva; AD: autosómica dominante; CLDN: Claudina; SLC: transportador de solutos; NCCT: cotransportador Na Cl;
TRPM6: receptor transitorio del canal potencial de la melastatina 6; EGF: factor de crecimiento epidérmico
23
Figura 1. Patogenia de la hipomagnesemia familiar con hipercalciuria y nefrocalcinosis (1), el
síndrome de Gitelman (2), la hipomagnesemia con hipocalcemia (3) y la hipomagnesemia
dominante familiar (5). TRPM6: receptor transitorio del canal potencial de la melastatina 6.
NCC: cotransportador NaCl.
3
2
5
1
4
Figura 2. Patogenia de la hipomagnesemia aislada recesiva (4). EGF:
factor de crecimiento epidérmico.
TRMP6: receptor transitorio del canal
potencial de la melastatina 6
24
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25
CISTINURIA
Carmen Vicente Calderón
1. Introducción
La cistinuria es una enfermedad hereditaria producida por un defecto en el transporte tubular
renal e intestinal de la cistina y los aminoácidos dibásicos (lisina, ornitina y arginina) (COLA). Se
transmite con un patrón de herencia autosómico recesivo. La prevalencia global de la enfermedad
es de 1/7000 nacidos vivos existiendo una gran variabilidad geográfica y de razas, padeciendo la
enfermedad 1/ 2500 judíos libios, frente a 1/100000 suecos (1). La prevalencia en nuestra comunidad (Murcia) es de 1/4270 (2).
La única manifestación clínica conocida es la formación de cálculos renales-vesicales y los síntomas que de ellos se derive. Los cálculos son consecuencia del aumento de la excreción y
sobresaturación de cistina en orina con formación de cristales que unido, a la baja solubilidad
de la cistina en un ph ácido, facilitaría su precipitación y formación del cálculo. La cistinuria es
la responsable de aproximadamente el 1-3% de los cálculos renales en adultos y el 6-10% en
niños (3-5). Más de un 50% de los pacientes cistinúricos desarrollaran litiasis durante su vida y
de ellos, un 75% en ambos riñones (6). Es la enfermedad litiásica más compleja de tratar con una
alto índice de recidiva.
A pesar de las medidas profilácticas (alta ingesta hídrica, alimentación y alcalinización de la orina)
o tratamientos farmacológicos, un gran porcentaje de pacientes desarrollaran litiasis recidivante
cuya única alternativa posible serán los procedimiento quirúrgicos y urológicos. El tratamiento
médico tiene varios problemas: una eficacia limitada, la presencia de efectos secundarios y un
escaso cumplimiento. Es importante el seguimiento de éstos pacientes por su alta recurrencia
litiásica y riesgo de insuficiencia renal crónica en la edad adulta (7-9).
2. Transporte renal de cistina y de los aminoácidos dibásicos
Los transportadores de los aminoácidos dibásicos son conocidos como transportadores heteroméricos de aminoácidos (HAT), y constan de una subunidad pesada glicosilada amino y una subunidad ligera no glicosilada. La subunidad pesada rBAT forma un heterodímero con la subunidad
ligera Bo,+AT, y toda la unidad se denomina BO,+. Está localizada en las superficies apicales del
túbulo proximal renal y en la mucosa intestinal, donde promueve la absorción de la cistina y los
aminoácidos dibásicos (10).
3. Genética
Tradicionalmente la cistinuria se clasificaba en tres subtipos (tipos I, II y III), siguiendo criterios
fenotípicos. Descrita por Rosenberg en 1966, esta clasificación se basaba en la excreción de cistina
y de aminoácidos dibásicos en los heterocigotos obligados. En el tipo I los heterocigotos mostra26
ban un patrón de aminociduria normal, mientras que los tipos II y III presentaban un incremento
alto o moderado, respectivamente, de cistina y aminoácidos dibásicos (11,12).
En 1994 se describe el primer gen implicado en esta enfermedad, el gen SLC3A1, localizado en
el cromosoma 2, codificador de la proteina rBAT, la mutación de este gen es la responsable de la
cistinuria tipo I. Se han descrito hasta 103 mutaciones diferentes en este gen (13,14).
En 1999 se describe un segundo gen SLC7A9 responsable de la cistinuria tipo no I (tipo II y III), localizado en el cromosoma 19, que codifica la proteina b0,+AT. Este segundo gen codifica la subunidad que se asocia con la proteína rBAT para formar el transportador activo. Se han descrito hasta
66 mutaciones en este gen (15).
4. Clasificación actual
La última clasificación propuesta por el Consorcio Internacional de Cistinuria (ICC), que correlaciona
el fenotipo-genotipo de 224 pacientes cistinúricos, es la siguiente (16-18):
Tipo A (38%) causada por mutaciones en ambos alelos del gen SLC3A1 (Cromosoma 2p16.3). En este
tipo los heterocigotos muestran una aminoaciduria normal.
Tipo B (47%) causada por mutaciones de ambos alelos del gen SLC7A9 (Cromosoma 19q12-13). En
este tipo los heterocigotos normalmente presentan un incremento de cistina y aminoácidos dibásicos en orina, pero se ha visto que hasta un 14% pueden presentar una aminoaciduria normal.
Tipo AB (15%) causados por una mutación en SLC3A1 y otra mutación en SLC7A9.
5. Clínica
La única manifestación clínica de la cistinuria es la urolitiasis que habitualmente es recurrente.
Su presentación suele ser un cólico nefrítico. Con menor frecuencia se manifiesta con hematuria,
dolor lumbar crónico o infecciones urinarias. En niños muy pequeños pueden presentarse cálculos vesicales, predominando al final de la infancia los renales Entre las complicaciones estaría la
insuficiencia renal secundaria a episodios obstructivos. Se han asociado varias enfermedades y
síndromes como la fenilcetonuria, el síndrome hipotonía-cistinuria, el síndrome de Lowe, la distrofia muscular, etc…
6. Diagnóstico
6.1.Anamnesis. Antecedentes familiares de litiasis antes de los 30 años, sobre todo si es recurrente o si la padece un hermano.
6.2.Laboratorio
a) Análisis de orina: La presencia de cristales hexagonales son prácticamente patognomó
nicos de cistinuria. Aparecen en el 25 % de los pacientes pediátricos con ésta enfermedad
27
b) Test de ciano-nitroprusiato sódico (test de Brand): Determinación cualitativa de la con
centración de cistina en orina. El test es positivo cuando la concentración de cistina es
> 75 mg/l (sensibilidad 72% y especificidad 95%) (19).
c) Análisis cuantitativo de aminoácidos con cromatografía de intercambio iónico en orina de 24 horas:
Excreción normal: 0-100 micromol/g creat o 0-20 mg/gr creat
Homocigoto: excreción >1.2 mmol/g creat o 250 mg/g creat
Heterocigoto: Excreción intermedia
La concentración de cistina es mayor durante la noche, por ello, algunos autores recomiendan
separar la orina del día y de la noche para su análisis (20-22).
El test de Brand se realiza en el screening metabólico neonatal en nuestra comunidad a todos los
recién nacidos, y si es positivo, se confirmará con análisis cuantitativo a partir de los dos años de
edad (23). Con éste método y desde el año 1989 hasta el 2008 hemos diagnosticado 50 niños con
cistinuria y a muchos de sus familiares (2).
6.3. Análisis de los cálculos
Macroscópicamente el cálculo de cistina es amarillo claro.
La microscopia electrónica y cristalografía por difracción de rayos X es el método más utilizado
para identificar los componentes del cálculo.
Hasta un 30 % de los calculos de cistina pueden llevar otros componentes, en especial, sales de
calcio. Estos pacientes pueden presentar otras alteraciones metabólicas: hipercalciuria, hipocitraturia e hiperuricosuria (24).
6.4.Técnicas de imagen: Los cálculos con frecuencia son múltiples y bilaterales.
- Ecografía: técnica de elección por ser inocua y barata
- Radiografia simple de abdomen y urografía i.v: cálculos radiopacos
- TAC helicoidal: pacientes con alergias al contraste o insuficiencia renal.
7.Tratamiento
7.1.Conservador
a)Aumento de la ingesta de líquidos. A razón de 1-3 litros/día en niños, para conseguir una diuresis de 40-50 ml/kg/día ó 1.5-2 l/m2 ó una densidad urinaria < 1010.
La ingesta será incluso por la noche, sobre todo en los niños o adolescentes
formadores de cálculos (25).
28
b)Alcalinizar la orina. Conseguir un ph urinario entre 7-8. De elección se utiliza el citrato potásico (100 mEq/1.73 m2/24h), con precaución en pacientes con insuficiencia renal. El zumo de naranja es rico en citrato potásico. Actualmente no se usa el bicarbonato sódico porque aumenta la excreción de cistina. Se recomienda medición de ph urinario. Hay que tener cuidado con no aumentar el ph por encima de 8, por el riesgo de formación de cris
tales de fosfato cálcico (26,27).
c)Médidas dietéticas. La cistina es un producto intermedio del metabolismo de la me
tionina. La restricción de metionina es difícil, la mayor parte de la metionina ingerida se usa para la síntesis proteica. Se recomienda evitar dietas hiperproteicas. La restricción de sodio reduce la excreción de cistina (28).
d)Agentes quelantes de cistina. Cuando fallan los otros tratamientos sin consiguir dis
minuir la concentración de cistina a menos de 300 mg/l o 500 mgr/día se añaden fárma
cos con residuo de azufre.
El más utilizado es la D-penicilamina, que al unirse con la cistina forma un complejo 50 ve
ces más soluble, si bien, tiene muchas reacciones adversas. Precisa aporte de piridoxina (Vitamina B6) a razón de 50 mgr/día (29). Los efectos son dosis dependiente.
Otro fármaco con acción similar al anterior y con menos efectos secundarios sería la alfa
mercaptopropionilglicina (alfa-MPG; tiopronina), siendo su dosis en adultos de 300 a 1.200 mgr/día.
El captopril forma un complejo 200 veces más soluble y sería el fármaco de elección en hipertensos aunque existen estudios contradictorios con este fármaco.
7.2.Intervencionista
a)Litotricia. Las propiedades fisicoquímicas de los cálculos de cistina confieren menor fra
gilidad a la litotricia que otras litiasis. Sería la técnica de primera elección en cálculos me
nores de 1.5 cm.
b)Litotricia retrógrada endoscópica y extracción. Puede ser eficaz en cálculos en uréter medio o distal de 1.5-3 cm.
c)Nefrolitotomia percutánea. Abordaje de elección par cálculos pielocaliciales mayores de 1.5-2 cm.
d)Cirugía abierta. Reservada en casos de cálculos coraliformes sumamente grandes, cál
culos vesicales, alteraciones anatómicas (estenosis unión pieloureteral, riñón en herradu
ra, etc…) (30).
8. Seguimiento
Debe considerarse que los pacientes con cistinuria tienen una enfermedad litiásica compleja. Es
importante un estrecho seguimiento por el alto riesgo de recurrencia y la posibilidad de insuficiencia renal (31). El intervalo de seguimiento depende de la actividad litiásica. Se recomiendan
controles cada 3-4 meses en pacientes con litiasis y cada 6-12 meses en pacientes sin ella. Los tra29
tados con incremento de ingesta liquida y alcalinización, es recomendable controles de densidad
urinaria y ph en orina y en los tratados con agentes tiol se debe realizar al menos cada 6 meses un
hemograma, bioquímica y orina para detectar proteinuria.
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31
SÍNDROME DE BARTTER
Margarita Monge Zamorano
1. Introducción. Historia
En abril de 1962, Camacho y Blizzard1 publicaron un artículo en la revista American Journal Disease
of children en el que describían una nueva entidad en dos pacientes emparentados (primos), con
retraso de crecimiento, alcalosis metabólica, hipopotasemia congénita y excreción urinaria de
aldosterona elevada. Los autores lo atribuían a un defecto metabólico de probable origen renal.
Unos meses después, en diciembre del mismo año 1962, probablemente sin tener conocimiento
del artículo anterior, Bartter2 y sus colaboradores publicaron un artículo en la revista American
Journal of Medicine en el que describían un nuevo síndrome que habían detectado en dos pacientes varones de 5 y 25 años respectivamente y que se caracterizaba clínicamente por retraso
del crecimiento y analíticamente por hiperaldosteronismo con tensión arterial normal, alcalosis
metabólica hipopotasémica y defecto de concentración renal resistente a la acción de la pituitrina. Además ambos presentaban un aumento de los niveles circulantes de angiotensina y una
respuesta hipertensora a la infusión de angiotensina II menor que los sujetos normales. Desde el
punto de vista histológico estos pacientes presentaban hipertrofia e hiperplasia del aparato yuxtaglomerular. Curiosamente la enfermedad fue bautizada con el nombre de Síndrome de Bartter.
Con los años se establecieron dos patrones clínicos, una forma grave de presentación antenatal (enfermedad de Bartter neonatal) y una forma de aparición más tardía, durante los
primeros años de la vida (enfermedad de Bartter clásica). Los síntomas clínicos son los que
corresponden a la hipopotasemia (debilidad muscular que puede llegar a tetraparesia fláccida, junto con poliuria, apetencia por la sal, retraso del crecimiento y retraso del desarrollo
intelectual.
2. El síndrome de Bartter desde la óptica de la biología molecular
Los estudios de biología molecular y de genetica realizados a partir de 1996 nos han pertmitido saber que el Síndrome de Bartter es un trastorno heterogéneo producido por un defecto
de reabsorción tubular combinado de sodio, potasio y cloro. Teniendo en cuenta, que en condiciones fisiológicas, la reabsorción de estos iones en la rama ascendente del asa de Henle es
muy compleja, se comprende que un error en la función de cualquiera de las proteínas implicadas, puede dar origen a esta tubulopatía.
En 1996, el grupo de Lifton demostró que algunos pacientes con síndrome de Bartter eran
portadores de mutaciones en el gen SLC12A1 localizado en el cromosoma 15q15-21 que
codifica el cotransportador sensible a bumetanida y furosemida Na-K-2Cl (BSC1 o NKCC2) 3.
A esta variante de sindrome de Bartter se la conoce como Bartter tipo I (OMIM #601678)
(figura 1).
32
En el mismo año 1996, el mismo grupo describió otros pacientes con un cuadro clínico similar, que
tenían mutaciones en el gen KCNJ1 localizado en el cromosoma 11q24-25, que codifica el canal
de potasio ATP-sensible que recicla el potasio hacia la luz tubular (ROMK)4,5-7. A esta variante de
síndrome de Bartter se la conoce como Bartter tipo II (OMIM #241200) (figura 1). Ambos tipos, el
I y el II, producen un cuadro clínico muy precoz, intrauterino que se ha denominado síndrome de
Bartter neonatal.
Un año después, en 1997, el mismo grupo encontró la causa del síndrome de Bartter denominado
clásico o tipo III (OMIM #607364) al detectar mutaciones en el gen CLCNKB, localizado en 1p36,
que es el encargado de codificar un canal renal de cloro y que a diferencia de las dos proteínas
anteriores, está localizado en la membrana basolateral de las células del asa de Henle (ClC-Kb)8
(figura 1).
También en 1996 y el mismo grupo, estableció que el síndrome de Gitelman o síndrome de hipopotasemia hipomagnesemia familiar, se producía por la existencia de mutaciones en el gen
SCL12A3 que codifica el cotransportador de ClNa sensible a tiazidas (TSC, thiazide sensitive cotransporter, NCC, NCCT, o ENCC1) que se localiza en el túbulo contorneado distal9. Este síndrome,
durante mucho tiempo se había confundido con el síndrome de Bartter porque su clínica es muy
similar con la excepción de que en el síndrome de Gittelman hay hipocalciuria, capacidad de concentración normal y biopsia también normal.
Por otra parte en 1995, el grupo liderado por Landau describió la clínica de cinco niños de una
extensa familia consanguinea beduina que presentaban un síndrome de Bartter asociado a sordera neurosensorial. A esta variedad se le denominó síndrome de Bartter tipo IV (BSND) (OMIM
#602522)10. Un análisis de ligamiento en el genoma de esta familia, demostró ligamiento con
el cromosoma 1p3111. En el año 2002, Birkenhager et al. describieron siete mutaciones diferentes en diez familias con esta enfermedad, del gen recientemente identificado y denominado
BSND12. Este gen BSND codifica una proteína denominada “barttina”, cuya estructura consiste
en dos dominios alfa-hélice transmembrana y cuyas porciones terminales tanto amino como
carboxi se encuentran localizadas intracelularmente12. La barttina se encuentra localizada tanto
en el riñón a nivel de los túbulos renales y ramas ascendentes delgada y gruesa del asa de Henle, en las membranas basolaterales junto con los canales ClC-Ka y ClC-Kb como, también, en el
oído interno en las células de la stria vascularis13. La barttina es la primera subunidad–β que se
ha descrito en un canal de cloro y que actúa como una subunidad esencial en los canales ClC-Ka
y ClC-Kb12,13. Los experimentos de co-inmunoprecipitación han revelado una interacción directa
proteína-proteína de la barttina con canales ClC-Kb14, 15. La barttina funciona como un activador
de los canales de cloro ClC-K y es necesaria para una adecuada reabsorción tubular de sal. Se ha
demostrado en oocitos de Xenopus que la expresión de la barttina junto a canales ClC-K, hace
que esos canales incrementen la amplitud de la actividad, cambien sus propiedades biofísicas y
33
aumenten su concentración en la membrana basolateral. La consecuencia de la existencia de
mutaciones homocigotas en el gen BSND es que el cloro no puede salir de la célula y no puede ser reabsorbido en la médula interna. La explicación de porqué los pacientes con Bartter
tipo III, que también tienen mutaciones en el gen ClCNKb, no presentan sordera está en que
en el oído interno también se expresa el canal de Cloro ClC-Ka que compensaría la ausencia
de actividad del canal ClC-Kb. No obstante la heterogeneidad genética de los pacientes con
sordera es grande y hay algunos que no presentan mutaciones en el gen BSND, en los que la
barttina estaría indemne y sin embargo presentan sordera como el caso descrito por Schlingmann16 en el que la pérdida de sal y la sordera se debían a una delección homocigota del gen
ClCNKB y una mutación ”missense“ homocigota en el gen ClCNKA, sin presentar mutaciones
en el gen BSND. Además la expresividad genética es variable, Así, los ocho pacientes descritos
Por Jeck et al17 originarios de Turquía y el Líbano, mostraban una presentación clínica homogénea incluyendo: parto prematuro, polihidramnios, pérdida salina renal importante, hipopotasemia, rechazo de crecimiento, y retraso del desarrollo motor, al igual que los pacientes con
Síndrome de Bartter neonatal. Todos ellos tenían insuficiencia renal crónica al final del primer
año de vida (aclaramiento de creatinina entre 16-43 ml/min/1.73m2) y dos de ellos llegaron a
insuficiencia renal terminal a los 4 y los 14 años respectivamente. En cambio, los 13 pacientes
pertenecientes a las primeras familias descritas de síndrome de Bartter tipo IV, originarias del
Sur de Israel, no tenían un cuadro clínico tan agresivo18. El aclaramiento de creatinina calculado
en el subgrupo de más edad (n=8; edad media: 8.8±1.4 años) era 95±20 ml/min/1.73m2. En ese
trabajo, Shalev et al ya indicaban que era posible una predisposición diferente para desarrollar
daño renal de acuerdo a las distintas mutaciones encontradas en el gen BSND18.
En Tenerife, García-Nieto y Claverie diagnosticaron dos familias originarias del noroeste de la
Isla, que reunían 5 miembros afectos de Síndrome de Bartter con sordera. Aunque no había
evidencia de parentesco entre ambas familias, históricamente esta zona de la Isla tiene una alta
tasa de consanguinidad. Se secuenciaron los cuatro exones del gen BSND tanto en individuos
afectos como no afectos y se detectó un cambio de C a T en el nucleótido 139 en la región
codificante del exon 1, común a ambas familias19. Esta mutación produce un cambio de glicina
a arginina en la posición 47(G47R). Esta mutación fue identificada por primera vez por Estévez
et al13 quienes demostraron que la mutación ocasiona una abolición de la función del canal
ClC-Kb. La evaluación de esta mutación en un sistema de coexpresión de la barttina y CLC-K
demuestra una drástica reducción de la actividad del canal. Estos estudios demuestran que la
mutación G47R produce un deterioro del transporte transepitelial que causa la enfermedad en
individuos homocigotos. Desde el punto de vista clínico, los pacientes tinerfeños son más similares a los descritos por Shalev et al18, ya que, aunque de comienzo prenatal, ninguno de ellos
ha desarrollado insuficiencia renal (edad: 2-21 años), no hay signos de deterioro intelectual y, al
menos, los varones tienen una talla completamente normal.
34
Recientemente, se ha sugerido la existencia del tipo V de síndrome de Bartter, producido por mutaciones “de ganancia de función” en el gen CASR que codifica el receptor sensible a calcio. Este
raro cuadro cursa con hipocalcemia, déficit de secreción de hormona paratiroidea, hipopotasemia, hipomagnesemia y nefrocalcinosis20, 21. La activación del receptor sensible a calcio por ese
tipo de mutación, similar a lo que ocurre en la hipercalcemia, inhibe la actividad del canal ROMK
y, secundariamente, reduce la reabsorción de ClNa en la rama ascendente del asa de Henle con la
consecuencia de pérdida salina, hiperaldosteronismo secundario e hipopotasemia (figura 1).
El complejo mecanismo de reabsorción de ClNa en la rama ascendente del asa de Henle, a la
luz de los conocimientos actuales se puede resumir de la siguiente forma: La Na+,K+,ATPasa
introduce K+ en la célula y extrae Na+ de la misma, utilizando la energía aportada por la hidrólisis del ATP. El gradiente de concentración resultante permite la acción de otro transportador
iónico, NKCC2 que introduce Na+, K+ y Cl- desde la luz tubular al interior de la célula (mutaciones en el gen que codifica NKCC2 son las causantes del síndrome de Bartter tipo I). Para que
NKCC2 sea más eficaz, se precisa que la luz tubular sea positiva por lo que sale K+ de la célula
(se recicla) mediante la acción del canal ROMK (mutaciones en el gen KCNJ1 que codifica este
canal son las causantes del síndrome de Bartter tipo II). El Cl- sale de la célula gracias a la mediación de los canales ClC-Ka y ClC-Kb (mutaciones en el gen CLCNKB que codifica el canal
ClC-Kb son las causantes del síndrome de Bartter tipo III). Para que ClC-Ka y ClC-Kb actúen,
se precisa la actividad de una subunidad-β denominada Barttina (mutaciones en el gen que
codifica esta subunidad son las causantes del síndrome de Bartter tipo IV que cursa con sordera; este tipo se puede producir, asimismo, si existen mutaciones homocigotas en los genes
CLCNKA y CLCNKB). La activación del receptor sensible a calcio por elevadas concentraciones
de calcio extracelular, inhiben la actividad del canal ROMK. En consecuencia, mutaciones activadoras o de “ganancia de función” del gen que codifica ese receptor son las causantes del
denominado síndrome de Bartter tipo V.
3. Antiguas teorías patogénicas
Tras la descripción de los primeros casos, aparecieron numerosas hipótesis patogénicas que
posteriormente se han confirmado o no, a la luz de la biología molecular y la genética. En un
principio, Bartter et al postularon que el defecto primario de estos pacientes debía ser la existencia de una resistencia vascular primaria a la acción presora de la angiotensina2. Poco después
se supo que existían otras circunstancias que cursaban con pérdida corporal de sal (cirrosis22,
nefrosis23 y enfermedad de Addison24) en las que también podía existir reducción de la respuesta presora a la angiotensina. También, desde los primeros estudios, se constató la presencia, en
estos pacientes, de una eliminación urinaria incrementada de aldosterona por lo que se ensayó
la adrenalectomía, que no tuvo resultados al no encontrar resultados positivos los autores correspondientes, se convencieron de que la hipopotasemia no era debida, sino parcialmente,al
hiperaldosteronismo2, 25.
35
La presencia de anomalías morfológicas de las células de la macula densa26, hizo sospechar que
alteraciones en estas células, aumentaría la producción de renina y, como consecuencia, la secreción de aldosterona27.
Gall et al. comprobaron una permeabilidad excesiva de la membrana eritrocitaria al sodio con
aumento de la concentración de ese ión en los eritrocitos28. A nivel del organismo, esta permeabilidad celular exagerada para el sodio podría producir hipovolemia crónica y ser el origen de la
hiperreninemia y del aumento de la secreción de aldosterona28.
En 1968, ya se podían determinar los niveles de renina. Cannon, Laragh et al., propusieron que la
enfermedad podría se secundaria a “una nefritis pierde-sal con hiperreninemia e hiperactividad
compensatoria de la secreción renal de K+ e H+ bajo la influencia de un exceso de aldosterona”26.
En este sentido, en 1972, White comprobó que tras una infusión intravenosa salina “rápida”, se revertía la insensibilidad a la angiotensina y los niveles elevados de renina volvían a la normalidad,
sugiriendo que la estimulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona era secundaria a una
depleción de volumen29. Además, apreció que la pérdida urinaria de sodio era mucho “más intensa”
en los pacientes que en los controles, lo que sugería una pérdida renal obligada de sal. Este autor
comprobó, asimismo, que los pacientes tenían una pérdida de potasio que, en parte, era independiente de los efectos de la aldosterona29. Un año después, Chaimowitz et al. utilizando métodos
de aclaramiento, realizaron una sobrecarga hiposalina a un paciente de 5 años con síndrome de
Bartter y comprobaron que la pérdida salina era secundaria a un defecto de reabsorción distal de
ClNa, al tiempo que existía una pérdida renal de potasio (independiente de la aldosterona, que
estaba inhibida por la expansión)30. Veinticuatro años después, las técnicas de biología molecular
darían la razón a White y a Chaimowitz y sus colaboradores y, de paso, validaron los resultados que
se obtienen con métodos de aclaramiento tras una sobrecarga hiposalina encaminados a estudiar
el manejo tubular renal del cloro y del sodio.
No obstante, en las décadas de los 70 y los 80, fueron publicándose nuevas teorías patogénicas de
la enfermedad, tales como una pérdida primaria renal de potasio31, una hiperproducción del péptido natriurético atrial32 o una hiperactividad del sistema kalicreína-kinina. En un artículo de 1978
firmado por Vinci y otros autores pero, también por el propio Bartter33, se sugería que los elevados
niveles de bradikinina observados en sujetos afectos podían ser la causa de la hipo-respuesta presora a la angiotensina II descrita, como hemos indicado, en el artículo original2.
A pesar de todo, aún faltaba por formularse otra hipótesis. En 1985, Seyberth et al. propusieron
que la hipopotasemia congénita con hipercalciuria que se observaba en niños nacidos antes de
término con polihidramnios, no se debía a un síndrome de Bartter (forma neonatal), sino a un
exceso primario de la síntesis renal y sistémica de prostaglandina E2 (PGE2) y lo denominaron síndrome de hiperprostaglandinismo E34. Los autores observaron que la supresión crónica de la acti36
vidad de PGE2 tras la administración de indometacina, corregía la mayoría de las anomalías y, por
el contrario, se producía una descompensación inmediata de la enfermedad al retirar dicho fármaco Un dato curioso es que, años después, cuando se demostró que los pacientes diagnosticados
de síndrome de hiperprostaglandinismo E eran portadores de mutaciones génicas causantes de
un defecto de reabsorción tubular de ClNa (generalmente, en el gen que codifica el canal ROMK),
los autores que lo describieron han insistido tenazmente en conservar el nombre propuesto por
ellos5-7.
Sea como fuere, hasta conocerse las causas de la enfermedad hace tan pocos años, podían leerse
artículos que declaraban que el síndrome de Bartter era “un dilema de causas y efectos”35 o el
“puzzle no resuelto”36.
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Figura 1. Representación esquemática de la reabsorción de Cl- y Na+ en una célula de la rama
ascendente gruesa del asa de Henle. Diversos errores en este complejo mecanismo, son los
causantes de los diversos subtipos del síndrome de Bartter
39
MESA REDONDA
TUBULOPATÍAS. ASPECTOS CLÍNICOS Y GENÉTICOS
Hipomagnesemia con hipercalciuria y nefrocalcinosis
César Loris Pablo, Hospital Miguel Servet, Zaragoza
Enfermedad de Gitelman
José David Herrero Morín. Hospital Universitario Central de Asturias y Hospital
Álvarez Buylla, Universidad de Oviedo, Asturias
Acidosis tubular renal
Alberto Caldas Afonso. Hospital Universitario S. Joao, Oporto, Portugal
Enfermedades relacionadas con el receptor sensible al calcio
Juan Marín Serra, Hospital Universitario Dr. Peset, Universidad de Valencia
HIPOMAGNESEMIA CON HIPERCALCIURIA Y NEFROCALCINOSIS FAMILIAR
César Loris Pablo
La hipomagnesemia con hipercalciuria y nefrocalcinosis namiliar (FHHNC; OMIM *248250) es una
enfermedad producida por un trastorno tubular renal, de herencia autosómica recesiva y con un
alto riesgo de evolución a insuficiencia renal crónica terminal (IRC-T).
Clínicamente se caracteriza por poliuria-polidipsia, en ocasiones, infección del tracto urinario, eliminación de cálculos, y otras manifestaciones menos frecuentes como hematuria, dolor abdominal, crisis de tetania o retraso de crecimiento.
Uno de los signos mas característicos es la presencia de anomalías oculares que pueden variar
desde nistagmus, coloboma macular, miopía magna o signos de retinitis. También se ha descrito,
aunque con mucha menor frecuencia, trastornos auditivos.
Los signos bioquímicos más relevantes son: hipomagnesemia, hipermagnesiuria e hipercalciuria.
Otros datos que podemos encontrar son elevación de las cifras de urea y creatinina, hiperuricemia,
hipocalcemia, hiperparatiroidismo y acidosis tubular renal incompleta, todo ello en dependencia
del estadio evolutivo de la enfermedad.
Como consecuencia de este proceso se encuentran signos de nefrocalcinosis y de litiasis en los
estudios radiológicos y ecográficos1.
41
La enfermedad está producida por un defecto en la función en dos genes que codifican sendas
proteínas de la familia de las claudinas: el gen CLDN-16 que codifica la claudina-16 y el gen CLDN19 a la claudina-19. Ambas proteínas de unión, están expresadas en las “tight junction” de las
células epiteliales de la rama gruesa ascendente del asa de Henle y túbulo contorneado distal. La
claudina-16 regularía la entrada de sodio procedente del intersticio y que a través de la vía paracelular, entraría en la luz tubular generando un alto voltaje positivo que sería fundamental para la
reabsorción del magnesio, también por vía paracelular, desde la luz tubular al intersticio. El papel
de la claudina-19 no es tan bien conocido, parece que actuaría como una barrera selectiva para
cationes en la “tight junction”, colocalizada con la claudina-16: esta actuaría como un canal para
el Na+ mientras que aquella bloquearía el Cl- en un efecto sinérgico. El defecto en una o en otra,
bloquearía dicho sinergismo generando una alta permeabilidad para el Cl-, pero no para el Na+,
lo que crearía un gradiente potencial negativo en la luz tubular y por lo tanto no se reabsorbería
el magnesio ni el calcio y cada vez mas Cl- y menos Na+ llegaría a la luz tubular desde el espacio
intersticial2-3.
Es llamativa la evolución a la insuficiencia renal crónica y terminal que tienen estos pacientes. Parece ser, que además de la acción de la nefrocalcinosis, se produciría alguna alteración que modificaría la estructura y regulación del entramado de proteínas de la “tight juntion”. Se ha especulado
que la claudina-16 al igual que otras claudinas jugaría un papel importante en la regulación del
crecimiento, proliferación y diferenciación celular. La pérdida de función de las claudinas originaría una transformación de células epiteliales a fibroblastos dando lugar a una desestructuración
del complejo “tight junction”, una alteración en la polarización de las células y displasia tubular
asociada que conllevaría la progresión del daño renal hasta la IRT4.
La presencia de las anomalías oculares también es otra de las características de la enfermedad.
La frecuencia varía dependiendo del origen de los pacientes. En España se ha observado que el
81% de los pacientes incluidos en los artículos publicados presentan alteraciones frente al 24%
de los publicados en otras partes del mundo5. La claudina-19 está fuertemente expresada en las
estructuras de la retina, fundamentalmente en el epitelio pigmentado, y la pérdida funcional de
la misma por mutaciones daría lugar a alteraciones en el desarrollo de la retina. En efecto, la mayoría de los casos de esta enfermedad estudiados en España y que presentan anomalías oculares
corresponden con mutaciones de CLDN19, concretamente la mutación G20D6.
El pronóstico de esta enfermedad es en general malo, conduciendo a una progresiva pérdida de
la función renal llegando a la IRT. Entre el 22 y el 70% de los pacientes ya presentan IRC al diagnóstico. La IRT se produce entre la segunda y tercera década de la vida en un rango que oscila
entre el 75% a los 10años del diagnóstico y 20% a los 9 años. Existiría una correlación ente el tipo
de mutación y la pérdida total o parcial de la función de la claudina-16. La mutación (L151F) tendría un curso menos grave con conservación parcial de la función de la claudina-16. En el caso de
42
otras mutaciones en que la pérdida de función es completa, la aparición de la IRC es más precoz4.
También se ha descrito alguna mutación del CLDNA16 (T233R), que afecta a los aminoácidos del
dominio citosólico intracelular pero no a los extramembranosos con un fenotipo distinto, caracterizado por hipercalciuria, y un buen pronóstico7.
No existen tratamientos conocidos que puedan detener el curso de la enfermedad. El uso de tiazidas disminuye la hipercalciuria pero puede empeorar la hipomagnesemia al disminuir la reabsorción tubular del magnesio. Tampoco se ha demostrado que la administración de citrato potásico
detenga el proceso de la enfermedad. También se administra sales de magnesio y metabolitos de
la vitamina D. El trasplante renal corrige la alteración.
Una posible vía de tratamiento se abre con la utilización de inhibidores de la endocitosis mediada
por las clatrinas. En el estudio in vitro de la mutación CLDNA16 (L203X) se ha comprobado el incremento de la expresión de la proteína mutada en la membrana plasmática con recuperación de
la función del transporte paracelular 8-9.
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43
ENFERMEDAD DE GITELMAN
José David Herrero Morín
El síndrome de Gitelman es una tubulopatía renal primaria de origen genético, descrita inicialmente por Gitelman, Graham y Welt en 1966 (1-3). La prevalencia estimada del síndrome es de 1 caso
cada 50.000 individuos y la de portadores heterocigotos sanos del 1%. Se ha descrito una mayor
frecuencia en la etnia gitana europea, en la que se estima una prevalencia de portadores del 2%
(4-7). Se caracteriza bioquímicamente por alcalosis metabólica, hipopotasemia e hipomagnesemia en presencia de pérdida renal excesiva de potasio y magnesio, e hipocalciuria y los afectados
característicamente no presentan hipertensión arterial (3,8,9).
La característica primaria del síndrome de Gitelman es la alteración en la reabsorción de sodio
y cloro en el túbulo contorneado distal (TCD), debido a un defecto en el cotransportador sodiocloro sensible a tiazidas (NCCT) situado en la cara luminal de las células del TCD. El defecto de
reabsorción de Na+ y Cl- en el TCD determina una depleción de volumen moderada que estimula
el sistema renina-angiotensina-aldosterona, favoreciendo de este modo la reabsorción de Na+ y
la eliminación de K+ e H+ en los túbulos colectores, dando lugar a la hipopotasemia y alcalosis
metabólica características del síndrome (4,5,8,10-13). Respecto a la patogenia de la hipocalciuria, se han sugerido diferentes teorías patogénicas, entre ellas el posible aumento de reabsorción
proximal compensadora de Na+, con transporte pasivo paracelular de Ca2+ debido a gradiente
electroquímico. El mecanismo patogénico de la hipomagnesemia en el síndrome de Gitelman es
actualmente desconocido, habiéndose sugerido la implicación, entre otros, del canal de magnesio
TRPM6, localizado predominantemente en la membrana apical del TCD. Se ha descrito una hormona magnesiotropa autocrina/paracrina denominada EGF (factor de crecimiento epidérmico)
que regula la reabsorción renal de Mg2+ a través de su acción sobre el canal TRPM6 (4, 8,13-19).
A pesar de la estimulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona y a presentar rasgos bioquímicos de hiperaldosteronismo, característicamente los afectados no presentan hipertensión
arterial. El efecto protector frente a la hipertensión arterial se ha visto también en portadores
heterocigotos de la mutación, con tensiones arteriales sistólicas y diastólicas significativamente
menores que en los controles. En la tendencia a normotensión o hipotensión arterial en estos
pacientes podría estar implicado un bloqueo la vía de señal de la angiotensina II, interviniendo
quizás también en cierta medida la depleción de sal y volumen debida al defecto del cotransportador NCCT y un aumento del óxido nítrico (8,15,18,20-22).
El defecto genético del síndrome de Gitelman fue descubierto en 1996 y consiste en diferentes
mutaciones inactivadoras del gen SLC12A3 localizado en el brazo largo del cromosoma 16, locus 16q13, que se trasmite de forma autosómica recesiva (AR). El gen SLC12A3 tiene 26 exones y
codifica el NCCT del túbulo contorneado distal. Han sido descritas más de 140 mutaciones dife44
rentes del SLC12A3 responsables del síndrome de Gitelman, la mayoría de ellas consisten en
sustitución de aminoácidos (mutaciones “missense”). Parece que las mutaciones del SLC12A3
reducen la expresión del cotransportador en la membrana celular (2, 5, 6, 8, 9, 13, 14, 23, 24).
Hasta en el 40% de los casos, únicamente es posible encontrar un único alelo mutado en el
síndrome de Gitelman, lo que podría deberse a un fallo en el modo de detección, a mutaciones localizadas en regiones no codificadoras y no estudiadas en el análisis mutacional o a
presencia de deleciones amplias que no se detectarían en el análisis de exones individuales.
Además, la expresión del NCCT puede estar influida por modificaciones epigenéticas y otros
genes podrían estar implicados en el síndrome (6, 14, 23).
Se ha descrito una mutación única y exclusiva de la etnia gitana que consiste en la sustitución de guanina por timina en la posición 1 del intrón 9 (intrón 9+1G>T). Se ha sugerido
que ésta sería una mutación de origen antiguo extendida por toda Europa en este grupo
étnico (7, 25).
Hasta el momento presente, no se ha encontrado correlación entre el fenotipo y la anormalidad genotípica subyacente en el síndrome de Gitelman. Los pacientes con mutaciones
estructurales que dan lugar a cambios profundos en la proteína (introducción prematura de
codones de terminación...) parecen tener un fenotipo más grave (6, 13, 14, 23, 24).
El síndrome de Gitelman se ha considerado clásicamente como una enfermedad benigna y
poco expresiva. El inicio de la clínica suele aparecer en la adolescencia, presentándose predominantemente con síntomas neuromusculares leves (8, 9, 15, 17, 25). El espectro de manifestaciones es amplio, pudiendo expresarse de forma asintomática con diagnóstico casual, con
síntomas leves, a veces intermitentes (debilidad muscular, calambres, fatiga, poliuria, nicturia
o dolor articular), o con síntomas más graves como tetania o convulsiones. La avidez por la sal
es frecuente en estos pacientes. La hipomagnesemia y la hipopotasemia prolongan la repolarización ventricular, predisponiendo a arritmias graves; por ello, los individuos con síndrome
de Gitelman deberían evitar los deportes de competición, dado que en pacientes con QT
prolongado la muerte súbita es precipitada por la actividad física. Además, deberían evitar
fármacos que potencialmente prolonguen el intervalo QT (6, 8-10, 13-15,1 7, 20, 23).
La variabilidad fenotípica se ha descrito incluso en pacientes con una misma mutación o en
miembros de una misma familia. Aunque se desconocen las razones de dicha variabilidad, son
varios los factores que pueden intervenir: los cambios en la dieta, la acción de los mecanismos
compensadores, el efecto de otros genes sobre el cotransportador NCCT y tal vez el efecto
protector de los estrógenos pueden influir y modificar el fenotipo del síndrome de Gitelman
(6, 13,14).
45
A pesar de ser considerado como un síndrome poco expresivo, Cruz estudió en 2001 un grupo
de 50 adultos con síndrome de Gitelman, en los que encuestó la presencia de manifestaciones
clínicas y la interferencia de la enfermedad en su vida, mostrando que todos presentaban algún
tipo de clínica (las más frecuentes avidez por la sal, 90%, y calambres musculares, 84%), siendo la
calidad de vida menor que en los controles (45% consideraron los síntomas que padecen como un
problema moderado o grave), sin encontrar diferencias entre mujeres y varones (10).
El crecimiento no suele verse afectado en el síndrome de Gitelman, aunque se ha descrito fallo de
medro y talla baja en una minoría de casos (8,13,14,17,25,26). La hipomagnesemia reduce la secreción de PTH, dificulta su acción periférica y disminuye la resorción ósea, por lo que la densidad
de masa ósea es habitualmente alta en estos pacientes (8,13,24,27).
El diagnóstico del síndrome es fundamentalmente bioquímico. Los pacientes presentan, en ausencia de ingesta de diuréticos (8,17,23,25,28):
Hipomagnesemia de origen renal: magnesio plasmático <0,65 mmol/L o <1,6 mg/dl (≤0,7 mmol/L o ≤1,7 mg/dl según otros autores) en presencia de excreción de magnesio inapropiadamente alta (excreción fraccional (EF) de Mg >4% o >5% según otros autores).
Hipopotasemia de origen renal: potasio plasmático <3,6 mEq/L (<3,5 mEq/L según otros autores) en presencia de excreción de potasio inapropiadamente alta (EF K >16%).
Cociente calcio/creatinina urinario (Ca/Cr) ≤0,10 mmol/mmol (Ca/Cr <0,15 mmol/
mmol, Ca/Cr <0,2 mmol/mmol o hipocalciuria <2 mg/kg/día según otros autores).
La confirmación diagnóstica del síndrome de Gitelman es la identificación de la mutación de ambos alelos que codifican el NCCT.
Existen otras entidades genéticas que pueden presentar rasgos bioquímicos más o menos similares al síndrome de Gitelman, y con las que es preciso llevar a cabo el diagnóstico diferencial,
siendo la principal el síndrome de Bartter clásico o tipo III, cuyo defecto genético origina una
alteración en el canal de cloro ClC-Kb, presente en la membrana basolateral de las células del segmento grueso de la rama ascendente del asa de Henle y del túbulo contorneado distal. El síndrome de Bartter clásico presenta una sintomatología muy variable, en ocasiones similar al síndrome
de Gitelman y más raramente semeja formas graves y precoces similares al síndrome de Bartter
neonatal (1,8,12,13,17,20). Se ha propuesto un test de tiazidas para el diagnóstico diferencial del
síndrome de Gitelman y del de Bartter, ya que el primero muestra escaso incremento en la eliminación de cloro en la orina ante la administración de hidroclorotiazida (29).
El tratamiento habitual del síndrome de Gitelman consiste en la suplementación de magnesio
y potasio, además de una alimentación rica en estos elementos. Pueden precisarse únicamente sales de magnesio, que ayudan a normalizar el potasio plasmático, el equilibrio ácido-base,
la excreción de calcio y el sistema renina-angiotensina-aldosterona . El cloruro de magnesio, el
46
lactato de magnesio y el aspartato de magnesio tienen mayor biodisponibilidad que el óxido o
el sulfato. Las dosis altas de magnesio causan diarrea, por lo que la normalización de sus niveles
séricos puede ser difícil. En cuadros severos pueden ser precisos aportes parenterales de sulfato
de magnesio (13,15, 20, 30). En ocasiones la hipopotasemia obliga a administrar también sales de
potasio, fármacos antagonistas de la aldosterona como la espironolactona o diuréticos ahorradores de potasio como el amiloride. La suplementación de potasio puede hacerse por vía oral con
fosfato potásico, bicarbonato potásico y cloruro potásico, o por vía intravenosa con cloruro potásico(13,20). Excepcionalmente se han empleado inhibidores de las prostaglandinas en pacientes
con respuesta desfavorable a los tratamientos expuestos.
Se presentan algunos datos de un estudio multicéntrico español sobre síndrome de Gitelman
(pendiente publicación) en el que se recogen 48 casos (cociente varón/mujer 1/1,29) diagnosticados en unidades pediátricas de 17 hospitales españoles. La edad al diagnóstico (media ± DE) fue
8,5 ± 3,8 años y el tiempo de seguimiento 5,6 ± 5,4 años. Treinta y cuatro casos pertenecían a la
etnia gitana y 14 eran no gitanos. Se recogen datos clínicos y bioquímicos al diagnóstico, así como
algunos parámetros en la evolución. En la etnia gitana únicamente se encontró la mutación descrita previamente por Coto et al. (intrón 9+1G>T), presentando los pacientes gitanos una amplia
variabilidad fenotípica, tanto clínica como bioquímica. En 28 pacientes gitanos y en todos los no
gitanos se recogió la presencia de sintomatología y la influencia subjetiva del síndrome en la vida
diaria mediante una encuesta realizada a los pacientes. Se comparó la etnia gitana con los casos
no gitanos. Destaca en la comparación de grupos un mayor porcentaje de pacientes con cansancio excesivo al diagnóstico en etnia gitana, concentración sérica de magnesio en el último control
menor en pacientes gitanos y menor proporción de gitanos que refieren calambres musculares.
Aunque el cumplimiento terapéutico fue notablemente peor en la etnia gitana, las diferencias en
este aspecto no fueron significativas.
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49
ACIDOSIS TUBULAR RENAL
Alberto Caldas Afonso, Karen Dublán (Hospital General “Gaudencio González Garza”, Centro Médico Nacional La Raza, México D.F.)
La acidosis tubular renal (ATR) es un síndrome caracterizado por acidosis metabólica hiperclorémica con anión gap normal, debido a una disfunción de los mecanismos relacionados con la regulación tubular del equilibrio ácido base. La función glomerular es normal o relativamente menos
deteriorada que la función tubular.
El mantenimiento de la homeostasis es esencial para el crecimiento y desarrollo normal. Por eso
el riñón juega un papel muy importante en las variaciones de reabsorción de bicarbonato y secreción de ácido para mantener el pH dentro de lo normal. Los defectos de la reabsorción proximal
de bicarbonato o en la secreción distal de ácido generan los síndromes clínicos de acidosis tubular
renal proximal o distal.
Figura 1. Mutaciones en el gen SLC4A4 que codifica el
cotransportador Na+-CO3H- son la causa de la acidosis
tubular proximal renal aislada con anomalías oculares
Figura 2. Causas de acidosis tubular renal
distal (Véase el texto)
50
Cada condición puede estar adquirida en el contexto de una enfermedad sistémica o puede ocurrir como un defecto aislado. La acidosis tubular renal familiar tiene distintos patrones hereditarios. La ATR distal puede ser transmitida tanto por un patrón autosómico dominante como autosómico recesivo, mientras que la ATR proximal aislada ocurre como una enfermedad autosómica
recesiva, principalmente.
La ATR distal (tipo 1) se caracteriza por la presencia de acidosis metabólica secundaria a reducción
de la secreción de hidrogeniones, pH urinario inapropiadamente alcalino, hipercalciuria con nefrocalcinosis, nefrolitiasis y osteomalacia. Se ha descrito como causa de la ATR distal autosómica
dominante mutaciones en el gen AE1 (SLC4A1), el cual codifica el intercambiador Cl-/HCO3-. La
forma recesiva con sordera neurosensorial se produce por mutaciones en el gen que codifica la
subunidad B1 de la H+-ATPasa. La forma autosómica recesiva sin sordera se debe a mutaciones en
el gen ATP6NB1 que codifica una subunidad accesoria no-catalítica de la H+-ATPasa.
Dentro de las formas hereditarias de la ATR proximal (tipo 2) es muy rara la autosómica dominante;
el mecanismo exacto aun se desconoce pero se cree que es por una mutación del gen SLC9A3. Es
más común la forma autosómica recesiva con anormalidades oculares, relacionada con la mutación del cotransportador Na+/HCO3-, que es codificado por el gen SLC4A4 (kNBC1).
La ATR mixta (tipo3) recesiva es causada por mutaciones en el gen CA-2 localizado en 8q22, el cual
codifica la anhidrasa carbónica tipo 2. Este tipo de ATR presenta defecto tanto en la reabsorción
proximal de bicarbonato como en la acidifciación distal, manifestándose con osteopetrosis, calcificaciones cerebrales y retraso mental.
Las mutaciones de los genes WNK4 (17q21) y WNK1 (12p) que inhiben al cotransportador tiazidasensible (TSC) en el túbulo contorneado distal y el canal de K+ (ROMK) en el túbulo colector, producen una rara enfermedad autosómica dominante caracterizada por ATR con hiperkalemia (tipo
4), el pseudohipoaldosteronismo tipo 2 (síndrome de Gordon).
51
AD autosómico dominante, AR autosómico recesivo, MC mineralocorticoides, ENaC canal epitelial de Na+ , NHE-3 molecula intercambiadora de Na+/H+
Los estudios de genética molecular han demostrado que las ATR hereditarias estan asociadas a
mutaciones de genes con expresión restringida casi únicamente en el riñón. Estos genes codifican transportadores de membrana localizados del mismo lado del epitelio celular polarizado del
túbulo. El conocimiento adquirido de estos estudios será benéfico en el diagnóstico y manejo de
los desórdenes de la regulación renal del equilibrio ácido-base en el futuro.
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52
ENFERMEDADES RELACIONADAS CON EL RECEPTOR SENSIBLE AL CALCIO
Juan Marín Serra
El descubrimiento del receptor sensible al calcio (CaSR) en tejido de paratiroides bovino (1) y
posteriormente humano, ha permitido conocer en los últimos años, los mecanismos responsables a nivel celular, de la regulación precisa minuto a minuto, en los niveles extracelulares de
calcio.
Estos receptores, son capaces de reconocer modificaciones “sutiles” en la concentración de calcio extracelular, informar (verdadero calciostato) a los órganos encargados de su regulación y
estos responder con cambios en la función celular dirigidos a normalizar la calcemia; es decir, el
calcio gracias al CaSR, actúa como verdadero primer mensajero (2).
El CaSR se expresa, en gran cantidad de tejidos, siendo especialmente abundante en aquellos
que están directamente implicados en la homeostasis del calcio, tanto órganos que liberan las
“hormonas clásicas” calcio-reguladoras como en los órganos “diana” de dichas hormonas: las
paratiroides (células principales, productoras de PTH), el riñón (rama ascendente gruesa del asa
de Henle -TAL- en su porción cortical donde es más abundante, pero se detecta en todos los
segmentos incluidos la mácula densa pero no en el glomérulo) y tiroides (células C, productoras
de calcitonina). Se detecta también CaSR en el hueso (inhibe actividad de osteoclastos, pero
estimula a los osteoblastos), aparato gastrointestinal, cerebro, tejido mamario, células stem cell
hematopoyéticas, corazón y células endoteliales vasculares, pero a fecha de hoy, queda pendiente el establecer una relación más precisa entre expresión-función en estos tejidos (3).
El magnesio es el otro catión, con capacidad de activar el CaSR, aunque con ligera menor potencia que el Ca2+, por lo que sería correcto afirmar que el CaSR se comporta como un verdadero
receptor sensible al calcio y magnesio (1). Existen además otros cationes divalentes, trivalentes,
policationes (aminoglucósidos) y aminoácidos, capaces de activar al menos in vitro, el CaSR,
cuya verdadera importancia de esta interacción, necesita ser más investigada.
En el riñón, la localización del CaSR cambia, según su función, en cada porción de la nefrona,
situándose tanto en la membrana apical en contacto con la luz tubular (túbulo proximal, ducto
colector -DC- cortical y en las células principales del DC medular, lugar de acción de la vasopresina, donde es más abundante), como en la membrana basolateral en contacto con el líquido
peritubular (TAL y túbulo contorneado distal -DCT-).
En situaciones de normal funcionamiento del CaSR, la unión Ca2+-receptor por aumento del
Ca2+ extracelular, inhibe la liberación de PTH y aumenta la calcitonina. En el riñón, la activación del CaSR por aumento de Ca2+ y/o Mg2+, e independientemente de los niveles de PTH,
provoca:
53
1) en el túbulo proximal, aumenta la reabsorción de fosfato al inhibir el efecto sobre el cotransportador Na+-Pi, sin alterarse el transporte de sodio (4) y bloquea la actividad de la 1 alfa
hidroxilasa (necesaria para la producción de 1,25-OH2 vitamina D).
2) en la TAL, inhibe la reabsorción de Ca2+ y Mg2+, al disminuir: a) la permeabilidad de la vía
paracelular (5) en la “tight junction complex” mediada por la proteína paracelina 1 y b) la reabsorción activa de Na+ (y Cl-) por inhibición del canal de potasio ROMK (y de forma indirecta del
NKCC2), que provoca disminución de la carga luminal positiva necesaria para la reabsorción
pasiva paracelular de Ca2+, Mg2+ y Na+ (6); en conjunto, un efecto llamado adecuadamente
por Hebert et al (7) de “loop diuretic-like action”.
3) en el ducto colector medular, inhibe la acción de la vasopresina (tráfico vasopresina-AQ2
desde la membrana basolateral hasta la apical) y la síntesis de AQ2; el resultado es un efecto
“protector” poliúrico con capacidad de concentración urinaria disminuida (8)
4) en las células yuxtaglomerulares inhibe la secreción de renina (9). Recientemente se ha
demostrado la relación entre activación de CaSR y acidificación urinaria (estimulación H+-K+ATPasa, secretando H+, formándose rápidamente NH4+ y reabsorbiéndose K+) y la función del
CaSR en el DCT y túbulo conector (hasta la fecha poco estudiada) donde se produce la reabsorción activa de Ca2+ y Mg2+, a través de canales epiteliales específicos (10,11).
En situaciones de hipocalcemia y con normal funcionamiento del CaSR, ocurre todo lo contrario.
Valoradas todas sus acciones en conjunto, la activación “fisiológica” del CaSR no solo proporciona la regulación “sistémica” en los niveles de PTH, calcitonina e incluso de vitamina D, sino
que a nivel “local” renal, se encarga fundamentalmente de regular la eliminación de Ca2+-Mg2+
y con menor efecto sobre la capacidad de concentrar/diluir la orina y eliminación de Na+.
La importancia del CaSR en la regulación del Ca2+, viene apoyada:
1) por la identificación del gen que lo codifica en el brazo largo del cromosoma 3 (3q13.3q21), aunque también se han descrito otros locus diferentes (12,13).
2) mutaciones en el gen CaSR (a fecha de hoy 257 mutaciones: www.casrdb.mcgill.ca) modifican el nivel de respuesta del CaSR al calcio y son las responsables de hipercalcemias o
hipocalcemias familiares.
3) el conocimiento de enfermedades adquiridas, producidas por una menor expresión del
CaSR (hiperparatiroidismos) o por autoanticuerpos dirigidos contra el CaSR.
54
4) la investigación y desarrollo de fármacos que aumentan (calcimiméticos) o bloquean (calcilíticos) la activación del CaSR, siendo útiles para el tratamiento del hiperparatiroidismo (primario,
secundario y posiblemente terciario) los primeros y de uso “potencial” para el tratamiento de la
osteoporosis y para la corrección de la hipocalcemia en pacientes con hipocalcemia autosómica
dominante los segundos (14,15).
Las mutaciones inactivantes que reducen la afinidad del calcio al receptor, son las responsables
que a nivel de las paratiroides, las células principales necesiten un mayor nivel de calcio para inhibir la liberación de PTH, provocando hipercalcemia con niveles normales pero “inapropiadamente” elevados de PTH (pues tendría que estar completamente inhibida) y fosfato normal o bajo con
fosfaturia normal o aumentada. A nivel renal, se mantiene la reabsorción de calcio y magnesio
independiente del aumento en la concentración de calcio peritubular, provocando una hipocalciuria “relativa” al grado de hipercalcemia (dato más útil para diferenciarlo de hiperparatiroidismo
adquirido) y una hipomagnesuria con magnesemias normales o ligeramente elevadas (el nivel de
magnesemia se correlaciona directamente con la calcemia); además, la capacidad de concentrar
la orina es normal.
Estas mutaciones inactivantes del gen CaSR, se expresan clínicamente por: la hipercalcemia hipocalciúrica familiar (HHF), el hiperparatiroidismo neonatal severo (HNS) y la hipercalcemia hipercalciúrica familiar (HHUF) (16-18). La HHF (patrón autosómico dominante) está causada por mutaciones heterocigotas, mientras el HNS por mutaciones homocigotas (patrón autosómico recesivo) o
por sumación de heterocigotas o incluso de novo. La HHUF, última enfermedad incluida en este
grupo de hipercalcemias familiares, comparte manifestaciones clínicas y alteraciones bioquímicas
con la HHF y el hiperparatiroidismo familiar primario. El nivel de hipercalcemia en cada familia, depende de cuanto afecta la mutación a la función del receptor y está presente ya al nacimiento, con
tendencia a disminuir ligeramente con los años pero no a normalizarse. En un porcentaje pequeño
de pacientes pediátricos, la PTH puede estar ligeramente elevada en el momento del diagnóstico
o elevarse de forma intermitente durante su evolución, con tendencia a la normalización espontánea. Esta tendencia a normalizarse las cifras de PTH, no ocurre en los pacientes adultos (19), pues
suelen mantenerse elevadas e incluso aumentar más a partir de los 30-40 años, acompañándose
en algunos casos de hiperplasia de paratiroides (verdadera lipohiperplasia histológica) o incluso
de adenomas, haciendo el diagnóstico diferencial con el hiperparatiroidismo primario más difícil.
Clínicamente son asintomáticas siendo la hipercalcemia (calcio total 11.9 ± 0,4 mg/dL) un hallazgo
casual, excepto:
1) el HNS, forma grave e incluso letal de hiperparatiroidismo, que puede sospecharse intraútero
(tórax en campana por ecografía a las 18 semanas) o debutar como fracturas costales “sin maltrato” en los primeros días de vida.
2) el recién nacido sin HHF de madre portadora, que puede manifestarse con hipocalcemia sintomática transitoria por supresión fetal de las paratiroides,.
55
3) el recién nacido con HHF de madre normocalcémica (portadora o no de mutaciones en el gen
CaSR) que se manifiesta por hiperparatiroidismo neonatal transitorio, evolucionando a una hipercalcemia asintomática sin paratiroidectomía.
Sí parece existir una mayor incidencia que en la población general de pancreatitis, colelitiasis, diabetes mellitus, condrocalcinosis, infarto de miocardio y calcificación vascular prematura (17). Por
el contrario, no se ha demostrado una mayor tendencia a la litiasis renal (excepto HHUF), fracturas
óseas o úlcera gástrica. De todos modos, la descripción de casos de osteomalacia asociados a hipofosfatemia en el adulto (mujeres mayores de 40 años) con HHF, nos obliga a preocuparnos de la
salud general y ósea en particular, de nuestros pacientes pediátricos, con instauración de medidas
preventivas “óseo-saludables” y “cardio-saludables”.
El hallazgo casual en un paciente pediátrico de hipercalcemia leve a moderada (confirmar los
resultados con una segunda determinación en ayunas al menos de 4 horas, preguntar por antecedentes familiares de hipercalcemia en menores de 40 años y con exploración cervical normal,
clínica y/o ecográfica), con hipocalciuria (calciuria ≤ 250 mg/día en adultos, relación calcio/creatinina en segunda orina de la mañana por debajo del límite superior de la normalidad acorde a su
edad o una excreción fraccional de calcio < 1 % usándose como valor del calcio, las cifras del calcio
sérico total) y con PTH normal o baja, nos debe hacer sospechar una alteración del CaSR y determinar en los familiares de primer grado (padre-madre-hermanos del caso) Ca2+, Mg2+, Pi, PTH,
urinálisis y sedimento de la primera orina de la mañana y cociente calcio/creatinina o calciuria de
24 horas (16, 19). Es recomendable medir, en el caso índice y en todos los familiares hipercalcémicos, los niveles de 25(OH)-vitamina D, pues puede asociarse su déficit y modular la gravedad
clínica (21). Además, en todos los familiares hipercalcémicos realizaremos una ecografía renal y de
paratiroides, y un estudio radiográfico óseo buscando signos de hiperparatiroidismo. Cuando no
existe historia familiar (padres normocalcémicos), el estudio y detección de mutaciones a nivel del
gen CaSR es de gran ayuda, pues nos permitirá:
a) evitar inútiles paratiroidectomías que no resuelven la hipercalcemia.,
b) iniciar medidas preventivas dirigidas a evitar las posibles complicaciones tardías.
c) el consejo genético en los futuros embarazos.
Las mutaciones activantes que aumentan la afinidad del calcio al receptor, se expresan clínicamente por hipocalcemia autosómica dominante (HAD) y por hipoparatiroidismos esporádicos
(21). Estas enfermedades se caracterizan por hipocalcemia (calcio total 7.0 ± 0,2 mg/dL) habitualmente sintomática (70% pacientes) durante los primeros meses de vida (convulsiones recurrentes,
tetania, parestesias, laringospasmo) con niveles normales (mitad inferior del rango normal) pero
“inapropiadamente” bajos de PTH, hipercalciuria “relativa” al grado de hipocalcemia (relación Ca/Cr
normal acorde a su edad, útil para diferenciarlo de hipoparatiroidismo adquirido donde la relación
56
Ca/Cr está realmente disminuida) (23), fosfato normal o ligeramente aumentado e hipermagnesuria con hipomagnesemia leve. Se han descrito formas graves de hipocalcemia neonatal (calcio
total entre 4-5 mg/dL), en recién nacidos con HAD de madres normocalcémicas. A diferencia de la
HHF, los niveles de hipocalcemia y sus manifestaciones clínicas, pueden ser diferentes dentro de
los miembros afectos de la misma familia.
Es de destacar, en este grupo de pacientes, que el tratamiento con vitamina D, provoca una respuesta
hipercalciúrica “desproporcionada” (independiente de los niveles de calcemia) aumentando el riesgo
de litiasis renal y nefrocalcinosis. En estos momentos, en espera de la aprobación en niños de los calcilíticos y de la PTH sintética (recombinante humana), el objetivo del tratamiento es controlar los síntomas,
manteniendo cifras de calcio en el límite inferior de la normalidad (alrededor de 8.0 mg/dL) y evitar la
hipercalciuria (controles frecuentes cada 3-6 meses) con el uso de suplementos orales de calcio, diuréticos tiazídicos (hidroclorotiazida) y dosis las más bajas posibles de vitamina D (calcitriol o alfacalcidol)
(24). No parece indicado o debe valorarse individualmente, el tratamiento con vitamina D en los casos
asintomáticos o levemente sintomáticos. Es recomendable, la realización precoz del estudio del gen
CaSR en estos pacientes, para evitar las complicaciones asociadas al tratamiento con vitamina D.
Diferentes mutaciones responsables de producir “potentes” activaciones del CaSR, causan formas graves de HAD que semejan un Síndrome de Bartter (clasificado como tipo V), al asociar a la hipocalcemiahipercalciuria con niveles suprimidos de PTH, hipomagnesermia grave, hipopotasemia, alcalosis metabólica, hiperaldosteronismo y nefrocalcinosis. El mecanismo responsable, es que la activación potente
del CaSR inhibe la permeabilidad de la paracelina 1 y además, provoca pérdida importante urinaria de
Na+-Cl (inhibición de ROMK y posiblemente también de NKCC2 y Na+/K+-ATP asa) (25, 26). De todos
modos, el fenotipo del Bartter tipo V puede manifestarse también como formas más leves (27).
El hallazgo en un paciente pediátrico de hipocalcemia (confirmar los resultados con una segunda determinación en ayunas al menos de 4 horas, realizar un equilibrio ácido-base y un electrocardiograma
-intervalo QTc prolongado-, preguntar por antecedentes familiares de hipocalcemia, convulsiones o
litiasis renal en menores de 40 años), con hipercalciuria “relativa” antes de recibir tratamiento (relación
calcio/creatinina en segunda orina de la mañana normal o ligeramente por encima del límite superior
de la normalidad acorde a su edad) y con PTH normal o baja, nos debe hacer sospechar una alteración
del CaSR y determinar en los familiares de primer grado (padre-madre-hermanos del caso) Ca2+, Mg2+,
Pi, PTH, urinálisis y sedimento de la primera orina de la mañana y cociente calcio/creatinina o calciuria
de 24 horas. Es recomendable medir los niveles de 25(OH)-vitamina D para descartar su déficit (como
causa facilitadora de hipocalcemia) en el caso índice y la realización de ecografía renal en los familiares
con hipocalcemia (28).
Diferentes polimorfismos han sido descritos en la población general, con relativa frecuencia, pudiendo tener relación con cifras más elevadas de calcio, osteoporosis, mortalidad cardiovascular
57
y menor función cognitiva en personas mayores; de todos modos, y como refieren sus autores:
“los resultados deben ser interpretados con precaución hasta que sean confirmados por otros
estudios” (29).
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COMUNICACIONES ORALES (TUBULOPATÍAS, LITIASIS, INFECCIÓN URINARIA)
Raquitismo hipofosfatémico: estudio genético y seguimiento a largo plazo
N Pericas, A Rufach, Z. Ibars, I Vives, C Vique, A Madrid, J Nieto
Nefrología Pediátrica, Hospital Vall d’Hebron, Barcelona
Introducción. El raquitismo hipofosfatémico hereditario es un síndrome que combina hipofosfatemia y raquitismo por pérdida renal de fosfato. En la mayoría de formas se ha demostrado aumento del factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF32), que inhibe la reabsorción de fosfato
en el túbulo a nivel de cotransportador Na/P. La forma más frecuente es la que se transmite ligada
al cromosoma X.
Pacientes y Métodos. Se han revisado 10 pacientes diagnosticados de raquitismo hipofosfatémico en nuestro centro (2 presentan hiperfosfaturia normofosforémica aislada). Se ha realizado
estudio genético y niveles de FGF23. Se ha valorado respuesta a hormona de crecimiento (GH).
Resultados. Tres de los pacientes eran asintomáticos en el momento del diagnóstico (sospecha
por antecedentes familiares). El resto se diagnosticó por retraso del crecimiento y/o malformaciones óseas a una edad media de 2’6 años. En los 8 pacientes con fósforo bajo en plasma se ha
encontrado: 1) fosfatemia media de 2’5 mg/dl (rango 1’87-2’7); 2) reabsorción tubular de fosfato
media de 58% (46-79,2); 3)reabsorción tubular máxima de fosfato por filtrado glomerular (TMP/
GFR) media de 1’41 mg/dl (0’9-1’9); 3 )5 pacientes han requerido osteotomías; 4) 2 han presentado
nefrocalcinosis (sin hipercalciuria ni hipercalcemia); 5) 3 asocian Chiari I (sin requerir cirugía); 6) se
ha demostrado mutación del gen PHEX en el 50% de los pacientes, 2 de ellas son de novo.
Conclusiones. La mutación del gen PHEX diagnóstica la forma ligada al cromosoma X. En pacientes con gen PHEX normal, también se ha demostrado elevación de los niveles de FGF23. El
tratamiento continúa siendo fosfato más vitamina D3. El tratamiento con GH mejora la talla final,
sobretodo si se inicia a edades tempranas, pero no se ha observado diferencias en la reabsorción
de fosfato antes y después del tratamiento. Los pacientes con nefrocalcinosis no han presentado
hipercalciuria ni hipercalcemia. La malformación de Chiari I no ha precisado corrección quirúrgica
en ningún caso.
Pronóstico a largo plazo de 13 pacientes con acidosis tubular renal distal primaria
M Beriain, M Aguirre, I Nadal*, M García-Fuentes**, R Oliveros, MJ Quintela, A Vallo, J RodríguezSoriano, G Ariceta
Nefrología Pediátrica. Hospital de Cruces, Vizcaya. *Hospital Virgen del Camino, Pamplona. **Hospital Marqués de Valdecilla, Santander
61
Objetivos. Describir los datos clínicos y el pronóstico a largo plazo en una serie de pacientes con
ATRD primaria.
Población. 13 pacientes (9 varones) con ATRD 1ª diagnosticada a los 0.16 [0.08-12] años; md [rango], tratados con bicarbonato-citrato sódico y potásico oral. Se describe la función renal (FR) y el
crecimiento tras 25.2±9.2 años [12-26] de evolución.
Resultados. En 11/12 el diagnóstico fue confirmado genéticamente (mutaciones de los genes
SLC4A1 (1), ATP6B1 (2), y ATP6V0A4 (8). Al debut 4/13 tenían sordera neurosensorial, y 12/13 FR
normal, con un z-talla -1.02 [-3; 0.18]. Un caso detectado a los 12 años con ERC II, y retraso severo
de talla (z-talla -3.7), inició HD a los 36 años. En el ultimo control en 12/13 pacientes, todos presentaban nefrocalcinosis bilateral, 6/12 nefrolitiasis, y 7/12 sordera. El equilibro ácido-base estaba controlado: pH 7.37±0.06, bicarbonato 23.9±2 mEq/L, con K normal-bajo (3.55±0.5 mEq/L), Cr
0.95±0.35 mg/dl (CCr 112±20 ml/min/ 1.73m2), y VCa variable 2.3 [1-6] mg/kg/d. 11/12 mantenían
ERC I (un caso con proteinuria 1.3 gr/d), y 1/12 ERC II con proteinuria 1.2 gr/d e HTA. Los 2 casos
con progresión a ERC se asociaron a falta de cumplimiento y episodios recurrentes de ITU y obstrucción por litiasis. Los 11 pacientes alcanzaron una talla final normal (z-talla -0.52 [-1.63; 1.87]),
similar a su talla diana, y más elevada que la talla inicial (p ≤0.01).
Conclusiones. La mayoría de los pacientes con ATRD 1ª diagnosticados y tratados precozmente
alcanzan una talla adulta normal y mantienen preservada la FR a largo plazo. La sordera suele progresar. En nuestra serie el diagnóstico tardío, el no cumplimiento, y la obstrucción-ITU se asoció
con progresión a ERC.
Síndrome de Fanconi secundario a cistinosis. Estudio genético y perspectiva evolutiva
según tratamiento
LE Lara, C Vique, A Madrid, R Vilalta, JL Nieto
Servicio de Nefrología Pediátrica, Hospital Vall d’Hebron, Barcelona
Introducción. La cistinosis principal causa del síndrome de Fanconi, se produce por un defecto de
transporte lisosomal de cistina que provoca su depósito con afectación multisistemica. La tubulopatia es precoz, provoca retraso de crecimiento y raquitismo, motivo del diagnostico. El diagnostico
genético detecta la mutación del gen que codifica el transportador de la cistina. El manejo precoz de
la tubulopatia e inicio con bitartrato de cisteamina (Cystagon), que actúa como liberador celular de
cistina permite una mejor evolución. La administración rhGH permite adecuada talla final.
Objetivo. Revisar nuestra casuística de 11 pacientes actuales (total 26 pacientes) por su genotipo
y tipo de evolución según edad al diagnostico y tipo de tratamiento desde 1980 a 2008.
62
Resultados. 8 pacientes homocigotos y 3 heterocigotos, 4 trasplantados renales y el resto actualmente con FGR estadios: grado I (1 paciente), grado II (4 pacientes) y grado III (2 pacientes).
El principal tratamiento de la tubulopatia fue con hidroclorotiazida y en 5 pacientes se asoció
indistintamente al inicio o, actualmente, indometacina. Los niveles intraleucocitarios de cistina mantuvieron valores entre 0.7 a 3,3 nmol cisteina/mg proteína. Seis pacientes superaron el
percentil 3 de crecimiento y el resto mejoraron su déficit, pero continúan por debajo de él. Dos
pacientes intervenidos de genu valgo. En todos ellos se observaron depósitos cornéales de
cistina.
Conclusiones. 1. El diagnostico precoz, control de la tubulopatia e inicio con bitartrato de
cisteamina retrasa la IRCT. 2. También se ha demostrado que el tratamiento con rhGH mejora
la talla final. 3. En nuestros pacientes actualmente, en su larga evolución, no se han observado alteraciones vasculares cerebrales, abdominales y/o cardiacas.
Densidad mineral ósea y alelos del receptor de la vitamina D. Estudio longitudinal en niños diagnosticados de hipercalciuria idiopática
Mª D Rodrigo Jiménez, Y Barrios*, Mª I Luis Yanes, A Torres*, V García Nieto, E Salido*
Hospital Nuestra Señora de Candelaria. *Unidad de Investigación del Hospital Universitario de
Canarias. Tenerife
Introducción. Las variaciones alélicas en el gen del receptor de la vitamina D (VDR) son uno de
los factores de origen genético que se asocia a variaciones en la densidad mineral ósea (DMO).
Se ha descrito que 30-40% de los niños con hipercalciuria idiopática (HI) tienen osteopenia.
Pacientes y Métodos. Se estudiaron 91 niños (37V, 54M) afectos de HI. La DMO1 se determinó a
los 9.1±3.2 años y la DMO2 a los 14.6±4.1 años. El genotipo VDR se estudió mediante digestión
con Bsm-I del DNA aislado de leucocitos, seguido de amplificación con PCR. La DMO se cuantificó mediante un densitómetro Hologic QDR-4500SL (DEXA).
Resultados. En el grupo BB (n= 10; 10,9%), el valor del Z-DMO pasó de -1,22±1,0 a -1,49±0,8
(ns). En el grupo Bb (n= 47; 51,6%), el valor de Z-DMO1 fue -0,77±0,92 y el de Z-DMO2 -0,92±1,0
(ns). En el grupo bb (n= 34; 37,4%), Z-DMO decreció desde -0,96±0,9 a -1,24±1,1 (p= 0,04).
Se observaron diferencias del valor de Z-DMO2 en las niñas portadoras del alelo BB (n= 7) con
respecto a las niñas con el alelo Bb (n= 28) (-1,48±0,8 vs. -0,61±0,9; p= 0,03). En los tres grupos,
los valores del cociente Uca/Ucr decrecieron significativamente en el periodo 2 en relación al
periodo 1, sin diferencias entre los alelos. En el conjunto de la muestra, el Índice de Masa Corporal se correlacionó con la DMO en ambos periodos (p<0,001) al igual que el porcentaje de
incremento de la DMO con respecto al cociente Uca/Ucr2 (r= -0,32; p= 0,03).
63
Conclusiones. En niños con HI, el valor Z de la DMO empeora discretamente con la edad. El efecto
de los alelos del VDR no es muy notable, aunque parece ser más determinante en las niñas portadoras del alelo BB. En los tres grupos, la calciuria se reduce de forma significativa.
Estimación del tamaño muestral del ensayo clínico. Eficacia de la profilaxis antibiótica en
niños afectos de reflujo vesicoureteral de grado III a V
M Espino, R Vázquez, S Jimeno
Hospital Universitario Fundación Alcorcon, Madrid
Introducción. Una reciente publicación de gran impacto pretende demostrar la utilidad de la profilaxis antibiótica (PA) para prevenir las pielonefritis (PN) y cicatrices renales (CR) en pacientes con
reflujo vesicoureteral (RVU). Se realiza una estimación muestral con una hipótesis de superioridad
(incidencia PN con PA 30% vs 60% sin ella)1.
Objetivos. Pretendemos valorar la incidencia de PN y recalcular el tamaño muestral de nuestro
ensayo clínico ya que se estimó el tamaño muestral con hipótesis de igualdad e incidencia de PN
del 14% en ambos grupos2.
Pacientes y Métodos. Dos análisis retrospectivos con 47 y 56 pacientes con RVU de alto grado.
Resultados 65% de los RVU grado III y un 35% grado IV o V y 66% RVU III y 34% IV o V. El tiempo
medio de seguimiento: 61 meses (50-73 meses) y 27 meses (12-60). La incidencia de nuevas PN
fue del 25% y 16%, siendo el número de episodios de uno en la mayoría de los pacientes. La probabilidad de no padecer ningún episodio de PN del 67% a un tiempo medio de 107 meses (Kaplan
Meyer). Realizamos valoración del tamaño muestral de acuerdo a la incidencia de nuestro estudio
retrospectivo y con la hipótesis de no inferioridad con ello reducimos en 20 el nº de pacientes por
grupo.
Conclusiones. La incidencia de PN en seguimiento es variable pero las PN de repetición son raras.
La tasa de reinfección baja hace necesario un gran tamaño muestral. Una estimación errónea del
tamaño muestral puede hacer que a pesar de un diseño que confiriera grado de recomendación
A y evidencia 1b el resultado no sea reproducible. Un incremento en la tasa de PN y una hipótesis
de superioridad reduce el tamaño muestral.
Referencias. 1 Penessi et al. Pediatrics 2007. 2. Garin et al. Pediatrics 2006. Proyecto FIS
EC07/90847.
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Osmolalidad urinaria máxima y eliminación urinaria de NAG y microalbúmina en niños diagnosticados de pielonefritis aguda
L Pérez Baena, JR Alberto Alonso, S González Cerrato, A Ibáñez, M Monge, Mª I Luis Yanes, V García Nieto
Unidad de Nefrología Pediátrica, Hospital Nuestra Señora de Candelaria, Tenerife
Introducción. El diagnóstico de pielonefritis aguda se sospecha por criterios clínicos y por los
reactantes de fase aguda y se confirma mediante urocultivo y al detectarse hipocaptación en el
parénquima renal en la gammagrafía realizada con ácido dimercaptosuccínico (DMSA). Pocas veces, se estudia la función renal en estos casos.
Pacientes y Métodos. Hemos estudiado 52 niños (26V, 26M) con gammagrafía patológica (hipocaptación en fase aguda). Su edad era de 10,3±16,7 meses (rango: 0,09-84). A todos se les había determinado la osmolalidad urinaria máxima (Uosm) con estímulo de desmopresina en fase
aguda. Se recogieron además los valores de la eliminación urinaria de microalbúmina (MAU) y de
N-acetilglucosaminidasa (NAG).
Resultados. La bacteria más frecuente fue E. coli (n= 42, 80,8%). El 31,4% de los pacientes (16/51)
tenían reflujo vesicoureteral (RVU). El 30,6% (15/49) desarrollaron a posteriori una cicatriz renal. El
81,1% de los niños (n= 43) presentaron una Uosm reducida. El cociente MAU/Creatinina estaba
elevado en el 84,4% de los casos (28/33) y el cociente NAG/creatinina en el 63,9% (23/36). Uno o
varios de estos parámetros estaban elevados en el 100% de los casos. No se observaron diferencias en los parámetros funcionales al dividir la muestra en función de la presencia o no de RVU o
de aparición de cicatriz renal. Se confirmó la asociación entre RVU y el desarrollo de cicatriz renal
(p<0,001).
Conclusiones. Cuando se utilizan parámetros funcionales sensibles, se observa alteración de la
función renal en el 100% de los casos de pielonefritis. Esta particularidad puede ser útil para la
localización topográfica de las infecciones urinarias en ausencia de estudio gammagráfico y para
fortalecer el diagnóstico de pielonefritis en los Centros en los se recogen urocultivos mediante
métodos no invasivos.
Tubulopatías y diagnóstico genético. Revisión de 11 casos
J Hualde Olascoaga, A Iceta Lizarraga, I Nadal Lizabe, A Sagastibelza, V Jiménez
Hospital Virgen del Camino, Pamplona
Introducción. En los últimos años, se ha avanzado en el conocimiento de las tubulopatías hereditarias al encontrarse los genes involucrados y las mutaciones correspondientes. Revisamos los
niños con esta patología detectados en nuestra población con diagnóstico genético.
65
Pacientes y Métodos. Revisamos tubulopatías en los últimos 15 años, 11 con estudio genético
realizado de los cuales 4 son diagnosticados de síndrome de Bartter, 3 de hipercalciuria-hipomagnesemia-nefrocalcinosis (HHN), 1 con enfermedad de Dent, y 3 tubulopatías por enfermedad
metabólica.
Resultados. En los casos con Síndrome de Bartter encontramos: una mutación en homocigosis
Ala204Thr en el exón 6 del gen CLCNKB (diagnosticado a los 15 meses), un segundo caso con Bartter tipo III anterior, un Bartter tipo I con alteración del canal ROMK y otro Bartter neonatal clínico
procedente de Pakistán en el que hay que destacar que el estudio de los genes NKCC2 y ROMK
son negativos.
De los tres casos con HHN todos presentan una mutación homozigota G20D en exón 1 del gen
CLDN19. El paciente con enfermedad de Dent presenta una mutación en el exón 6 del gen CLCN5.
De las tubulopatías de origen metabólico, en un caso de mitocondriopatía por déficit del complejo III se observa dos mutaciones en homocigosis en exón 1 del gen BCSL1, en 2q33. En una tirosinemia tipo I una mutación homocigoto IVS 6-1(g a t) y en una enfermedad de Leigh una mutación
4369Q del gen PDH E1alfa.
Conclusiones. No existe correlación genotipo-fenotipo en uno de los casos de Bartter.
Destacar la prevalencia en nuestra población de la mutación encontrada en todos los casos de
hipercalciuria-hipomagnesemia-nefrocalcinosis.
Síndrome de Bartter: fisiopatología, diagnóstico y tratamiento. Revisión de 5 casos
M Figueras, L Server, N Portolani, A Vázquez, R Vilalta, A Madrid, J Nieto
Servicio de Nefrología Pediátrica, Hospital Vall d’Hebron, Barcelona
Introducción. El síndrome de Bartter es una tubulopatía de herencia autosómica recesiva causada por la mutación de genes que codifican diferentes canales. Clínicamente el síndrome neonatal
se caracteriza por polidramnios, prematuridad, deshidratación, retraso de crecimiento y nefrocalcinosis. En el síndrome clásico hallamos, sobre todo, poliuria con pérdida de sal y retraso de
crecimiento. El diagnóstico es clínico y más recientemente genético.
Pacientes y métodos. Se realiza un estudio retrospectivo de 5 casos (3 niños y 2 niñas; diagnóstico entre 1990 y 2000).
Resultados. Antecedentes personales: 3 partos prematuros, 2 de ellos con polihidramnios. Edad
media del diagnóstico: 10 meses (1-24m). Clínica al debut: alcalosis metabólica (pH medio 7,49)
e hipokaliemia (K medio 1,8) en los 5 casos, deshidratación hiponatrémica (2/5), e hipercalciuria
(2/5). Tratamiento: suplementos de K+ (5/5), indometacina (5/5), espironolactona (3/5), captopril
(2/5), tiazidas (2/5), alopurinol (3/5). Principales complicaciones: retraso de crecimiento, hiperuri66
cemia (3/5) y nefrocalcinosis (2/5). Tres casos recibieron GH, dos de ellos pasaron de talla p<3 a
p25. Se describe un caso con talla p<3 (a los 5m de vida), que a los 6 años alcanzó p95.
Conclusiones. 1. Debe pensarse en esta entidad ante neonatos/lactantes con poliuria, alcalosis
metabólica hipopotasémica, estancamiento estatural o nefrocalcinosis. 2. El tratamiento con suplementos de K+, diuréticos ahorradores de K+, indometacina y tiazidas permite un buen control
de la enfermedad. 3. En nuestra experiencia la hormona de crecimiento se ha mostrado muy útil
para tratar el estancamiento estatural. 4. Los estudios de biología molecular permiten la realización del diagnóstico genético de las distintas mutaciones, abriendo la puerta de la terapia génica
en el futuro.
Enfermedad de Dent en España. Identificación de dos nuevas mutaciones en CLCN5 y un
caso con glomeruloesclerosis focal
E Ramos-Trujillo, G Ariceta*, H González-Acosta, B Valenciano**, L Ramos**, R Muley***, V. GarcíaNieto, F. Claverie-Martín
Hospital Nuestra Señora de Candelaria, Santa Cruz de Tenerife. *Hospital de Cruces, Vizcaya. **Hospital Materno Infantil, Las Palmas de Gran Canaria. ***Hospital 12 de Octubre, Madrid
Introducción. La enfermedad de Dent es una tubulopatía renal caracterizada por microproteinuria, hipercalciuria, nefrocalcinosis, nefrolitiasis, raquitismo e insuficiencia renal. Se asocia con
mutaciones en los genes CLCN5 u OCRL1. Nuestro objetivo es la identificación y caracterización
de mutaciones en pacientes españoles diagnosticados con esta enfermedad.
Pacientes y métodos. Se analizaron 4 pacientes. Tres presentaban microproteinuria y nefrocalcinosis o nefrolitiasis y uno tenía proteinuria y glomeruloesclerosis focal. Se analizó el gen CLCN5
mediante amplificación por PCR y secuenciación automática.
Resultados. Se identificaron dos mutaciones nuevas: un alelo complejo consistente en un cambio
de A a C en el codón 107, seguida por una deleción de siete nucleótidos a partir del codón 108, y
una deleción de una T en el codón 416. Ambas mutaciones generan un codón de parada prematuro. Además, se identificaron dos mutaciones ya descritas, una de cambio de sentido, W22G, y otra
mutación sin sentido, R704X.
Conclusiones. Las mutaciones identificadas predicen cambios estructurales y funcionales importantes en la proteína. Hemos ampliado a 21 el número de mutaciones identificadas en pacientes
españoles con la enfermedad de Dent, 17 nuevas, todas ellas en el gen CLCN5. La identificación de
una mutación en un paciente con glomeruloesclerosis focal subraya la necesidad de considerar el
diagnóstico de enfermedad de Dent en dichos pacientes.
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Hipomagnesemia con hipercalciuria familiar. ¿Puede el tratamiento modificar el pronóstico?
F Rubio, L Espinosa, C Fernández Camblor, M Melgosa, A Peña, MC García Meseguer, A Alonso, M
Navarro
Hospital Infantil La Paz. Madrid
Introducción. La HHF es una enfermedad autosómica recesiva con evolución a enfermedad renal
crónica progresiva.
Pacientes y Métodos. Analizamos retrospectivamente 3 pacientes diagnostica dos y seguidos
en nuestro servicio, estudiamos la evolu ción de la función renal, hallazgos bioquímicos y el tratamiento recibido.
Resultados. En la Tabla se resumen los hallazgos iniciales y finales de los 3 pacientes y el tratamiento máximo y final realizado.
Conclusiones. La asociación tiazida y tolmetin sódico permitió controlar la hipercalciuria. El tratamiento con suplementos de calcio y vitamina D han sido necesarios para controlar la hipocalcemia. En el caso de mayor tiempo de evolución el tratamiento ha permitido estabilizar la función
renal.
68
Cistinosis – cisteamina. Revisión de 5 casos
JA Camacho, M Ramos, M Blasco, J Vila, A Vila, A Giménez, MA Vilaseca
Corporació Sanitaria Hospital Clínic- Hospital Sant Joan de Déu, Barcelona
Introducción. El diagnóstico de cistinosis debe sospecharse analíticamente ante el hallazgo de
una tubulopatía compleja, confirmándose después por la presencia de cristales de cistina en córnea y médula ósea y sobre todo por los niveles elevados de cistina intraleucocitaria (CI) y por el
estudio genético (EG).
Objetivos. Revisar la evolución de los pacientes con cistinosis que han empezado tratamiento
con cisteamina desde el momento del diagnóstico.
Pacientes y Métodos. Revisión retrospectiva descriptiva de datos demográficos, edad al diagnóstico, sexo, talla inicial y final, datos analíticos de la tubulopatía iniciales y finales, evolución de
los niveles de cistina intraleucocitaria, de los niveles de carnitina y tratamientos realizados, con
especial atención a la cisteamina.
Resultados. Hemos recogido 8 pacientes de los que hemos descartado 3 por no poder reunir datos suficientes o por no iniciar cisteamina hasta avanzada su evolución. Los 5 restantes son 3 niñas
y dos niños (dos, hermanos), de edad al diagnóstico: 13.2m (1m a 24m), todos ellos con un Fanconi
completo y florido al inicio: Glucosuria M 3173 mg/24h, Proteinuria M 250mg/24h, TRP M 29.8%, e
Hiperamino- aciduria generalizada. Niveles de CI M 2.66umol/g prot. (1.31-4.6). Todos normalizaron la CI al tratarse con cisteamina. La talla inicial fue -3DS y 2 pacientes han recibido GH. Todos
han recibido como tratamiento solución de Sohl, carnitina, aportes de fósforo y metabolitos de Vit
D3. Solo 1 de los 5 entró en IR y está trasplantada.
Comentarios. La cistinosis es una tubulopatía compleja de muy difícil tratamiento. La cisteamina
normaliza los niveles de CI .
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ENFERMEDAD DE DENT
Félix Claverie Martín
Unidad de Investigación
Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria
Santa Cruz de Tenerife
En esta presentación, expondré las nociones clínicas y moleculares de la enfermedad de Dent y
discutiré estudios recientes que han aportado nuevos conocimientos. La enfermedad de Dent es
una tubulopatía renal que se caracteriza por proteinuria de bajo peso molecular, hipercalciuria,
nefrolitiasis o nefrocalcinosis y en algunos casos raquitismo/osteomalacia. También puede existir glucosuria, hiperaminoaciduria, hipouricemia, hipofosfatemia e incremento de la eliminación
urinaria de potasio. En general, no existe acidosis metabólica ni se observan manifestaciones extrarrenales. En la edad adulta, los pacientes evolucionan con frecuencia hacia la insuficiencia renal
crónica. La proteinuria de bajo peso molecular es la característica más constante, mientras que la
hipercalciuria aparece en aproximadamente el 70% de los casos. Por tanto, podemos sospechar
enfermedad de Dent si el niño presenta niveles altos de β2-microglobulina y, al menos, otra de
las características de la enfermedad, independientemente de los niveles de calcio en orina. Las
biopsias renales de los pacientes pueden ser normales o mostrar atrofias tubulares, fibrosis intersticial y glomeruloesclerosis focal. Se debe de considerar el diagnóstico de enfermedad de Dent
en pacientes con glomeruloesclerosis focal idiopática y con proteinuria de causa desconocida.
Un diagnóstico preciso puede evitar tratamientos innecesarios con medicamentos citotóxicos en
algunos pacientes. Recientemente, se planteó la hipótesis de que esta enfermedad puede ser una
causa no reconocida de glomeruloesclerosis focal y que los cambios glomerulares pueden explicar la pérdida progresiva de la función renal de algunos pacientes. La enfermedad es de herencia
recesiva ligada al cromosoma X y se presenta en la infancia o en la adolescencia, afectando de
manera más severa a los varones.
Los primeros casos de esta enfermedad se describieron en los años sesenta. Posteriormente, se
creó una confusión en la nomenclatura, debido a que grupos estadounidenses, británicos, italianos
y japoneses habían descrito varias entidades con características genotípicas y herencia parecida,
conocidas como enfermedad de Dent o nefrolitiasis recesiva ligada al cromosoma X, raquitismo
hipofosfatémico recesivo ligado al cromosoma X, y la proteinuria de bajo peso molecular idiopática de los niños Japoneses. A principios de los años noventa, y gracias al estudio de una familia
estadounidense muy numerosa constituida por miembros pertenecientes a seis generaciones,
con nueve varones afectos, se pudo determinar que la enfermedad estaba ligada cromosoma
X. Posteriormente, en 1997 quedó demostrado que todos estos pacientes tenían mutaciones en
el gen CLCN5, que codifica para la proteína ClC-5, un intercambiador de Cl-/H+ dependiente de
71
voltaje. Desde entonces, a estas entidades se les conoce de manera colectiva como enfermedad
de Dent (Enfermedad de Dent-1, OMIM 300009). Recientemente, se ha observado que un grupo de
niños presenta las características fenotípicas de la enfermedad de Dent, pero no tienen mutación en
el gen CLCN5 sino en el gen OCRL (Enfermedad de Dent-2, OMIM 300555). Este gen, que también se
encuentra en el cromosoma X, está asociado con el Síndrome de Lowe (cataratas congénitas, glaucoma, retraso severo en el desarrollo e hipotonía). OCRL codifica para el enzima fosfatidilinositol4,5-bisfosfato-5-fosfatasa, que se encuentra en el aparato de Golgi, en los lisosomas y endosomas
de todos los tejidos, y que hidroliza el fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato a fosfatidilinositol-4-fosfato.
Es el principal enzima hidrolizante de las células del túbulo proximal, y su ausencia en las células de
pacientes con el síndrome de Lowe resulta en la acumulación del sustrato. Pero no está claro porqué
la falta de actividad enzimática causa los defectos en el ojo, cerebro y riñón de los pacientes. Por otro
lado, en esta enfermedad también se produce un defecto en la endocitosis mediada por receptores.
Estudios recientes muestran que los patrones de proteínas en orina de pacientes con la enfermedad
de Dent y con el síndrome de Lowe son muy similares. Por tanto, es probable que la fosfatasa y ClC-5
estén implicados en la misma ruta de reabsorción tubular. Casi un 30% de los pacientes diagnosticados con la enfermedad de Dent (Enfermedad de Dent-3) no presentan mutaciones en CLCN5 u
OCRL, lo cual sugiere la existencia de otro gen asociado con la enfermedad.
Los canales de ClC-5 son homodímeros en los que cada monómero forma un poro. Cada subunidad contiene 18 hélices α que, a excepción de la más próxima al extremo amino, están insertadas
en la membrana. ClC-5 se expresa principalmente en el túbulo proximal de la nefrona, en la rama
gruesa ascendente del asa de Henle y en las células intercaladas tipo α del túbulo colector. En las
células epiteliales, ClC-5 se expresa principalmente en la membrana de los endosomas subapicales, junto con la ATPasa de protones, contrarrestando la acción de ésta. Solo una pequeña fracción
de ClC-5 se encuentra en la membrana apical. El funcionamiento correcto de los endosomas es
importante para que se produzca la recuperación mediante endocitosis de las proteínas de bajo
peso molecular de la orina. Se cree que la principal causa de la enfermedad es la pérdida de función de ClC-5 de los endosomas subapicales de las células del túbulo proximal, produciendo un
defecto en la acidificación del interior de los endosomas y una disminución en la reabsorción
de proteínas. Estudios recientes de interacción proteína-proteína sugieren una función adicional
para ClC-5, que podría estar formando parte de un complejo macromolecular que influye en la
localización y estabilidad de determinadas proteínas en los compartimentos endosomales.
Hasta el momento, el total de mutaciones identificadas en CLCN5 es de 105, que incluyen mutaciones de cambio de sentido, sin sentido, mutaciones que alteran el corte y empalme del premRNA, inserciones, y deleciones. La mayoría de estas mutaciones son de los dos primeros tipos y
se encuentran repartidas por todos los exones codificantes del gen. Nuestro grupo, en colaboración con nefrólogos pediatras de 14 hospitales de once comunidades autónomas españolas, ha
estudiado un total de 21 familias con la enfermedad de Dent-1 y ha detectado veinte mutaciones
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distintas en el gen CLCN5, de las cuales 16 son nuevas. Ninguna de las familias españolas estudiadas presenta mutación en el gen OCRL. Por otro lado, de las 148 mutaciones identificadas en el
gen OCRL, solo 11 dan lugar al fenotipo de la enfermedad de Dent-2 y el resto son causantes del
síndrome de Lowe, pero se desconoce la razón. Las consecuencias de las mutaciones sin sentido
de CLCN5 son heterogéneas, pudiendo dar lugar a:
1) pérdidas completas o parciales de corrientes celulares que producen defectos en la aci
dificación de los endosomas.
2) retención en el retículo endoplásmico y degradación de la proteína ClC-5.
3) alteraciones en la distribución subcelular de ClC-5.
4) En, al menos un caso, en el incremento en la expresión de una forma alternativa del mRNA que carece de los exones 10 y 11.
Hasta ahora no se han podido establecer correlaciones entre el fenotipo y el genotipo en la enfermedad de Dent-1. Para esto, sería necesario por una parte determinar el efecto que tienen las
mutaciones, y por otra contar con mas datos clínicos de la evolución de los pacientes a medio y
largo plazo. El conocimiento del efecto que tiene cada tipo de mutación será indispensable para
poder considerar alternativas terapéuticas. La corrección de mutaciones que dan lugar a pérdida
de función o que alteran la distribución subcelular de ClC-5 va a ser muy difícil. Pero para algunas
mutaciones se pueden explorar terapias específicas; por ejemplo, las mutaciones que hacen que
la proteína quede retenida en el retículo endoplásmico podrían corregirse utilizando chaperones
farmacológicos que mejoren su liberación mediante modulación alostérica.
Los modelos animales son una herramienta trascendental para el estudio de enfermedades. Existen dos modelos de ratón en los que se ha inactivado el gen CLCN5 (CLCN5 KO), que difieren entre
sí con respecto a los niveles de vitamina D y al manejo renal del calcio. El ratón CLCN5 KO desarrollado por el grupo de T. Jentsch presenta síntomas característicos de la enfermedad de Dent-1,
pero no muestra hipercalciuria ni nefrocalcinosis, mientras que el ratón CLCN5 KO desarrollado
por el grupo de S. Guggino muestra la mayoría de las características de la enfermedad. Los estudios con estos ratones confirman que la falta de ClC-5 impide la absorción de las proteínas de
bajo peso molecular que se filtran a través del glomérulo, y altera otras funciones de transporte
en el túbulo proximal. Esto da lugar a la proteinuria de bajo peso molecular, hipercalciuria, nefrocalcinosis, nenfrolitiasis y eventualmente al fallo renal. En estos ratones se confirmó el defecto en
endocitosis y se observó una reducción significativa de los receptores megalina y cubulina, que
son esenciales para la absorción de proteínas. El grupo de S. Guggino ha comenzado estudios
de patrones de expresión génica en el túbulo proximal del ratón CLCN5 KO, que están generando
nuevos conocimientos y permitiendo elaborar nuevas hipótesis sobre la enfermedad de Dent-1. Los
resultados de estos estudios muestran que la inactivación del gen CLCN5 produce cambios substanciales en el metabolismo de las células del túbulo proximal. Entre los genes con expresión alterada
se encuentran los de la síntesis del colesterol y los que codifican proteínas de transporte.
73
No existe una terapia efectiva para la enfermedad de Dent. El uso de diuréticos tiazídicos en estos
pacientes muestra una reducción en la excreción urinaria de calcio, lo que disminuye el riesgo de
formación de cálculos renales. Sin embargo, Blanchard y col. recomiendan precaución en el uso
de dosis altas de tiazidas ya que expone a los niños a efectos secundarios severos, como deshidratación e hipopotasemia. Los ratones CLCN5 KO están siendo utilizados en pruebas terapéuticas.
Un estudio con el ratón CLCN5 KO de S. Guggino indica que la dieta rica en citrato retrasa la aparición de nefrocalcinosis y la progresión a insuficiencia renal. Sin embargo, no hay estudios que
demuestren la eficacia de diuréticos tiazídicos o de los suplementos de citrato en el retraso en la
perdida de función renal en pacientes con la enfermedad de Dent. Las nuevas aportaciones sobre
la clínica y biología molecular y celular de la enfermedad abrirán puertas al desarrollo de terapias
específicas más eficaces.
74
COMUNICACIONES ORALES BREVES (TUBULOPATÍAS, LITIASIS, INFECCIÓN URINARIA)
Diabetes insípida nefrogénica: revisión de nuestra casuística
L Server, M Figueras, N Portolani, R Vilalta, A Madrid, J Nieto
Servicio de Nefrología Pediátrica, Hospital Vall d’Hebrón, Barcelona
Introducción. La diabetes insípida nefrogénica (DIN) es una tubulopatía caracterizada por la resistencia a la hormona antidiurética (ADH).Se transmite en el 90% de los casos ligada al cromosoma
X (vasopresina V2) y en el resto con herencia autosómica recesiva (acuoporinas). Suele debutar
clínicamente con deshidratación hipernatrémica, poliuria y polidipsia.
Pacientes y Métodos. Revisión retrospectiva de los casos atendidos en el Servicio de Nefrología
Pediátrica del Hospital Vall d’Hebrón, desde el año 1974 al 2008.
Resultados. Revisamos 7 casos, 6 niños y 1 niña con edades comprendidas al debut entre 13 días
y 19 meses (edad media 6.6 meses). Dos casos presentaban antecedentes familiares de DIN. Todos debutaron con deshidratación hipernatrémica hiperosmolar, poliuria y osmolaridad urinaria
disminuida. Uno de los pacientes presentó shock hipovolémico con parada cardiorrespiratoria. En
todos los casos se realizó rehidratación endovenosa, iniciándose tratamiento con tiazidas, indometacina y espironolactona en 1/7 casos, tiazidas y espironolactona en 4/7 casos, tiazidas e indometacina en 1/7 y sólo tiazidas en el último. El promedio de ingresos posteriores fue de 2.6 veces,
todas ellas por descompensaciones hidrosalinas.La función renal y el desarrollo ponderoestatural
fueron normales, sin presentar síntomas neurológicos. Se realizó estudio genético en todos los
pacientes.
Conclusiones. El diagnóstico de DIN debería considerarse dentro del diagnóstico diferencial del
lactante que debuta con deshidratación hipernatrémica puesto que el manejo precoz disminuye
el riesgo de secuelas neurológicas o retraso ponderoestatural. El diagnóstico genético es de vital
importancia para establecer un pronóstico evolutivo y realizar consejo genético.
Diabetes insípida nefrogénica. 2 mutações diferentes
C Madalena, A Afonso, I Valente, L Macedo, C Mota, S Faria, T Costa, C Mota, E Pereira
Serviço de Nefrologia Pediátrica, CHP - Hospital Mª Pia, Porto, Portugal
Introducción. A diabetes insípida nefrogénica (DIN) é um distúrbio raro do metabolismo hídrico, caracterizado pela incapacidade de concentrar a urina, em resposta à hormona antidiurética
(ADH), levando à excreção de grandes volumes de urina diluída. Descrevem-se dois casos clínicos
de DIN cujo estudo genético revelou mutações ainda não descritas.
75
Casos Clínicos. Caso 1. Criança de 7 anos, sexo masculino, com história de irritabilidade, recusa
alimentar, poliúria e polidipsia desde o primeiro mês de vida. O estudo realizado com as provas
de restrição hídrica e concentração com desmopressina permitiu fazer o diagnóstico. Inicio u tratamento com hidroclorotiazida, sendo posteriomente adicionado indometacina com melhoria
clínica. O estudo molecular revelou a mutação c.520C>G (p.Gln174Glu) em hemizigotia no exão 2
do gene AVPR2, com hereditariedade ligada ao X.
Caso 2. Adolescente de 16 anos, sexo masculino, com história de má evolução estaturo-ponderal
desde os 4 meses de idade, associada a irritabilidade, recusa alimentar, vómitos, episódios de desidratação, polidipsia e poliúria. Pai com diabetes insípida. As provas de restrição hídrica e concentração com desmopressina, confirmaram o diagnóstico de DIN. Iniciou tratamento com hidroclorotiazida posteriomente associada a indometacina, com boa resposta. O estudo genético revelou
a mutação c.727_736delGACACCGATT (p.Asp243fs) em heterozigotia no exão 4 do gene AQP2,
com provável transmissão autossómica dominante.
Conclusiones. Os recentes avanços na caracterização genética desta patologia permitem um
diagnóstico e tratamento mais precoces, com melhoria da sobrevida dos doentes.
Sindrome hipomagnesemia, hipercalciuria, nefrocalcinosis familiar. Variación clínica y aparición secuencial de nefrocalcinosis
Z Ibars Valverde, A Madrid Aris, A Vázquez Reverter, S Chocron, E Lara Moctezuma, A Casquero, Mª J Hernández González, J Nieto Rey
Hospital Vall d’Hebron, Barcelona. Hospital Arnau Vilanova, Lleida
Introducción. El Síndrome de Hipomagnesemia Hipercalciuria Nefrocalcinosis Familiar (SHHNF) es una tubulopatía infrecuente autosomica recesiva por mutación del gen de la paracelina que produce alteración de
la eliminación renal de magnesio y calcio y evolución a insuficiencia renal crónica. Presentamos tres casos
clínicos con su variabilidad de presentación clínica y la aparición rápida de nefrocalcinosis en uno de ellos.
Casos clínicos. Se inició estudio a dos niños obesos y miopes. El primero, de 6 años, por detección de coloboma macular y el segundo de 9, por enuresis. Ambos con nefrocalcinosis, hipomagnesemia, hipermagnesuria y hipercalciuria. Catalogados de SHHNF se inició tratamiento. La magnesuria y calciuria mejoraron pero
la magnesemia no se normalizó. El estudio genético del primer caso está en proceso. En el segundo resultó
mutado el gen de la claudina-19 por lo que se estudió a su hermana recién nacida con ecografías prenatales
y postnatales normales. A los 3 meses de vida se obuvo resultado positivo para la mutación, se amplió estudio y presentaba nefrocalcinosis, hipomagnesemia e hipercalciuria iniciándose tratamiento.
Conclusiones. La variabilidad clínica del SHHF queda reflejada. En el último caso, la rápida e inesperada
evolución a nefrocalcinosis, nos hace replantear si debemos realizar mediciones de calciuria y magnesemia
76
estrictos aún con ecografías normales, en espera del resultado genético. No existe tratamiento que detenga
la progresión del daño renal, pero administrar citrato potásico o tiazidas precozmente pueda ser una herramienta a utilizar en estos casos y enlentecer su evolución.
Hipomagnesemia familiar, hipercalciuria y nefrocalcinosis. A propósito de dos casos
C Villalba Castaño, AM García Sánchez, MA Fernández Maseda
Hospital Virgen de la Salud, Toledo
Introducción. La hipomagnesemia familiar con hipercalciuria y nefrocalcinosis (FHHNC) es una tubulopatía
poco frecuente, autosómica recesiva por mutación de los genes CLDN19 y CLDN16 que codifican las proteínas claudinas. Se caracteriza por hipermagnesuria con hipomagnesemia, hipercalciuria, nefrocalcinosis y
tendencia a insuficiencia renal crónica a pesar del tratamiento.
Casos clínicos. Caso 1. Varón de 14 años remitido para estudio por hallazgo casual de hipertensión arterial.
Antecedentes personales: coriorretinitis y miopía magna. Exploración física: TA>P95, resto normal. Ecografía
abdominal: nefrocalcinosis. Analítica: hipomagnesemia, hipercalciuria, hipermagnesuria, elevación de creatinina, ácido úrico y PTH. Estudio genético: mutación G20D en gen CLDN19.
Caso 2. Niña de 9 meses remitida por nefrocalcinosis en eco abdominal realizada por vómitos desde los 4
meses. Exploración física: peso y talla en P3, resto normal. Analítica: hipercalciuria, aumento de creatinina,
ácido úrico y PTH, magnesemia normal. En control, varios meses después, se detecta hipomagnesemia e
hipermagnesuria. Estudio genético: mutación G20D en gen CLDN19.
Conclusiones. En el diagnóstico diferencial de la nefrocalcinosis hay que incluir un grupo heterogéneo de
tubulopatías, entre ellas la FHHNC. En el síndrome descrito hay que tener en cuenta formas de presentación
poco frecuentes como la hipertensión y el inicio sin hipomagnesemia. La hiperuricemia y elevación de PTH
desproporcionados al grado de insuficiencia renal son hallazgos frecuentes, lo que en presencia de nefrocalcinosis e hipercalciuria aumentará el índice de sospecha de FHHNC.
Hipomagnesemia familiar con hipercalciuria y nefrocalcinosis
V Orrillo, AE Rocher
Hospital Aeronáutico Central, Buenos Aires, Argentina
Introducción. La hipomagnesemia familiar con hipercalciuria y nefrocalcinosis es una entidad clínica que
se caracteriza por hipomagnesemia con hipermagnesuria, hipercalciuria, nefrocalcinosis y litiasis renal con
evolución a la insuficiencia renal crónica. Su transmisión es autosomica recesiva. Es producida por una mutación en el gen CLDN16, que codifica una proteína llamada paracelina 1 que regula la reabsorción paracelular
del calcio y magnesio en la porción gruesa del asa de Henle.
77
Caso Clínico. Niña de 13 años con antecedentes de poliuria, polidipsia, infecciones urinarias, miopía, retraso
del crecimiento pondoestatural, un episodio de convulsión febril.Examen físico: TA 90/60 mmhg, peso 28,6kg,
talla 140 cm.Diuresis 3 litros/día .Ecografía: nefrocalcinosis bilateral. Hemograma normal, urea 22 mg/dl, creatinina 0,8 mg/dl, sodio: 142 mEq/l, potasio 3,5 mEq/l, cloro 102 mEq/l, pH 7,40, bicarbonato 24 mEq/l, Ca 5,8 mg/
dl, fósforo 4 mg/dl, Mg 0,9 mg/dl, FAL 1400 UI/I, úrico 6 mg/dl. Orina: pH 6,5, densidad 1010, sedimento normal,
calciuria 380 mg/día. Magnesiuria 140 mg/día, EFMg 19% Clearence de creatinina 89 ml/min./1,73m2
Resultados. En base a la clínica y al laboratorio se realizo el diagnóstico. El tratamiento instaurado: aporte de
líquidos 2000 ml/m2/ día, dieta hiposódica, 1-25dihidroxicolecalciferol, hidroclorotiazida, citrato de potasio y
suplemento de Mg y Ca. El tratamiento normalizo la calcemia, la calciuria y redujo la diuresis en un 40%, sin
modificación de la hipermagesiuria ni la hipomagnesemia.
Conclusiones. A pesar del tratamiento evoluciono a la insuficiencia renal crónica en el término de dos años.
Siendo el transplante renal el método eficaz para corregir dicho trastorno tubular.
Acidosis tubular distal. Presentación de tres casos clínicos con metodología de estudio funcional y respuesta terapéutica
I Vives Oñós, S Chocron de Benzaquen, C Vique García, E Lara Moctezuma, A Madrid Aris, J Nieto Rey. Servicio de
Nefrologia Pediátrica, Hospital Vall d’Hebron, Barcelona
Introducción. La acidosis tubular distal (ATD) es una enfermedad rara. El diagnóstico y tratamiento precoz es
esencial para el pronóstico. Objetivo: exponer 3 casos de ATD diagnosticados en nuestro centro (2005-2008).
Métodos. Revisión de 3 historias clínicas, con los siguientes datos: edad al diagnóstico, clínica, metodología
diagnóstica, exploraciones complementarias (estudio genético), tratamiento y evolución.
Resultados. Todos presentaban: retraso pondero-estatural, poliuria-polidipsia, acidosis metabólica hiperclorémica, nefrocalcinosis. Se realizó estudio genético en todos. Los resultados de las pruebas funcionales son los
siguientes:
78
El tratamiento con citrato sódico y ácido cítrico normalizó los parámetros analíticos. 2 han requerido suplementos de potasio oral
Conclusiones. 1. El estudio de lactantes con fallo de medro debe incluir equilibrio ácido-base y
electrolitos séricos. 2. Nuestros casos presentaban los hallazgos clásicos de la ATD: poliuria, retraso pondero-estatural, acidosis metabólica hiperclorémica, nefrocalcinosis. 3. El estudio genético
confirma el diagnóstico y permite consejo genético. 4. La respuesta a alcalinizantes es buena,
logrando la recuperación analítica y de la curva pondero-estatural
Pseudohipoaldosteronismo (PHA) tipo I, secundario
M Samper, P Terradas, A Clopés, R Rovira, J Maldonado*, Y Royo*, C Pueyo*
Servicio de Pediatría, Pius Hospital de Valls. *Servicio de Cirugía Pediátrica, Hospital Joan XXIII.
Tarragona
Caso Clínico. Varón de 3 meses con hipotonía y obnubilación.
Resultados. Estudio complementario: Hemograma: normal. Bioquímica sanguínea: hiponatremia (Na+ 114 mEq/l), hiperkaliemia (6 mEq/l), acidosis metabólica (pH 7.3, HCO3- 17 mEq/l, EB -7).
Cloro, glucosa, urea, creatinina, proteínas totales y transaminasas normales. Osm pl 278 mOsm/l.
Aldosterona en plasma: 515/1.129 pg/ml. Renina en plasma: 21.8 ng/ml. 17-0H Progesterona en
plasma: 5/7 ng/ml. Vasopresina, cortisol, ACTH y TSH normales. Estudio de orina: pH 6.5, Osmolalidad urinaria 57 mOsm/l. Na+u 9 mEq/l. K+u 10 mEq/l. Leucocituria. Urocultivo positivo a Klebsiella
oxytoca (sondaje vesical).
Test del sudor, Coprocultivo, Rx tórax; normales. Ecografía craneal/RNM cerebral: compatible con
hidrocefalia externa. Ecografía renovesical /CUMS/MAG.3: megauréter primario no refluyente,
obstructivo, en riñón derecho, con pérdida función renal (FR–RD 40%). Pendiente de Cirugía. Se
realiza reposición hidroelectrolítica y tratamiento antibiótico ev., con normalización de la natremia a partir de las 24 h, para evitar el riesgo de “mielinolisis central pontina”.
Pensamos en un “pseudohipoaldosteronismo (PHA) Tipo I, secundario a uropatía obstructiva complicada por infección urinaria” con natriuria paradójicamente baja, por natremia sérica muy baja.
Conclusiones. Es importante realizar cultivo de orina y ecografía renal en cualquier lactante con
hiponatremia, hiperkaliemia severas y acidosis metabólica, así como determinar aldosterona, renina y ACTH plasmáticas; para diferenciar la Hiperplasia suprarrenal congénita del PHA y así evitar el
tratamiento innecesario con corticoides y mineralcorticoides. En este caso también es interesante
descartar el “síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética”.
79
Síndrome de Bartter neonatal. Sospecha pre y postnatal de malformación intestinal
R del Valle Pérez, M Güemes Hidalgo, MA Fernández Maseda
Hospital Virgen de la Salud, Toledo
Introducción. El síndrome de Bartter es una tubulopatía de herencia autosómica recesiva caracterizada por un trastorno en la reabsorción de ClNa a nivel del asa ascendente de Henle. Cursa con
alcalosis metabólica hipopotasémica e hipocloremia. La variante neonatal es una entidad clínicogénetica diferente de la forma clásica.
Caso clínico. Varón, hijo de padres sanos, no consanguíneos, 4 hermanos sanos, uno fallecido intraútero, otro a los 7 días de vida. Antecedentes personales: embarazo mal controlado, ecografía en la 30
semana de gestación con polihidramnios y dilatación de asas intestinales. Cesárea a las 32 semanas.
PRN 2.296 gramos. Ingresa por sospecha de malformación intestinal. Exploración física: edemas y
distensión abdominal. Eco abdominal: dilatación de asas intestinales con líquido libre y riñones con
mala diferenciación corticomedular. Ionogramas repetidos normales. Enema opaco, tránsito gastrointestinal, biopsia rectal: no obstrucción. Tripsina inmunorreactiva normal. Ingresa a los 4 meses en
UCIP por deshidratación grave con hipoK+, alcalosis e hipoCl- severas junto con pérdida urinaria de
Na+, K+ y Cl+. Presenta fenotipo peculiar. Diagnóstico: síndrome de Bartter neonatal.
Conclusiones. La historia de prematuridad, polihidramnios y fallo de crecimiento requiere una
evaluación diagnóstica de la función tubular. Alertar sobre la variante neonatal del síndrome de
Bartter cuyo diagnóstico precoz permitiría tratamiento adecuado para evitar complicaciones graves como la deshidratación y optimizar la ganancia ponderal. La ausencia inicial de hipoK+ puede
deberse a elevación ficticia por hemólisis al extraer la muestra o bien, como se describe en la literatura, retraso en la aparición de la misma.
Litotricia extracorpórea por ondas de choque. Tratamiento de la litiasis en menores de 5 años
A Iceta, J Hualde, I Nadal, A Sagastibelza, V Jiménez, A Santiago*, M Montesino
Servicios de Pediatría y Urología* del Hospital Virgen del Camino, Pamplona
Introducción. La LEOC es la técnica de elección para más del 80 % de las litiasis renales y ureterales, quedando la cirugía como opción de rescate
Pacientes y Métodos. Se revisan las litotricias realizadas a los niños menores de 5 años, en los últimos 8 años. Se explotan los datos con el programa SPSS 14.0. Se utilizó hasta el año 2006 un litotriptor elecrohidráulico modelo Dornier HM3 y, posteriormente, uno piezoeléctrico modelo DO-LI-SII.
Resultados. Se realizaron un total de 19 litotricias a 15 niños (12 varones, 3 mujeres), ya que un
80
varón precisó de cuatro tratamientos y a otro se le practicaron dos litotricias. La edad media fue de
2.27 años, siendo el más pequeño un lactante de 9 meses. El 47% (n=7) eran de Navarra, 40 % provenían de la Comunidad Autónoma Vasca y un 3 % de otras. La localización de la litiasis era en el 50
% de los casos en pelvis renal .De los 7 niños controlados en nuestro servicio, el 28 % asociaba una
uropatía, infección urinaria a Proteus mirabillis en el 57%. En cuanto a las alteraciones metabólicas
consistían en una hipocitraturia y una hipercalciuria. En todas las intervenciones hubo un anestesista infantil presente que administró fármacos para la sedación o sedoanalgesia de los niños.
Las complicaciones, leves, fueron las siguientes: obstrucción ureteral en un caso y necesidad de
tratamiento analgésico leve en 3 niños.
Conclusiones. La LEOC ha supuesto una revolución terapéutica en los niños con litiasis. La edad
no supone una contraindicación para la realización de LEOC. Apenas hay complicaciones y cuando aparecen son de carácter leve
Hiperoxaluria primaria: evolución de nuestra casuística
G Pont, A Vázquez, E Lara, A Madrid, J Nieto
Servicio de Nefrología Pediátrica, Hospital Vall d’Hebron, Barcelona
Introducción. La hiperoxaluria primaria está causada por el déficit parcial o total de la función
de la alanin-glioxilato aminotrasferasa (AGAT) hepática. Los pacientes evolucionan a enfermedad
renal crónica (ERC) terminal. La oxalosis (infiltración de órganos por oxalato) ocurre cuando los
riñones pierden su función. En ausencia de actividad enzimática, el trasplante hepatorrenal es curativo, pero en déficits parciales un diagnóstico precoz y el tratamiento con vitamina B6 y citrato
puede evitar la ERC.
Pacientes y Métodos. Se revisaron el tratamiento y la evolución de los pacientes con hiperoxaluria primaria.
Resultados. Se recogieron 7 pacientes, 2 niñas y 5 niños. Todos presentaban cálculos renales y nefrocalcinosis y niveles de oxaluria 331-1160 mmol/mmolCr (valores normales 3-90). Cinco debutaron con ERC terminal, todos con ausencia de función enzimática y sin respuesta al tratamiento
farmacológico. De ellos, 2 recibieron trasplante hepatorrenal, 2 están en lista de espera y uno fue
exitus. Dos pacientes debutaron con función renal normal, ambos con función enzimática parcial
y correcta respuesta al tratamiento farmacológico.
Conclusiones. 1. Un diagnóstico precoz de los pacientes con actividad enzimática reducida puede
evitar la ERC mediante terapia con vitamina B6 y citrato. 2. En diagnósticos tardíos o en pacientes
con ausencia total de actividad el trasplante hepatorrenal es la única solución. 3. El trasplante hepatorrenal debe llevarse a cabo preferiblemente antes de la evolución a ERC. 4. La evolución de nuestros pacientes es satisfactoria en trasplante hepatorrenal como en tratamiento farmacológico.
81
Xantinuria hereditaria tipo I
C Vicente Calderón*, MT Fernández López*, V López Gónzalez**, I Machado Mudarra*, C Gónzalez
Gallego***, S Gracia Manzano*
*Nefrología Pediátrica, **Genética Médica, ***Centro de Bioquímica y Genética Clínica, Hospital
Universitario Virgen de la Arrixaca, Murcia
Introducción. La xantinuria es una rara enfermedad que se transmite de forma autosómica recesiva. Una mutación del gen de la xantina-oxidasa localizado en el cromosoma 2p22-23 implica una incapacidad para degradar las bases purínicas hipoxantina y xantina a ácido úrico. Los
niveles altos de hipoxantina-xantina en orina y su baja solubilidad, pueden inducir a la formación de cálculos renales y fallo renal. Otras manifestaciones clinicas: afectaciones musculares y
articulares
Pacientes, Métodos y Resultados. Varón de 10 años que ingresa para estudio de hipertensión
arterial (cefaleas de 6 meses de evolución y T.arterial 170/125). Antecedentes: padres consaguineos en primer grado e HTA familiar. No litiasis-cólicos nefríticos ni enfermedades renales.
El estudio metabólico detecta hipouricemia (0,7 mgr/dl). La función renal fué normal salvo
hipouricosuria (47 mgr/d/1,73). Ante la sospecha de déficit enzimático se determinan metabólitos urinarios con elevación de la xantina e hipoxantina. Las puebas de imagen no mostraron la
presencia de urolitiasis. Pendiente del estudio genético.
Conclusiones. Existen 2 formas de xantinuria: Tipo I o clásica (déficit de xantina-oxidasa) y Tipo
II (déficit de xantino-oxidasa y aldehído-oxidasa). Otra forma clínica aparece cuando se afectan
los dos enzimas anteriores y la sulfito-oxidasa por alteración del cofactor molibdeno. Nuestro
caso corresponde al tipo I (descrito por 1ª vez en 1954). Debe sospecharse al coexistir hipouricemia e hipouricosuria. Se diferencia del tipo II por la incapacidad de éste para la oxidación
del alopurinol a oxipurinol; y de la alteración del cofactor molibdeno por la grave afectación
neurológica y muerte precoz. Pueden estar asintómaticos o ser formadores de urolitiasis (radiotrasparentes). No existe tratamiento médico específico. Se recomienda aumento de la ingesta
de liquidos, alimentos pobres en purinas y reducir los ricos en ellas. Se controlará de por vida y
su pronóstico dependerá del grado de afectación renal. Se debe realizar estudio genético.
Antecedentes familiares de urolitiasis en niños diagnosticados de infección urinaria
V García Nieto, Mª I Luis Yanes, VE García-Rodriguez*, A Armas Rodríguez, I Abreu Yanes, Mª J Hernández González
Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria. *Hospital Universitario de Canarias. Tenerife
Introducción. Los niños con hipercalciuria idiopática tienen una frecuencia mayor de infección
82
del tracto urinario (ITU) que la población control. A la inversa, nunca se han estudiado los antecedentes familiares de litiasis en niños diagnosticados de ITU.
Pacientes y Métodos. En este estudio prospectivo, se realizó una encuesta sobre la existencia
de antecedentes familiares de litiasis en los familiares de 1º y 2º grados de 116 niños (45V, 71M)
diagnosticados una o más veces de ITU o de bacteriuria asintomática. Además, se recogieron los
valores de la excreción urinaria de calcio y citrato y si eran portadores de reflujo vesicoureteral y/o
cicatrices renales.
Resultados. El diagnóstico más frecuente fue pielonefritis aguda (n= 69, 59,5%) y la bacteria más
habitual E. coli (n= 96, 82,8%). 36/96 pacientes (37,5%) tenían nefropatía cicatrizal. En 81 de los
niños (69,8%) se registraron antecedentes familiares de urolitiasis (26 de 1º grado, 46 de 2º grado
y 9 tanto de 1º como de 2º grados). En contraste, solo en 36 familias de los 128 niños del grupo
control, alguno de sus miembros había tenido urolitiasis (28,1%) (p<0,001). 47/97 de los pacientes
(48,5%), eran portadores de hipercalciuria (n=35) y/o hipocitraturia (n=17) (prelitiasis). Se encontró asociación entre esta última condición y la formación de cicatrices renales (p= 0,03).
Conclusiones. La asociación entre litiasis e ITU es más profunda de lo descrito hasta ahora. Son
muy frecuentes los antecedentes familiares de litiasis en niños con ITU. Puesto que la urolitiasis
tiene bases genéticas, cabe la posibilidad de que los niños propensos genéticamente a formar
cálculos sean mas proclives, asimismo, desde el nacimiento, a padecer ITU al protegerse inadecuadamente de bacterias como E. coli.
Búsqueda de modelos diagnósticos predictivos de daño renal en niños con pielonefritis
J Escribano, M Rimblas, R Ramos, A Feliu, JM Barroso
Hospital Universitari Sant Joan de Reus, Universidad Rovira i Virgili
Introducción. Para el manejo clínico de los pacientes con pielonefritis (PN) sería de gran interés
poder determinar una serie de factores diagnósticos precoces con capacidad predictiva de daño
renal que permitiera seleccionar subgrupos de alto riesgo.
Pacientes y Métodos. Estudio de cohortes retrospectivo, sobre un grupo de 100 pacientes afectos
de PN tratados con antibioticos e.v. Todos tienen ecografía renal precoz, CUMS y DMSA realizado a
los 6 meses para determinar daño renal. Se analizan variables antropométricas, inflamatorias, y de
la anamnesis para construir escalas diagnósticas ponderadas por el riesgo de cicatrización renal y
de presencia de RVU dilatado
Resultados. Un 40% de la muestra presentó daño renal en el DMSA.
83
Conclusiones. La presencia de ecografía renal dilatada o el antecedente de RVU dilatado son factores predictores potentes de daño renal, incrementando entre un 50-75% el riesgo de cicatrización. Los parámetros analíticos y clínicos carecen de potencia discriminativa.
Evaluación de nuestro actual protocolo tras el 1º episodio de ITU
T Alarcón Alacio, C García Vao-Bel, MT Penela Vélez de Guevara, M Manrique Arcos, N Nieto Gabucio, MJ Rivero Martín
Servicio de Pediatría, Hospital Universitario de Fuenlabrada, Madrid
Introducción. La tendencia actual en la realización de pruebas de imagen tras 1º ITU es ser más
restrictivos, sobre todo en relación con la cistografía.
Pacientes y Métodos. Estudio retrospectivo de los pacientes seguidos en consulta tras 1º episodio de ITU entre junio 2007 y junio 2008.
Resultados. 55 pacientes (niños 22/niñas 33), edad 0-72 meses (media 11,5), presencia de fiebre en 85%.
Germen E. coli en 78.2%. Se realizó CUMS en 36 pacientes (65.4%); indicaciones: alteraciones ecográficas
(27%), gérmen no E. coli (27%), DMSA patológico (11%), nefrouropatías familiares (8.3%) y el resto no acordes a protocolo (19.4%). Se objetivó RVU en 7 pacientes: grado (por unidades refluyentes): 2 grado II, 5 grado
III, 2 grado IV. El DMSA a los 6 meses fue patológico en el 24%. Se correlacionó las alteraciones en DMSA y
en ECO aguda, con la presencia de RVU (p 0.023 y 0.033 respectivamente). Los pacientes con germen no E.
Coli, mostraron mayor número de cicatrices renales y RVU (sin diferencias significativas -DS-) y E.Coli, mayor
alteración en ECO aguda (p 0.049). No DS entre los hallazgos analíticos y la alteración de p. imagen, salvo en
el cociente MAU/creatinina>30 mg/g que se asoció con alteraciones en la ECO aguda (p 0.022) y la presencia
de RVU (p 0.031) sin DS en DMSA. Las niñas presentaron mayor elevación de reactantes de fase aguda y mayor porcentaje de E.Coli, sin DES en p. imagen. La ausencia de fiebre se correlacionó con gérmenes no E.Coli.
No encontramos DS entre el tipo de tratamiento y la fiebre con alteración en DMSA.
Conclusiones. Nuestro actual protocolo es adecuado para detectar los pacientes con riesgo de
daño renal. La elevación de la MAU urinaria podría ser un criterio para la realización de CUMS.
84
59. ¿Qué hubiese pasado si…?
M Antón Gamero, E García Martínez, C Muñoz Villanueva, D Ruiz Díaz, R Varo Cobo, M Rodríguez Salas
Unidad de Nefrología Infantil, Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba
Introducción. Las nuevas recomendaciones en el manejo de la infección urinaria en niños, basadas en la mejor evidencia científica disponible, suponen un cambio de estrategia en el abordaje
diagnóstico de estos enfermos. Actualmente se propone un nuevo manejo individualizado en
función de factores de riesgo con el fin de mejorar la relación coste-beneficio de la realización de
las pruebas de imagen. Resulta atractivo un estudio que permita conocer qué pruebas diagnósticas de imagen hemos realizado a los niños con infección urinaria con la aplicación de los
protocolos vigentes hasta ahora, cuáles hubieran sido los diagnósticos y qué pruebas de
imagen hubiésemos omitido de haber aplicado las nuevas recomendaciones.
Objetivo. Conocer las diferencias en el diagnóstico de cicatrices renales, malformaciones urinarias y tipo de pruebas de imagen de haber aplicado el nuevo protocolo en el diagnóstico de
niños con infección urinaria febril ingresados en nuestro centro en los últimos cinco años.
Pacientes y Métodos. Estudio de concordancia entre la aplicación de dos protocolos de
estudio de infección urinaria en una misma cohorte de pacientes con infección urinaria
mediante el análisis retrospectivo de historias clínicas y estudio de simulación de aplicación
del nuevo protocolo de pruebas de imagen en el diagnóstico de infección urinaria.
Resultados. En este momento el estudio está en marcha y no es posible remitir resultados
que estarán disponibles para la presentación del congreso.
Diagnóstico y tratamiento de la esquistosomiasis genitourinaria
JD González Rodríguez1, F Rodríguez2, S Ortiz3, M González Morales4, L García de Guadiana4, C
García Espona5
Hospital Universitario Santa Mª del Rosell, Cartagena: 1Nefrología Pediátrica, 2Microbiología, 3Anatomía Patológica, 5Urología. Hospital Naval: 4Laboratorio y Bioquímica. Cartagena
Introducción. La esquistosomiasis es una enfermedad parasitaria provocada por gusanos del género Schistosoma. Se trata de la segunda enfermedad tropical más prevalente, con un claro predominio en el África subsahariana. Las tres especies más importantes que causan enfermad en
humanos son S. haematobium, S. mansoni, and S. japonicum, asociándose la primera a carcinoma
vesical, fibrosis y obstrucción del tracto urinario, debido a su migración prioritaria a los plexos venosos perivesicales para la deposición de huevos. La mitad de éstos alcanza la luz y son excretados
intermitentemente, constituyendo un dato de gran valor diagnóstico.
85
Casos clínicos. Caso 1: Niña de 5 años, originaria de Etiopía, derivada por hematuria microscópica y proteinuria leve no glomerular, estando la paciente asintomática. No se evidencian huevos de este parásito
en orina. Caso 2: Niño de 14 años, originario de Malí, derivado por hematuria macroscópica intermitente
terminal asociada a síntomas miccionales. Se evidencia proteinuria leve mixta no ortostática junto a eosinofilia (25%). La ecografía muestra una dilatación pielocalicial grado II bilateral y una irregularidad excrecente laterovesical derecha. En la orina se observan huevos de S. Haematobium y S. mansoni.
Resultados. Caso 1 y 2: Ambos pacientes fueron tratados con una única dosis de praziquantel, desapareciendo la sintomatología y la hematuria. Pendientes de nuevo control y resultado de serología y antigenemia para esquistosoma.
Conclusiones. Se debe investigar la presencia de hematuria en los pacientes procedentes de área endémica, aún estando asintomáticos, y el estudio debe incluir la visualización en fresco de la orina para
evidenciar huevos de este parásito.
Cistitis eosinofílica recurrente presentada como hematuria crónica y masa vesical
J Escribano*, A Madrid**, J Nieto**
*Hospital Sant Joan de Reus. **Hospital Vall d’Hebron, Barcelona
Introducción. La cistitis eosinofílica es una rara entidad que se presenta como un proceso inflamatorio
crónico vesical de etiología desconocida, que en ocasiones genera imágenes pseudotumorales.
Caso clínico. Niña de 10 años con cuadro de hematuria macroscópica de meses de evolución, sin
clínica de inflamación de vías urinarias bajas. Funcionalismo renal normal, a excepción de proteinuria de alto rango. Urocultivo negativo. Ecografía renal con duplicidad renal bilateral. 40% de
hematíes dismórficos. Biopsia renal normal. UIV con doble sistema excretor izquierdo incompleto.
TAC reno-vesical normal. Cistoscopia con mucosa vesical friable, con tejido inflamatorio inespecífico. PCR virales negativas. Tras 5 meses de evolución presenta masa en la pared posterior vesical
diagnosticada por ecografía y confirmada por RNM. Nueva cistoscopia y biopsia vesical con infiltrado inflamatorio, rico en eosinófilos en la pared vesical. Buena respuesta al tratamiento con
corticoides. Estudios de alergia a alimentos negativo. Al cabo de un año nuevo brote de hematuria
macroscópica y de engrosamiento difuso de la mucosa vesical. Buena respuesta al tratamiento
con antihistamínicos.
Conclusiones. Solo hay una treintena de casos descritos en la literatura de cistitis eosinofílica
crónica en niños. Su presentación clínica en variable, desde clínica de cistitis aguda recurrente, a
cuadros de hematuria o excepcionalmente de masa tumoral intravesical.
86
LAS ACUAPORINAS. ASPECTOS BÁSICOS Y NOVEDADES
Miriam Echevarria Irusta
Profesor Titular de la Universidad de Sevilla. Departamento de Fisiología Médica y Biofísica
El conocimiento de las acuaporinas (AQPs), proteínas intrínsecas de membrana que permiten el
paso de agua a través de su poro hidrofílico (Preston y cols., 1992), supuso un gran avance en el
entendimiento de las vías y mecanismo por las que el agua se mueve a través de las membranas
biológicas. Se sabe desde entonces, que el agua atraviesa la membrana plasmática principalmente mediante dos procesos: por difusión en la bicapa lipídica y a través de las acuaporinas. La presencia de estas proteínas es fundamental en tejidos y células con un gran trasiego de agua (Gutiérrez y cols., 2006) como el riñón; y una larga lista de tejidos y órganos (Tabla 1) confirma su amplia
representación en el cuerpo humano.
Tabla 1. Presencia de las 13 AQPs identificadas en distintos órganos, tejidos y células del cuerpo humano. Se destaca la presencia en riñón de estas proteínas
Todas las AQPs muestran el triplete NPA (asparagina (N), prolina (P) y alanina (A)) repetido dos
veces en su secuencia, además de otros aminoácidos individuales también muy conservados. Las
acuaporinas, son proteínas pequeñas, con un peso molecular que oscila entre 26 y 35 KDa. Muy
hidrofóbicas, estas proteínas se organizan en seis segmentos de estructura a-hélice que atraviesan la membrana de lado a lado, unidos por cinco lazos conectores (Figura 1A). Dos de los lazos
87
(el intracelular, B y el extracelular, E) se pliegan hacia la membrana y se aproximan para formar
el poro hidrofílico. La estructura resultante encierra una zona central estrecha que se ensancha
abriéndose hacia ambos lados de la membrana. Este particular plegamiento, en forma de reloj de
arena, pone en contacto los tripletes NPA (asparagina (N), prolina (P) y alanina (A)), presentes en
ambos lazos, para formar el sitio mas estrecho del poro. Aunque cada acuaporina constituye en
sí sola un canal, en la membrana celular estas proteínas se ensamblan como tetrámeros para una
mayor estabilidad en la bicapa lipídica (Figura 1B). (Echevarria y cols. 1998).
Figura 1. Estructura de AQP1. Esquemas de la disposición en la bicapa lipídica (A) y de la organización en tetrámeros en la membrana plasmática (B)
de AQP1.
La importancia de las AQPs renales en el mecanismo de concentración urinaria ha sido ampliamente
estudiado y hoy sabemos que AQP1, 2, 3 y 4, de todas las AQPs renales (tabla 1), tienen un papel
fundamental en el mismo. Sin embargo, adicionalmente a la bien establecida función de las AQPs
como canal para el transporte de agua, estudios recientes implican a estas proteínas en funciones
tan diversas como incrementar la permeabilidad a gases (CO2, NO y O2) de las membranas celulares
(Nakhoul y cols., 1998; Echevarria y cols., 2007), promover la proliferación y migración celular, e incrementar la angiogénesis (Vacca y cols., 2001; Saadoun y cols., 2005; Papadopoulos y cols., 2008).
88
La asociación entre enfermedades o patologías humanas y alteraciones en la expresión, regulación o función de AQPs es cada vez mayor. Así, por ejemplo, mutaciones del gen de AQP0 causan cataratas congénitas
en ratones y se asocian al desarrollo de ceguera en pacientes. También se conoce que determinadas mutaciones del gen de AQP2 provocan nefropatías congénitas, y alteraciones en la expresión de esta proteína se
asocian a nefropatías adquiridas y desordenes del balance hídrico corporal (Kwon y cols. 2009). Disfunciones
de AQP4 se han asociado con desequilibrios en la homeostásis iónica cerebral y aumento en la excitabilidad
neuronal. Pero mas recientemente la asociación entre alteración en la expresión de AQPs y desarrollo tumoral ha comenzado a establecerse. Su participación en procesos de angiogénesis , migración celular y metástasis parecen confirmarse cada vez mas (Saadoun y cols., 2005). El aumento en la expresión de AQP1 ha sido
observado en astrocitos reactivos y en el endotelio de los microcapilares en tumores cerebrales humanos
y hemangioblastomas cerebelares (Saadoun y cols., 2002; Longatti y cols., 2006). En tumores de pulmón y
colon la sobreexpresión de AQP1, AQP5 y AQP3 ha sido demostrada (Kang y cols. 2008). El mecanismo por
el cual las AQPs participan en estos procesos de crecimiento y diferenciación celular no está claro, pero cada
vez mas se apunta hacia estas proteínas como posibles dianas terapéuticas en el tratamiento del proceso
tumoral.
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89
MESA REDONDA
INFLAMACIÓN Y RIÑÓN. NUEVAS PERSPECTIVAS
Estrés oxidativo e inflamación en la patogénesis de la hipertensión
Bernardo Rodríguez Iturbe. Hospital Universitario y Universidad del Zulia, Centro de
Investigaciones Biomédicas, Instituto de Investigaciones Científicas IVIC-Zulia,
Maracaibo, Venezuela.
Fisiopatología del síndrome nefrótico idiopático
Santiago Mendizábal1, Elena Román2. 1Hospital la Fe, 2Hospital Dr. Peset, Valencia
Diabetes, nefropatía diabética e inflamación
Juan Navarro. Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria, Santa Cruz de Tenerife. Coordinador de Investigación de la Sociedad Española de Nefrología
ESTRÉS OXIDATIVO, ANGIOTENSINA INTRARENAL E INFLAMACIÓN EN LA PATOGÉNESIS DE
LA HIPERTENSIÓN SENSIBLE A SAL
Bernardo Rodríguez Iturbe
Durante los últimos años se ha venido acumulando evidencia experimental y clínica de que la
hipertensión sensible a sal, cualquiera que sea su etiología primaria, se asocia en el riñón, con
infiltrado inflamatorio tubulointersticial, incrementos locales de la actividad del sistema reninaangiotensina y del estrés oxidativo. Estos tres factores se estimulan mutuamente y es prácticamente imposible que existan en forma independiente.
De esta manera, ellos en conjunto, representan una entidad fisiopatológica que condiciona y mantiene la tendencia a la retención de sodio y constituyen la vía final común de cualquiera que sea la
causa de la hipertensión sensible a sal. Revisaremos los mecanismos mediante los cuales existe una
estimulación cruzada entre la infiltración renal de células inmunocompetentes, el daño inducido por
la generación de radicales libres de oxígeno y la actividad local del sistema renina-angiotensina que
funciona independientemente, y a veces en forma contraria a su contraparte plasmática.
Además, revisaremos los mecanismos involucrados en el incremento de la presión arterial que
resulta de la retención de sodio y la manera mediante la cual la el sodio estimula en forma directa
e independiente cada uno de los tres componentes de la triada fisiopatológica operativa en la
hipertensión sensible a sal.
91
PATOGENIA Y FISIOPATOLOGÍA DEL SÍNDROME NEFRÓTICO
Santiago Mendizábal, Elena Román (Hospital Dr. Peset, Valencia)
1. Introducción
El síndrome nefrótico pediátrico es una entidad homogénea en su expresión clínica pero heterogénea en su evolución. Los diferentes mecanismos moleculares implicados en su patogenia probablemente intervienen de forma multifactorial. Existen marcadores genómicos y moleculares
que definen los mecanismos patogénicos principales del síndrome nefrótico (SN) que podemos
dividir en dos categorías: inmunológicos y genéticos.
1) Mecanismos inmunológicos: alteraciones de los linfocitos T, B y factores de permeabilidad vascular. Predominan en el SN idiopático con histología de lesiones mínimas corticosensible.
2) Mecanismos genéticos: mutaciones de los genes del diafragma de filtración y de la membrana basal glomerular que alteran la estructura molecular de la barrera de filtración, responsables del SN congénito y esclerosis segmentaria y focal familiar.
Estas dos categorías constituyen los extremos del espectro del SN. Sin embargo, en niños con
SN corticodependiente y, sobre todo, en el SN corticorresistente, el mecanismo inmunológico se
puede asociar con alteraciones genéticas. En pacientes con o sin lesión estructural y presentación
clínica tardía, se identifican actualmente mutaciones genéticas.
Observaciones recientes vinculan el mecanismo inmunológico y el genético. En pacientes con
mutaciones en el NPHS2, factores circulantes responsables de la recurrencia de la proteinuria postransplante y al suspender CSA, podrían jugar un papel en la patogenia además de la alteración
estructural genética. El SN con mutación NPHS2 y otras puede remitir parcialmente con inmunosupresores, lo que también implicaría al sistema inmune.
Los mecanismos fisiopatológicos comunes a las dos categorías que explican las manifestaciones
clínicas del SN son:
- La pérdida de la impermeabilidad selectiva a la albúmina en la membrana basal glomerular, que se produce por alteración de la estructura y/o pérdida de la carga aniónica de la barrera de filtración.
- La retención renal de sodio y agua.
- Mecanismos secundarios que afectan al metabolismo lipídico, función tiroidea y la
hemostasia en el SN activo.
2. Mecanismos inmunológicos
En 1974, Shalhoub propuso la hipótesis inmunológica del SN a lesiones mínimas como una
anomalía de la función de los linfocitos T secundaria a una toxina circulante o un factor de permeabilidad vascular, basándose en observaciones como la remisión de la enfermedad ocurrida
tras infecciones que suprimen la inmunidad celular (sarampión), la asociación con linfoma de
92
Hodgkin y la eficacia del tratamiento de corticoides y ciclofosfamida. Esta hipótesis no ha perdido vigencia, sin embargo es insuficiente para explicar las complejas alteraciones inmunitarias
de la enfermedad.
2.1. Inmunidad celular T
Los linfocitos T-helper pueden ser divididos en células Th1 y Th2 según el perfil de producción
de citoquinas. Los Th1 son productores de IFN-g (interferón-g), TNF-b (factor de necrosis tumoral b) e IL-2 (Interleuquina-2), relacionados con reacciones citotóxicas e inflamatorias. Los
Th2 son productores de IL-4, IL-5, IL-9, IL-10, IL-13 asociadas con la regulación de anticuerpos y
respuestas alérgicas.
Existen elementos clínicos y terapéuticos a favor de las alteraciones inmunitarias de células T y B
que se muestran a continuación:
a) Implicación del sistema T:
- La nefropatía más frecuente asociada a linfoma de Hodgkin es el SN idiopático.
- La remisión completa del SN después de la infección por el virus del sarampión.
- La susceptibilidad a infecciones bacterianas.
- La persistencia de hipogammaglobulinemia y déficit de subclases IgG2 durante el periodo de remisión evoca una doble cooperación T-B.
- Los glucocorticoides producen remisión de la proteinuria en SN corticosensible. La acción inhibidora sobre el sistema T es la suma de mecanismos citotóxicos y antiinflamatorios sobre todos los protagonistas de la reacción inmunitaria: T, B, macrófagos y monocitos. Inhiben el factor de transcripción NF-κB (factor nuclear κB) lo que les confiere capacidad para desactivar las vías Th1 y Th2 e inhibir la secreción de TNFα por monocitos y macrófagos.
- La ciclofosfamida provoca apoptosis de los timocitos y destrucción de linfocitos timo-dependientes de los ganglios linfáticos. Por el contrario, azatioprina no disminuye la celularidad timodependiente y no tiene efecto terapéutico.
- La eficacia de ciclosporina y tacrolimus está mediada por inhibición de la calcineurina que regula el NF-κB. Interfieren en la respuesta Th1 por inhibición de la síntesis de IL-2 y activan la respuesta Th2 mediante estimulación de la síntesis de IL-13.
- El levamisol actúa como inmunomodulador, disminuye la respuesta de Th2 e incrementa la Th1.
- El SN se asocia en pacientes tratados con interferón, receptores de trasplante de médula ósea de donantes no proteinuricos y en distintas formas de leucemia. La utilización de suero antitimocítico en la inducción del trasplante aumenta la frecuencia de recaída en receptores con SN idiopático.
b) Poblaciones linfocitarias:
- En múltiples estudios el único resultado reproducible es el desequilibrio entre CD4 (responsables de la reacción específica de la inmunidad celular) y CD8 (linfocitos citotóxicos) a favor de CD8, tanto en recaída como en remisión, lo que sugiere una alteración en la maduración CD4/ CD8 en el timo.
93
c) Perfil de activación de las citoquinas (balance Th1/Th2):
- La asociación del SN con manifestaciones atópicas ha sugerido una activación de la vía Th2. Sin embargo el perfil intracelular de citoquinas en CD4 activados no muestra desequilibrio Th1/Th2 y las citoquinas circulantes pueden mostrar activación Th1 exclusiva o mixta Th1/Th2. La interpretación de los estudios “in vitro” e “in vivo” en remisión o recaída es compleja y no concreta un patrón específico o predominante Th1 o Th2.
- En algunos pacientes con SN a lesiones mínimas y atopia se observa una respuesta inmune Th2 con niveles elevados de IL-4 e IL-13 que explicaría las manifestaciones alérgicas y el incremento en plasma de IgE y descenso de IgG1 e IgG2.
d) Secreción de monoquinas:
- El TNFα aumenta NF-κB y angiotensinógeno. En pacientes en recaída las tasas plasmáticas de TNFα e IL-8 están elevadas. TNFα también está elevado en cultivos de monocitos de pacientes con SN estimulados con mitógenos.
e) Anomalías moleculares internas de los linfocitos T:
- En niños y en adultos se ha demostrado actividad aumentada de NF-κB y disminuida del inhibidor natural IKBα en las recaídas y un incremento de la expresión del gen del angiotensinógeno.
Los perfiles de secreción de citoquinas son heterogéneos e incluso contradictorios. Se ha observado alteraciones de los niveles de una o varias citoquinas y diferentes perfiles según el estado
de remisión o recaída del paciente. En algunos estudios, el perfil en remisión es similar a sujetos
normales frente a otros que muestran diferencias en remisión espontánea que difiere en remisión
inducida por corticoides.
2.2. Factor de permeabilidad glomerular
Se ha postulado que la alteración de la permeabilidad glomerular podría justificarse por factores
circulantes de permeabilidad vascular (VPF), aunque no han sido aislados. Esta hipótesis se fundamenta en las siguientes observaciones:
- La recidiva inmediata de la proteinuria en el injerto renal en pacientes con SN corticorre
sistente sin evidencia histológica de lesión renal.
- La desaparición de la proteinuria en el receptor de trasplante renal de donante fallecido en recaída de SN.
- La proteinuria transitoria en recién nacidos hijos de madre con SN.
- La inducción de proteinuria en animales de laboratorio con suero o plasma procedente de enfermos en fase de recidiva de SN.
- La eficacia de la plasmaféresis en el tratamiento de la proteinuria de la ESF.
Los factores que podrían estar implicados en este mecanismo son el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF), la interleuquina 8 (IL-8), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y el óxido
nítrico (NO).
94
Por el contrario, Coward y Carraro sugieren, como causa del incremento de la permeabilidad glomerular, la ausencia de un factor en el plasma por su pérdida en orina en pacientes nefróticos con
distintas mutaciones de genes implicados en la barrera de filtración.
2.3 Inmunidad de células B
Actualmente en el mecanismo inmunológico se implican células T y B, sobre la observación de la
remisión del SN por depleción de inmunoglobulinas, la eficacia del tratamiento con anticuerpos
anti-CD20 y la presencia de inmunoglobulinas en la biopsia renal.
3. Fisiopatología del edema
La retención de sodio y el edema es una situación común en el SN y clásicamente se ha considerado secundario a la hipovolemia y a la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona
(SRAA). En la teoría clásica (“teoría underfil”), la proteinuria produce hipoalbuminemia y disminución de la presión oncótica plasmática, fuga de líquido al intersticio condicionando edema e
hipovolemia. La contracción de volumen estímula SRAA y la secreción de ADH, lo que incrementa
aún más la retención de agua y sodio, el edema y disminuye la presión oncótica plasmática.
Sin embargo, diversos hechos contradicen esta teoría:
- Los pacientes analbuminémicos no tiene edema y no retienen sodio.
- Los pacientes respondedores a corticoides disminuyen la proteinuria y los edemas antes de la normalización de la albúmina.
- La mayoría de los pacientes con SN son euvolémicos o hipervolémicos.
- Ni las perfusiones de albúmina iv. con expansión de volumen, ni el bloqueo del SRAA con IECA o espirolactona condicionan una gran natriuresis.
Actualmente se considera que el mecanismo fundamental de la formación del edema en el SN, al
contrario de la teoría clásica, es la alteración del balance tubular renal de sodio (“teoría overflow”). El
incremento del volumen plasmático provoca hipervolemia y aumento de la presión hidrostática capilar con paso de agua al espacio intersticial condicionando el edema. La aldosterona y la activación
de receptores mineralcorticoides no estarían implicadas en la retención del sodio en el SN.
El principal mecanismo de la retención de sodio es el incremento de reabsorción en la zona de
unión del túbulo distal con el túbulo colector cortical, por una hiperactividad de los canales epiteliales del sodio en el borde luminal junto con un incremento de la actividad de la bomba Na-KATPasa en el borde celular basal.
Esta elevada reabsorción de sodio debería ocasionar un incremento de presión arterial que no
suele suceder en el SN y no necesariamente conducir al edema que normalmente sí se observa
95
en estos pacientes. Por ello el edema del SN se considera la consecuencia de una “asimetría” en la
expansión del volumen extracelular condicionada por la retención del sodio, el volumen vascular
apenas se modifica mientras que el agua y solutos se acumulan en el intersticio. Además, existe un
incremento en la conductividad hidráulica de la pared capilar, de la superficie de intercambio y del
coeficiente de reflexión de las proteínas que influyen en el flujo transcapilar con independencia de
los gradientes de presión entre capilar e intersticio.
Por tanto, el edema es consecuencia de la suma de la retención de sodio y del aumento de la permeabilidad capilar que explicaría la fisiopatología del edema en la mayoría de casos donde la volemia esta normal o incrementada. En los pacientes con hipovolemia, poco frecuentes pero con mayor
incidencia en niños, los mecanismos descritos en la teoría clásica tendrían más protagonísmo.
En resumen, el SN está íntimamente ligado a complejas alteraciones del sistema inmunitario, en
las que el riñón es el órgano diana en ausencia de reacción inflamatoria. En un proceso multifactorial participaría el sistema linfocitario T y B, un factor de permeabilidad glomerular generando una
disfunción de los diafragmas de filtración y de la membrana basal, una disfunción y/o desestructuración del citoesqueleto de los podocitos y una alteración del balance de fluidos y sodio tubular
con un aumento de la permeabilidad endotelial que condiciona la retención renal de sodio y el
edema. Puesto que la activación de las células T y B no se acompaña de infiltrado inflamatorio,
las citoquinas u otros factores circulantes podrían actuar directamente o bien a través de receptores presentes en los podocitos y en membrana basal glomerular ocasionando la proteinuria. La
alteración estructural de la barrera de filtración puede ser secundaria, como mecanismo único o
asociado, a mutaciones en los genes codificadores de las proteínas de la barrera de filtración.
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97
DIABETES, NEFROPATÍA DIABÉTICA E INFLAMACIÓN
Juan Navarro
1. Introducción
En las últimas décadas hemos asistido a un importantísimo aumento en el número de casos de
diabetes mellitus (DM), especialmente de DM tipo 2, relacionado principalmente con tres factores: un aumento de la prevalencia de obesidad, el sedentarismo y la predisposición genética,
estimándose que en apenas 25 años la DM afectará a 300 millones de personas en todo el mundo. La prevalencia de esta enfermedad en España se sitúa en torno al 6-7%, con una importante
variabilidad geográfica, existiendo regiones, como Canarias, donde según estudios recientes
esta prevalencia puede ser superior al 15%. Con todo ello, las previsiones son aún más dramáticas, indicando que la prevalencia de DM se duplicará en nuestro país antes del año 2010. La DM
se ha convertido en un gravísimo problema sanitario dada su elevada prevalencia, los costes
que genera y las complicaciones asociadas. Dentro de estas complicaciones, la afectación renal
ocupa un lugar preponderante. La nefropatía diabética (ND), fundamentalmente en relación
con la DM tipo 2, es en algunas series la enfermedad de base en más de un 40% de los pacientes
que son incluidos anualmente en programas de tratamiento renal sustitutivo. Pero la importancia de esta complicación es mucho más trascendente y va más allá de la afectación renal en sí
misma. La aparición de nefropatía en el paciente diabético determina, entre otros aspectos, la
coexistencia en un porcentaje muy elevado de casos de otros importantes factores de riesgo
cardiovascular, el desarrollo de arteriosclerosis acelerada, así como un dramático incremento
del riesgo cardiovascular.
2. Inflamación y diabetes mellitus tipo 2
Recientes estudios han demostrado en individuos no diabéticos la existencia de una asociación inversa e independiente entre los niveles de proteína C reactiva (PCR), un exquisito marcador de inflamación, y la sensibilidad a la insulina. De esta forma, un estado inflamatorio crónico
subclínico emerge como un componente determinante del síndrome de resistencia a la insulina. Más aún, la inducción de hiperglucemia, tanto a sujetos sanos como a individuos con intolerancia a la glucosa, produce un incremento en los niveles plasmáticos de citoquinas proinflamatorias. Además, el efecto de la hiperglucemia mantenida es reproducido por las oscilaciones de
la glucosa plasmática y amplificado por un estado de intolerancia hidrocarbonada.
En el contexto de la DM son numerosos los trabajos que demuestran la existencia de un componente inflamatorio. Los niveles séricos de diversos marcadores inflamatorios como ácido
siálico, fibronectina, fibrinógeno y PCR, así como las concentraciones de citoquinas con actividad proinflamatoria, incluyendo el factor de necrosis tumoral alfa (TNFa) y las interleukinas 1
(IL-1), 6 (IL-6) y 18, se encuentran elevados en estos pacientes en comparación con individuos
no diabéticos.
98
3. Inflamación y nefropatía diabética
La interacción entre factores metabólicos (hiperglucemia, vías metabólicas glucosa-dependiente,
polioles, etc.) y hemodinámicos (hipertensión intraglomerular, efectos de hormonas vasoactivas
como la angiotensina II, etc.) ha sido considerada el elemento central en el desarrollo de la lesión
renal en la DM. Sin embargo, todavía hoy en día, a pesar de los avances a los que hemos asistido en
los últimos años, los mecanismos patogénicos íntimos y los eventos moleculares que conducen
al desarrollo y progresión de la ND no son totalmente conocidos. La relación entre inflamación y
las complicaciones de la DM, y específicamente el desarrollo de nefropatía, es un tema de gran
interés. Diversos estudios han mostrado que los pacientes diabéticos con un incremento de la
excreción urinaria de albúmina (EUA) presentan niveles elevados de parámetros inflamatorios,
tales como ácido siálico, fibronectina y fibrinógeno. Más aún, en dos recientes estudios, el Casale
Monferrato Study y el Strong Heart Study, la progresión de normo- a microalbuminuria (MAB), así
como a nefropatía establecida se relacionó de forma independiente con la concentración sérica
de fibrinógeno. Otros trabajos, como el Insulin Resistance Atherosclerosis Study, han mostrado una
asociación independiente entre la PCR y la EUA en el rango de MAB en pacientes diabéticos. En el
mismo sentido, Stehouwer y cols., en un estudio prospectivo que incluyó 328 pacientes con DM
tipo 2 seguidos durante un tiempo máximo de 9 años, encontró que el incremento de la EUA, la
disfunción endotelial y la inflamación eran procesos interrelacionados, y que el aumento en la EUA
era significativa e independientemente determinado por los niveles de parámetros inflamatorios.
Finalmente, Jager y cols. observaron en 316 pacientes que el incremento en la EUA se asociaba
con los niveles de PCR, sin existir diferencias en dicha asociación tras ajustar en función del índice
de masa corporal, del aclaramiento de creatinina o de la presencia de HTA.
Otro interesante aspecto del potencial rol de la inflamación en el desarrollo de la lesión renal en
la DM deriva del análisis de las acciones y efectos de diversas citoquinas proinflamatorias (IL-1,
IL-6 y TNFa) en el contexto de la ND. Hasegawa y cols. postularon por vez primera que estas moléculas podrían jugar un papel patogénico en el desarrollo de la ND cuando demostraron que
macrófagos peritoneales incubados con membranas basales glomerulares (MBG) de ratas diabéticas producían mayores niveles de IL-1 y de TNFa que los macrófagos que fueron incubados con
MBG de ratas normales. La IL-1 estimula la síntesis de proteínas y colágeno por parte de las células
mesangiales, lo cual participaría en el engrosamiento de las membranas basales y la expansión
mesangial. En segundo lugar, la IL-1 estimula la producción de prostaglandinas por las células mesangiales, lo que alteraría la microcirculación glomerular. Finalmente, esta citoquina es capaz de
inducir una actividad procoagulante a nivel endotelial, incrementando también la permeabilidad
del endotelio. Respecto a la IL-6, esta citoquina se ha asociado con aumento de la permeabilidad
endotelial, estimulación de la proliferación de las células mesangiales y aumento de la expresión
de fibronectina por estas células. Suzuki y cols. han demostrado que la IL-6 se expresa en células
glomerulares e intersticiales de pacientes con ND, y que dicha expresión puede estar relacionada
con la proliferación mesangial y el daño renal en estos pacientes. Otros estudios han mostrado
99
que diversas proteínas como la albúmina, modificadas por procesos de glicosilación enzimática,
así como otras citoquinas proinflamatorias, como el TNFa, estimulan la producción de IL-6 por las
células endoteliales. Además, existe una acción sinérgica de ambos estímulos sobre la producción
de IL-6 a nivel endotelial. Finalmente, se han detectado niveles elevados de esta citoquina tanto a
nivel sérico como urinario en pacientes con ND, habiéndose observado además un aumento progresivo de las concentraciones séricas y urinarias de IL-6 a medida que progresa la lesión renal.
Finalmente, el TNFa es una citoquina con acciones pleiotrópicas que participa de forma determinante en los procesos de inmunidad e inflamación. Un reciente estudio en un modelo animal de
ND ha mostrado que las ratas a las que se les había inducido diabetes exhibían una elevada excreción urinaria de TNFa. Además, este estudio sugería que el TNFa se relacionaba con el desarrollo de
hipertrofia renal, un cambio temprano de la lesión renal en la DM. Nuestro grupo ha demostrado
en un modelo animal de ND que existe a nivel renal un incremento en la expresión de los genes
que codifican estas citoquinas inflamatorias, que se relaciona de forma directa con sus concentraciones urinarias, con el peso renal y con la EUA. El TNFa es capaz de producir la activación de
células endoteliales y mesangiales, induciendo la producción y liberación de factores quimiotácticos, la expresión de moléculas de adhesión, y el desarrollo de actividad procoagulante. Asimismo,
esta citoquina estimula la producción por parte de células glomerulares de diversos mediadores
inflamatorios, incluyendo factores del complemento, radicales de oxígeno, óxido nítrico y prostanoides. Estudios in vivo demuestran que el TNFa posee efectos citotóxicos frente a células glomerulares, mesangiales y epiteliales, pudiendo inducir daño renal de forma directa. Finalmente,
en un reciente trabajo, se ha demostrado que el TNFa posee una capacidad específica para alterar
la permeabilidad glomerular a la albúmina, que es independiente de factores hemodinámicos o
de las acciones mediadas por elementos celulares infiltrantes.
Desde el punto de vista clínico hemos podido demostrar que las concentraciones séricas y urinarias de TNFa son significativamente mayores en pacientes diabéticos con MAB o proteinuria
respecto a aquéllos con una EUA normal. Además, existe una relación directa entre los niveles de
esta citoquina y la EUA, siendo la concentración urinaria de TNFa un determinante independiente
de marcadores de daño renal, tanto glomerular como túbulo-intersticial. Un dato de interés observado en nuestros estudios es que, a pesar de que las concentraciones de TNFa en suero y orina
se encontraban elevadas en los pacientes diabéticos, y que aumentaban a medida que se incrementaba el grado de lesión renal, no existía una correlación significativa entre los niveles séricos y
urinarios de esta citoquina, lo cual sugiere la producción intrarrenal de TNFa.
4. Implicaciones terapéuticas
La participación de los mecanismos inflamatorios en la patogenia de la ND abre nuevas e interesantes perspectivas desde el punto de vista terapéutico. En un reciente estudio in vivo, Utimura
y cols. demuestran que la administración a ratas diabéticas de micofenolato mofetil (MM), un in100
munosupresor con propiedades anti-inflamatorias, fue capaz de prevenir el desarrollo de albuminuria, el daño glomerular y la hipertrofia renal, efectos que no se relacionaron con cambios hemodinámicos ni con factores metabólicos. Los autores concluyen que la prevención del desarrollo
de ND observado tras la administración de MM resulta directamente de sus propiedades antiproliferativas y anti-inflamatorias. Por otra parte, nuestros estudios en modelos experimentales
de ND han demostrado que la modulación de las citoquinas inflamatorias a nivel renal puede ser
una estrategia terapéutica de interés. Más importante, hemos demostrado que esta aproximación
es trasladable al contexto clínico en estos pacientes.
La pentoxifilina (PTF) es un derivado metilxantínico ampliamente usado en el tratamiento de la
enfermedad vascular periférica en base a sus propiedades hemorreológicas. Pero además, la PTF
posee importantes propiedades anti-TNFa. En diversos modelos animales, así como en estudios
clínicos, la PTF inhibe la producción y la expresión del RNA mensajero del TNFa, así como la transcripción del gen de esta citoquina. Diversos trabajos han mostrado que la administración de PTF
a pacientes con ND, tanto con insuficiencia renal como con función renal normal, se asocia a una
significativa reducción de la excreción urinaria de proteínas. En un estudio previo, pudimos observar que la reducción del grado de proteinuria en pacientes diabéticos tras la administración
de PTF se asociaba a una reducción de los niveles séricos de TNFa, sugiriendo que este efecto
antiproteinúrico podría estar en relación con la modulación de las acciones proinflamatorias de
esta citoquina. Más aún, un reciente trabajo en un modelo animal de daño renal progresivo, ha
demostrado que la PTF es capaz de atenuar de forma significativa la progresión de la lesión renal
a través de sus efectos antiproliferativos, antifibróticos y antiinflamatorios.
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104
COMUNICACIONES ORALES (INSUFICIENCIA RENAL CRÓNICA, TRASPLANTE RENAL)
Evolución del filtrado glomerular durante la pubertad en pacientes con daño renal crónico
C Fernández Camblor, M Navarro, L Espinosa, A Peña
Servicio de Nefrología Infantil, Hospital Universitario La Paz, Madrid
Objetivo. Analizar la evolución del filtrado glomerular (FG) durante la pubertad en pacientes con
enfermedad renal crónica (estadios 1-4)
Pacientes y métodos. Estudio retrospectivo de 114 pacientes (87♂, 27♀) con enfermedad de
base estructural en el 71% de los niños y 40% de las niñas. Se analiza la evolución de varios parámetros en el momento en que presenta estadio Tanner III, los 2 años previos, los 2 años posteriores más un control al final de seguimiento.
Resultados
El FG permanece estable en los 2 años previos al estadio Tanner III empeorando significativamente
(p<0,05) en los 2 años posteriores. A lo largo del seguimiento, 16% de los niños y 11% de las niñas
evolucionan a IRT. La peor evolución del FG se correlacionó con peor FG inicial y con mayor microalbuminuria y fue independiente del sexo o la edad a la que se alcanza el estadio III de Tanner.
20. Estudio clínico demográfico de la población infantil española en tratamiento con
diálisis peritoneal
A Alonso Melgar, A Sánchez Moreno, G Ariceta, MJ Sanahuja, D Morales, R Muley R, JA Camacho,
F Santos, M Gil
Grupo Español de Diálisis Peritoneal Pediátrica
Objetivo. Actualización de factores demográficos y clínicos de los pacientes pediátricos con DP
en España entre los años 2002 y 2008.
105
Pacientes y Métodos. Se han estudiado 168 pacientes (60 %varones) de edad media 8 ± 5 años
(23% menores de dos años). La incidencia es de 28 pacientes anuales y su evolución de 10 ± 9
meses. La DP constituyó el primer tratamiento sustitutivo en el 73 % y el trasplante renal fue el
destino final del 61%, permaneciendo en DP al final del periodo evaluado un 23 %.
Resultados. La mortalidad global es de un 1.8 %. El fracaso de la técnica y paso a hemodiálisis ocurre en un 11%, siendo atribuible a déficit de ultrafiltración (21%), peritonitis (37%) y alteraciones
del catéter o pared abdominal (42%). Fueron factores de riesgo independientes para el fracaso de
la técnica la presencia de infección de orificio y/o peritonitis, la utilización de glucosa hipertónica,
el retraso de talla inicial, los niveles bajos de albúmina durante la DP y la excesiva supresión de la
PTH, y no lo fueron la edad, la enfermedad de base, el tipo de catéter, el tipo de solución o el Kt/V.
Se realizó un modelo multivariante de regresión logística para evaluar qué factores contribuyeron
de forma interactiva al fracaso de la técnica, resultando nuevamente la presencia de peritonitis
y de infección de orificio así como la anuria inicial. Destacamos una excelente adecuación de la
técnica pese a un porcentaje importante de pacientes anúricos (Kt/V medio 2.8 ± 0.8) y una tasa
aceptable de peritonitis: 1 episodio-paciente/17,2 meses; por el contrario son datos negativos el
porcentaje de hipertensos (44%) y el pobre crecimiento durante el tratamiento con DP (Z score de
talla inicial: -1.13 ± 1.6; Z score final: -1.19 ± 1.47.
Conclusiones. La DP en nuestro medio tiene una baja mortalidad, una aceptable tasa de peritonitis y cumple el objetivo de llevar al paciente hacia un trasplante con bajo índice de fracaso.
Estudio de hipertensión arterial con MAPA en el trasplante renal
MJ Sanahuja, J Lucas, I Zamora, P Ortega, S Mendizábal
Nefrología Infantil, Hospital La Fe, Valencia
Introducción. La HTA constituye uno de los factores de riesgo cardiovascular en trasplantados
renales. Objetivos: 1. Determinar si la HTA clínica subestima la prevalencia de HTA. 2. Establecer
factores de riesgo de HTA en pacientes trasplantados.
Pacientes y Métodos. Estudio cohorte retrospectivo analítico. Pacientes: 32 trasplantados con
MAPA. Definición: TA>P90. Variables estudiadas: patología previa; tratamiento pretrasplante e inmunosupresor; IMC, FG. Estadística: Análisis univariante (test Xi-cuadrado y t de Student).
Resultados. Media edad: 12.9 años. Enfermedades de base: estructural: 59%, glomerular: 25%.
Tratamiento previo: DP: 25%. HD: 69 %. HTA previa: 34 %. Entre los factores de riesgo analizados
de HTA destaca el tratamiento pretrasplante (p de 0.074). La HTA nocturna al año del trasplante
se relaciona con menor aclaramiento de creatinina (p < 0.015). 42% de pacientes precisan al año
tres fármacos.
106
Conclusiones: 1. La prevalencia de HTA nocturna con pérdida del ritmo nictemeral es superior al
70%. 2. La HTA clínica subestima la proporción de HTA en MAPA. 3. La hemodiálisis es un probable
factor de riesgo de HTA. 4. La HTA nocturna al año se relaciona con un menor aclaramiento de
creatinina.
Complicaciones nefrológicas en el trasplante de progenitores hematopoyéticos
M Sánchez, MJ Sanahuja, R Mar*, JM Fernández-Navarro*, J Lucas
Nefrología Infantil, *Oncología Infantil, Hospital Infantil La Fe, Valencia
Introducción. Las complicaciones renales constituyen una causa de morbilidad en el trasplante
de progenitores hematopoyéticos (TPH).
Objetivo. Valorar complicaciones nefrológicas y sus factores de riesgo.
Pacientes y Métodos. Estudio cohorte prospectivo analítico. Pacientes: 41 con TPH en los dos últimos años. Variables analizadas: filtrado glomerular (FG), TA, proteinuria, hematuria, alteraciones
tubulares. Factores de riesgo: Enfermedad de base, acondicionamiento, tipo de TPH, fuente de
progenitores, profilaxis enfermedad injerto contra huésped (EICH).
Resultados. Varones: 70%. Edad (mediana) al TPH: 6.34 años. Diagnóstico de base: leucemia linfoblástica aguda: 34%; leucemia mieloblástica aguda: 39%; S. Ewing: 12%; neuroblastoma: 10%;
Mielodisplásico: 2%; linfoma: 2%. Tipo de trasplante: autólogo: 51%; alogénico no emparentado
41%; alogénico emparentado 8%. Fuente de progenitores: sangre periférica (SP): 80%; cordón umbilical (CU): 15%; médula ósea: 5%. Complicaciones: Descenso significativo del FG (p: 0.007), 19.5% IRA,
17% HTA, 7% hematuria/proteinuria, 97.5% hipercalciuria. El TPH alogénico es un factor de riesgo de
HTA (p: 0.012). Factores de riesgo de IRA en el analisis univariante: TPH alogénico no emparentado (p:
0.05) y CU (p: 0.05). La profilaxis EICH con metotrexate y ciclosporina se encuentra en el límite de significación (p: 0.068). En el multivariante el tipo de TPH está en el límite de la significación (p: 0.05).
107
Conclusiones. 1. En la mayoría de los pacientes tras el TPH se produce un descenso del FG con IRA
en un 20%. 2. Todos los pacientes excepto uno presentaron hipercalciuria. 3. El trasplante alogénico no emparentado es un factor de riesgo de IRA e HTA.
Evolución de la talla durante la pubertad en pacientes con daño renal crónico
C Fernández Camblor, M Navarro Torres, C García Meseguer, A Alonso Melgar, M Melgosa Hijosa
Servicio de Nefrología Infantil, Hospital Universitario La Paz, Madrid
Objetivo. Analizar la evolución de la talla y otros parámetros antropométricos durante la pubertad en pacientes con enfermedad renal crónica (estadios 1 a 4)
Pacientes y métodos. Estudio retrospectivo de 114 pacientes (87♂ 27♀) con enfermedad de base
estructural en el 71% de los niños y 40% de las niñas. Se analiza la evolución de varios parámetros
en el momento de presenta Tanner III, los 2 años previos, los 2 años posteriores más un control al
final de seguimiento.
Resultados.
Los varones presentan una desviación de talla significativamente mejor (p=0,012) que las niñas a
lo largo de la pubertad, sin que ésta cambie significativamente en ambos sexos. Al final del seguimiento el 85,3% de los niños y el 80,7% de las niñas alcanzan una talla superior a -2SD, siendo la
talla de los varones significativamente mejor. No diferencias entre sexos en IMC.
La talla final no se correlacionó con el filtrado glomerular ni con la edad en que se alcanza estadio
Tanner III y sí con la desviación de talla inicial (p= 0,008).
108
Influencia de la infección por citomegalovirus en la evolución a largo plazo del
trasplante renal
M Melgosa, C García Meseguer, A Alonso, L Espinosa, C Fernández, A Peña, M Navarro
Servicio Nefrología Pediátrica, Hospital La Paz, Madrid
Introducción. No está establecida cuál es la mejor estrategia preventiva frente a la infección por
CMV en los primeros meses posttx. Presentamos la evolución a largo plazo de 42 tx renales en los
que se usó profilaxis inicial y tratamiento anticipado posterior.
Pacientes y Metodos. En un estudio previo revisamos el 1º año de evolución de los 42 tx realizados entre julio 97 y febrero 2000. Todos recibieron profilaxis inicial con ganciclovir i.v, y tratamiento
anticipado posterior con monitorización de la antigenemia. La incidencia de infección fue 52,4%
(22/42) y de enfermedad 11,9%(5/42): 4 síndromes febriles y 1 afectación sistémica. Analizamos
ahora la evolución a largo plazo de estos injertos.
Resultados. Tiempo medio de seguimiento: 6,59+2,86 años (1,3-11,3). Incidencia infección tardía
(>100 d posttx): 3-6m: 7 infecciones/0 enfermedad; 6-12m: 2 infecciones /0 enfermedad; >12 m:
1 única antigenemia positiva coincidiendo con seroconversión a EB. A lo largo del periodo se han
perdido 10 injertos: 4 entre los infectados vs 6 en los no. De los 5 pacientes que desarrollaron
enfermedad inicial, sólo el de afectación sistémica perdió el injerto. No hubo diferencias significativas en curvas de supervivencia, filtrado glomerular, rechazos tardíos ni incidencia o severidad
de hipertensión arterial.
Conclusiones. 1. No hay casos de enfermedad tardía por CMV en nuestra serie siendo excepcional
la infección tras el 1º año posttx. 2. La evolución de los injertos fue similar en ambos grupos. 3.
No ha habido mayor incidencia de rechazos ni de HTA entre los infectados. 4. La combinación de
profilaxis inicial y tratamiento anticipado con monitorización de antigenemia ha sido segura en
nuestros pacientes.
La tasa de reducción de beta-2 microglobulina en niños se influye por pequeñas variaciones
en el flujo y duración de la sesión de hemodiálisis
A Alonso Melgar, L Cavaría, C García Meseguer, L Espinosa. M Melgosa, C Fernández, A Peña, M
Navarro
Servicio de Nefrología Pediátrica, Hospital La Paz, Madrid
Objetivo. La intensificación del régimen de hemodiálisis mediante incremento del número o
duración de las sesiones tiene efectos beneficiosos sobre la morbilidad y mortalidad del adulto
y resultados esperanzadores sobre el crecimiento en niños pero su elevado coste social y econó109
mico lo dificultan. Proponemos pequeños cambios durante las sesiones monitorizando la tasa de
reducción de la beta2 microglobulina (B2M) como marcador de adecuación.
Pacientes y métodos. Se ha modificado la pauta habitual de hemodiálisis en 6 niños estables de
9.32 ± 5 años con una evolución heterogénea en diálisis, desde pocas semanas a dos años. Todos
recibían 3 sesiones semanales con duración media de 275 minutos y flujo plasmático medio de
171 ± 81 ml/min. (6±1.61ml/Kg/min). El Kt/V (Daurgidas) de urea por sesión era de 1.72 ± 0.42 y el
porcentaje de reducción de urea (URR) del 80 ± 7 %. Los niveles prediálisis de B2M eran de 38 ± 12
mg/l y su tasa de reducción del 58%. En la semana siguiente se incrementó el flujo basal hasta 196
± 82 ml/min (7.2 ± 2 ml/Kg/min), manteniendo la duración de la sesión, para finalmente la última
semana incrementar la duración de la sesión a 292 ± 26 minutos manteniendo el flujo anterior.
Resultados. Observamos ligeros incrementos en el Kt/V de urea hasta 1.8 y de la URR hasta el
82%. No hubo diferencias en el fósforo prediálisis (5.3 ± 1.3 mg/dl) ni en su tasa de reducción (54
%) aunque en la mitad de los pacientes se pudo reducir la dosis de quelantes; sin embargo hubo
una reducción significativa de la tasa de reducción de B2M hasta el 64% en el primer periodo y 67
% en el segundo
Conclusiones. Dado que la B2M es una toxina urémica implicada en las manifestaciones a largo plazo de la enfermedad renal, pequeños cambios en la programación de la diálisis sin coste económico
ni social son asequibles a la mayoría de los pacientes y podrían tener repercusión a largo plazo.
Cryptosporidium sp: agente etiológico de diarrea en trasplante renal
A Cubero Santos, A Sánchez-Moreno, B Morillo Gutiérrez, A Torres Amieva A, F de la Cerda Ojeda,
J Fijo López-Viota, R Bedoya Pérez
Hospital Infantil Virgen del Rocío, Sevilla
Introducción. La criptosporidiosis, potencialmente grave en inmunodeprimidos, se produce tras
ingesta de un protozoo del género Criptosporidium, que infecta el epitelio gastrointestinal.
Casos clínicos. Se presentan 4 casos de trasplantados renales diagnósticados de diarrea por cryptosporidium en el último año, de edades variables (5, 13, 14 y 16 años) y tiempo postrasplante
también muy variable (5, 19, 29 meses y 3 años postrasplante). Todos consultaron por diarrea de
varios días de evolución, que no cedía con las medidas conservadoras habituales recomendadas
en la comunidad pediátrica, molestias abdominales y febrícula. Se objetivó pérdida de peso, deshidratación e insuficiencia renal moderada. Se procedió a la rehidratación y al ajuste de la inmunosupresión así como a la investigación de microorganismos asociados a la diarrea en pacientes
que reciben inmunosupresores. Se identificaron ooquistes de cryptospridium en heces, y se re110
quirió administración prolongada de paromomicina en todos ellos, incluso en el que comenzó
tratamiento con nitazoxanida, fármaco que no consiguió controlar la parasitación del paciente.
Además del control de los signos y síntomas clínicos, se precisa de un seguimiento de la excreción
de ooquistes de cryptosporidium en heces para asegurar la curación del proceso infeccioso.
Conclusiones. La criptosporidiosis, más frecuentemente asociada a VIH, debe ser considerada
ante diarrea en pacientes trasplantados. Pese a la buena respuesta publicada con nitazoxanida, en
nuestra experiencia la evolución es buena con paromomicina. Son necesarios más estudios para
establecer el fármaco más eficaz, dosificación y duración del tratamiento.
Trasplante renal pediátrico. Experiencia en el Hospital Escuela de Honduras
C Rodríguez
Hospital Escuela, Tegucigalpa
Introducción. La insuficiencia renal crónica terminal en la población pediátrica ha sido manejada
con tratamiento dialítico. En Nefrología Pediátrica del Hospital Escuela se inició el Programa de
Trasplante Renal en julio del 2008. Antes del 2008 los pacientes que ingresaban con diagnostico
de insuficiencia renal crónica terminal se incluían en el programa de diálisis sin tener opción al
trasplante renal. El primer trasplante renal pediátrico se realizó el 25 de julio del 2008 y, desde
entonces, se han realizado 14 trasplantes.
Pacientes y Métodos. Estudio descriptivo longitudinal y prospectivo. Revisión de 14 pacientes
en edades comprendidas entre 8 y 21 años. Las pruebas de histocompatibilidad se realizan fuera
del país. Una vez obtenidos los resultados se inicia el estudio pretrasplante del donante que dura
aproximadamente de 1 a 2 meses.
Resultados. Se trasplantaron 4 niñas y 10 varones. En relación a la etiología, el 21.4% se debía a
causas urológicas y 78.5% a causas no filiadas. Se realizó trasplante renal de vivo relacionado a 12
pacientes y vivo no relacionado a 2 pacientes. En relación al tratamiento, no se realizó inducción
a ningún paciente. Se usaron como inhibidores de la calcineurina: ciclosporina Neoral en 10 pacientes y tacrolimus en 2 pacientes; antiproliferativos: micofenolato y esteroides (prednisona) en
los 14 pacientes. La evolución ha sido satisfactoria. Solo un paciente con pérdida del injerto por
rechazo agudo y falleció a los 4 meses del trasplante (pendiente el resultado de la autopsia).
Conclusiones. A pesar de que hace casi 50 años que se realizaron los primeros trasplante renales en
niños, Honduras aun con muchas limitaciones (HLA fuera del país, pago de personal de enfermería,
medicamentos o estudios radiológicos o laboratoriales que no se realizan en el hospital) comienza
este programa tan importante mejorando la calidad de vida y la morbimortalidad de los pacientes.
111
Pleurodesis en un lactante en diálisis peritoneal
M Beriain*, C Torres**, A Azpeitia**, B Orive***, M Aguirre*, Y López-Fdez+, MJ Quintela*, G Ariceta*
*Nefrología, **Cirugía y +UCI Pediátrica, Hospital de Cruces, Vizcaya. ***Hospital de
Txagorritxu, Vitoria
Introducción. La aparición de hidrotórax en pacientes con diálisis peritoneal (DP), acontece en el
2-3-% de los casos. Ocasionada por alteraciones en el drenaje linfático, del gradiente de presión
pleuro-peritoneal y/o defectos diafragmáticos congénitos. Habitualmente precoz, el hidrotórax
suele ser causa del abandono de la técnica.
Caso Clínico. Niño de 2.2 años afecto de S. Pierson (microcoria, S. nefrótico congénito, por mutaciones del gen LAMB2 3p14-p22), con proliferación mesangial difusa e insuficiencia renal (IR)
terminal. Gastrostomía, herniorrafia bilateral, y anasarca. P 7 Kg, <p3, L 73 cm (<p3).
Resultados. Inició DP tras colocación de catéter curvo 1 cuff, y omentectomía. Volumen de intercambio 400 cc/m2/ciclo. Al 5º de DP presentó disnea brusca severa, fallo de ultrafiltración, hipoventilación y derrame pleural derecho. Drenaje torácico de líquido con alto contenido en glucosa.
El cuadro recurrió tras reposo peritoneal durante 8 días, en el 1er día de DP con volúmenes bajos.
El paciente fue transferido a hemodiálisis (HD). Se realizó pleurodesis y talcaje por toracoscopia,
sin objetivarse comunicación pleuro-peritoneal macroscópica. Tras dos meses en HD fue posible
reiniciar con éxito la DP, tratamiento con el que continúa desde hace 8 meses sin recidiva del derrame pleural. La evolución del paciente es favorable.
Conclusiones. La pleurodesis es una alternativa terapéutica a valorar en niños en DP crónica que
presenten un hidrotórax, especialmente en lactantes.
112
HIPEROXALURIA PRIMARIA: ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS DE BASE MOLECULAR
Eduardo Salido Ruiz
Unidad Investigación. Hospital Universitario de Canarias. La Laguna, Tenerife
La Hiperoxaluria primaria (PH) es una enfermedad autosómica recesiva habitualmente producida por mutaciones en el gen AGXT (PH1), y más raramente por mutaciones en GRHPR (PH2). La
inmensa mayoría de los pacientes de Canarias con PH1 poseen la misma mutación: I244T (efecto
fundador) y las consecuencias de esta mutación sólo se ponen de manifiesto cuando el paciente
es portador también del polimorfismo P11L en el mismo gen. Hemos demostrado en cultivos célulares que esta asociación mutación-polimorfismo da lugar a una proteína conformaciónalmente
anómala que sufre agregación, pero este proceso puede evitarse en parte mediante el uso de
chaperonas farmacológicas y pequeñas moléculas. El mecanismo patogénico presenta similitudes con el de la mutación más frecuente a nivel mundial: G170R, que produce localización anómala del enzima en la mitocondria, también asociada al polimorfismo P11L. Para continuar estas
investigaciones in vivo, hemos generado un modelo murino de hiperoxaluria (AgxtKO) así como
ratones transgénicos que expresan los haplotipos con las mutaciones más frecuentes. En estos
modelos animales estamos evaluando estrategias terapéuticas como la terapia enzimática, celular
y génica. Entre los vectores de terapia génica probados, los virus adenoasociados tipo 8 (AAV8),
expresando el cDNA del gen AGXT humano, han sido capaces de corregir el defecto enzimático
en los ratones AgxtKO, proporcionando una reserva funcional similar o incluso superior a la de
animales control, sin defecto enzimático.
Bibliografía
1. Santana A, Salido E, Torres A, Shapiro LJ. Primary hyperoxaluria type 1 in the Canary Islands: a conformational disease due to I244T mutation in the P11L-containing alanine:glyoxylate aminotransferase. Proc Natl Acad Sci U S A 2003;
100:7277-82.
2. Salido E, Li X, Lu Y, Wang X, Santana A, Roy-Chowdhury N, Torres A, Shapiro L, Roy-Chowdhury J. Alanine-glyoxylate
aminotransferase deficient mice, a model for primary hyperoxaluria that responds to adenoviral gene transfer. Proc
Natl Acad Sci U S A 2006; 103:18249-54.
3. Grujic D, Salido EC, Shenoy BC, Langman CB, McGrath ME, Patel RJ, Rashid A, Mandapati S, Jung CW, Margolin AL.
Hyperoxaluria Is Reduced and Nephrocalcinosis Prevented with an Oxalate-Degrading Enzyme in Mice with Hyperoxaluria. Am J Nephrol 2008; 29:86-93.
4. Jiang J, Salido EC, Guha C, Wang X, Moitra R, Liu L, Roy-Chowdhury J, Roy-Chowdhury N. Correction of hyperoxaluria by liver repopulation with hepatocytes in a mouse model of primary hyperoxaluria type-1. Transplantation 2008;
85:1253-60.
113
COMUNICACIONES ORALES (GLOMERULOPATÍAS, HIPERTENSIÓN ARTERIAL)
Tratamiento con rituximab en el síndrome nefrótico idiopático
I Zamora, S Agusti, S Mendizábal, P Ortega, J Lucas
Servicio de Nefrología, Hospital Infantil La Fe, Valencia
Introducción. En los últimos años, existen experiencias positivas en el tratamiento con rituximab en síndrome nefrótico idiopático (SNI) hipotetizándose en la responsabilidad de los linfocitos B en esta patología.
Pacientes y Métodos. Hemos tratado con rituximab 10 niños con SIN, 2 corticorresistentes (CR) y 8
corticodependientes (CD).
La edad media al inicio de enfermedad fue de 3 años y la evolución hasta el rituximab de 6.5 años en CR
y 8.8 en CD. La histología fue ESF en los CR y 2 LM, 5 mesangial IgM y 1 ESF en los CD. Todos los pacientes habían recibido previamente ciclofosfamida, ciclosporina o tacrolimus y micofenolato. El protocolo
de tratamiento fue de 2 dosis de rituximab de 375 mg/m2 y disminución progresiva del tratamiento
previo. Se monitorizó CD 19, hemograma, PCR virus, inmunoglobulinas, proteinuria.
En todos los pacientes se alcanzó 0 % de CD 19 en las 2 semanas posteriores al tratamiento con ascenso hacia el 5º mes. En los CR no hubo respuesta. De los CD, en 4 se pudo suspender todo tratamiento,
presentando 2 recaída al 1º y 4º mes de la supresión. Tres se mantienen en remisión con dosis bajas de
micofenolato, con recaída en 2 al 5º y 6º mes. El octavo paciente tiene un solo mes de evolución. Dos de
los que recayeron recibieron adicionalmente 1 y 2 dosis de rituximab con remisión mantenida.
Conclusiones. El rituximab fue inefectivo en CR. En CD se consiguió, a corto palazo, rebajar notablemente el tratamiento previo
Resultados del tratamiento con micofenolato en el síndrome nefrótico idiopático
I Zamora, MJ Sanahuja, S Mendizabal, P Ortega, J Lucas
Servicio de Nefrología, Hospital Infantil La Fe, Valencia
Introducción. El micofenolato (MMF) se ha mostrado eficaz en el tratamiento del SNI y con mínimos
efectos secundarios.
Pacientes y Métodos. Hemos tratado 43 pacientes, 10 corticorresistentes (CR) y 33 corticodependientes (CD). Todos con estudio histológico. De los CR, 3 eran LM, ESF 1, mesangial 2 y mesangial mas ESF 4.
De los CD, 20 eran LM, 3 ESF, 10 mesangial IgM. La edad media al inicio de enfermedad fue de 3 años y
al tratamiento de 6.3 años. Previo al MMF todos los CR habían recibido ciclofosfamida y (CSA) ciclosporina. En los CD todos ciclofosfamida y 22 CSA.
115
Resultados. De los 10 pacientes CR, 5 no respondieron a la CSA; de ellos 1 presentó remisión
parcial con MMF. Tres respondieron tanto a CSA como a MMF evolucionando a CD y los 2 restantes presentaron remisión parcial bajo ambos tratamientos. Analizamos separadamente los 22
CD que habían recibido CSA, de los que no la habían recibido. En el primer grupo, 10 mostraron
igual evolución con MMF que con CSA: 4 remisión sin recaídas y 6 remisión con recaídas. Los
10 evolucionaron a CD. En 9 casos hubo remisión bajo CSA y recaídas con MMF. En 3 casos la
evolución fue mejor con MMF 2 recaídas bajo CSA y evolución a CD y no recaídas con MMF y
remisión prolongada. Un caso con recaídas bajo CSA y evolución a CD no las presentó bajo MMF
y posterior RI. De los 11 pacientes CD no tratados con CSA uno presento una recaída evolucionando 4 con remisión prolongada, 3 a RI y 2 CD. Dos en tratamiento actualmente.
Conclusiones. 1. Baja efectividad en CR. 2. Respuesta similar a CSA en CD mayor seguridad.
Experiencia con rituximab en niños con síndrome nefrótico
M Ramos Cebrián, J Vila Cots, A Vila Santandreu, A Giménez, M Blasco, JA Camacho
Corporació Sanitaria Hospital Clínic- Hospital Sant Joan de Déu, Barcelona
Introducción. El síndrome nefrótico idiopático (SNI) es la enfermedad glomerular más frecuente en la infancia. Hasta un 60% de pacientes no responden al tratamiento esteroideo o
son corticodependientes. A pesar del número creciente de inmunosupresores (IS) que intentan disminuir los esteroides, la pérdida de eficacia hace que se plantee el Rituximab (RTX)
como terapia de rescate, ya que recientes estudios sugieren que podría ser efectivo en estos
casos.
Pacientes y Métodos. Presentamos 5 casos de SNI. Edad media al inicio: 4,8 ± 4,49 años.3
pacientes eran cortico-dependientes (CD) y 2 cortico-resistentes (CR). La media de duración
de la enfermedad fue de 9,8 ± 4,2 años. Todos ellos recibieron 4 infusiones de RTX, 375 mg/
m2 por cada sesión y estaban en tratamiento con uno o más IS (prednisona, CyA, tacrolimus,
micofenolato). 3 pacientes tenían un filtrado glomerular normal y 2 por debajo de 80ml/min/
m2, estos últimos estaban en periodo activo de la enfermedad en el momento de la infusión
con RTX. Periodo de seguimiento medio de 6 meses (4-24 meses).
Resultados. Tras el tratamiento con RTX se observó remisión completa en los 3 pacientes CD,
pudiendo disminuir o retirar IS, sin recaída de la proteinuria. Ausencia de respuesta en los 2
pacientes CR. No se observaron efectos adversos.
Conclusiones. RTX puede ser efectivo en SN CD y puede permitir la reducción del uso de IS.
Es preciso definir en que momento del SN debe utilizarse.
116
Evolución a largo plazo de la nefritis lúpica de inicio en la edad pediátrica
J Lumbreras*, R Casado**, R Muley*, J Vara*
*Sección de Nefrología Infantil, **Sección de Reumatología Infantil
Departamento de Pediatría, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid
Introducción. Recientemente se ha sugerido que el pronóstico renal en el lupus ha mejorado con
un diagnóstico y tratamiento específico más precoz e intenso. A menudo, los estudios en edad
pediátrica tienen un periodo de seguimiento corto.
Pacientes y Métodos. Estudio descriptivo retrospectivo basado en la revisión de historias clínicas
de nefritis lúpica en Nefrología Infantil de nuestro hospital. Recogida de la evolución de variables
clínicas, analíticas de función renal y actividad de la enfermedad, así como anatomía patológica y
tratamientos empleados. Análisis de variables de riesgo para enfermedad renal crónica (ERC) en
el último control.
Resultados. De un total de 19 casos, se recogieron datos de 16 pacientes, 3 varones y 13 mujeres,
con una edad al inicio del LES de 10,6 ± 2,9 años y al diagnóstico de NL de 12,6 ± 3,5 años. Se obtuvo biopsia renal en 14 de ellos, en 11 (78,6 %) en menos de 3 meses tras el diagnóstico, presentando 9 casos (64,3%) una clase IV de la OMS, 3 casos, clase III y 2 casos, clase II. En el último control
(10,7 ± 6,7 años de evolución), 7/16 (43,8%) presentaban ERC: 5 casos con proteinuria (uno en
rango nefrótico), uno en insuficiencia renal crónica estadío 2 y un paciente en hemodiálisis. La
mayoría (11/16) recibieron tratamiento con bolos de ciclofosfamida. Sólo se encontró asociación
de la ERC con una mayor proteinuria a los 3 meses, 1 año y 3 años de evolución.
Conclusiones. La evolución de nuestros pacientes a largo plazo ha sido muy satisfactoria. Aunque
un 43% presenta alguna alteración renal, únicamente uno evolucionó a insuficiencia renal terminal. Estos pacientes presentaban proteinuria en un rango mayor desde los primeros controles.
Características clínicas e histopatológicas de la nefritis lúpica
E Mendoza Gómez, K Dublán García, N Guerra Hernández, C Calleja Romero, J Lagunas Muñoz
Servicio de Nefrología Pediátrica, Centro Médico Nacional “La Raza”, México, D. F.
Introducción. La afección renal en Lupus Eritematoso Sistémico es un factor de mal pronóstico y
se asocia con mayores tasas de mortalidad. La presentación clínica varía desde proteinuria asintomática hasta una glomerulonefritis rápidamente progresiva. La prevalencia del compromiso renal
varía entre 29-65%, difiere según los grupos de edad y el curso de la enfermedad. Hasta el 75%
de los niños presentan afección renal al momento del diagnóstico. La nefritis proliferativa difusa
(clase IV) es la lesión histológica más frecuente.
117
Pacientes y Métodos. Se revisaron expedientes clínicos y reportes de biopsias de 94 pacientes
menores de 16 años del Departamento de Nefrología Pediátrica del Centro Médico Nacional La
Raza con diagnóstico de Nefritis Lúpica de enero de 2000 a diciembre de 2007.
Resultados. Se han realizado 250 biopsias en el Servicio de enero de 2000 a diciembre 2007.
Noventa y cuatro (37.6%) corresponden a pacientes con Nefritis lúpica. De éstos, 70 (74%) correspondieron a pacientes del sexo femenino y 24 (26%) al masculino. La edad promedio fue de 12.38
+ 2.48 años. 42 casos (44.6%) ya tenían diagnóstico de lupus. En dos casos la enfermedad se manifestó como una glomerulonefritis rápidamente progresiva. La lesión más frecuente fue la nefritis
lúpica proliferativa clase IV en sus distintas variantes (57.4%).
Conclusiones. La presentación clínica de la nefritis lúpica en estos pacientes es muy similar a la
ya reportada, esta enfermedad en hombres se asocia con evolución desfavorable y una respuesta
al tratamiento menos efectiva. Existe una correlación muy clara entre la lesión histopatológica y
la severidad del cuadro clínico. La biopsia renal debe ser parte de los estudios de extensión en
pacientes con lupus.
Presentación atípica de LES en adolescente con síndrome antifosfolípido
A Cubero Santos, A Sánchez Moreno, A Molinos Quintana, F de la Cerda Ojeda, J Fijo López-Viota,
R Bedoya Pérez
Hospital Infantil Virgen del Rocío, Sevilla
Introducción. El LES es una enfermedad inflamatoria multisistémica de etiología desconocida. La
severidad de las lesiones histopatológicas renales al debut, predice un mal pronóstico.
Caso clínico. Mujer de 14 años, sin antecedentes familiares de interés con historia de 6 meses previos
de dolor abdominal en contexto febril, diagnóstico de pielonefritis de repetición con dudosa confirmación bacteriológica y función renal normal. Malestar, náuseas, febrícula intermitente y cefalea de
3 meses de evolución, a lo que se añade trastorno del comportamiento y molestias articulares. Se detecta proteinuria y moderada insuficiencia renal, por lo que se decide ingreso hospitalario. Se objetivan hemicorea derecha que evoluciona a coreoatetosis bilateral. Proteinuria nefrótica. Creatinina: 1,7
mg/dl. No HTA ni hematuria. Series hematológicas normales. ANA positivo. Anti-DNA, anti-Sm, antiRo, c-ANCA y p-ANCA, anticuerpos circulantes: negativos. Complemento normal, salvo consumo de
CH50. Anticuerpos antifosfolípido y anticoagulante lúpico positivos. SPECT: déficit de perfusión irregular y bilateral en ganglios basales y tálamo. Biopsia renal: nefritis lúpica clase IV-S. Ecocardiografía:
Insuficiencia aórtica leve y engrosamiento de valva aórtica. Tratamiento: esteroides, ciclofosfamida i.v.
y micofenolato mofetil; clorpromazina y anticoagulación. Evolución favorable con desaparición de la
corea, mejoría de las alteraciones conductuales, de la función renal y la proteinuria.
118
Conclusiones. La corea es infrecuente como síntoma neuropsiquiátrico del LES. Puede aparecer
en el curso de la enfermedad o en el primer brote, en relación con el síndrome antifosfolípido. La
afectación renal severa requiere una pauta inmunosupresora enérgica y dicho síndrome antifosfolípido, tratamiento anticoagulante.
Experiencia de 28 años con el síndrome hemolítico-urémico en la edad pediátrica
J Lumbreras*, J Cruz, G Íñigo, R Muley*, J Vara*
*Sección de Nefrología Infantil, Departamento de Pediatría, Hospital Universitario 12 de Octubre,
Madrid
Introducción. El Síndrome Hemolítico-Urémico (SHU) es una de las causas más frecuentes de insuficiencia renal aguda no prerrenal en edad pediátrica y suele ser secundario a gastroenteritis
por E. coli verotoxigénico. Puede producir secuelas renales a largo plazo y llevar a insuficiencia
renal terminal.
Pacientes y Métodos. Estudio retrospectivo basado en la revisión de historias clínicas. Recogida
de variables relativas a la etiología, presentación clínica y función renal, así como evolución de
ésta en el tiempo. Descripción de las mismas. Análisis de variables de riesgo para enfermedad
renal crónica.
Resultados. Han sido atendidos 43 niños con esta patología, 38 (88,4%) de ellos con antecedentes de diarrea. En el momento de la última revisión (6,4 ± 4,8 años de seguimiento), un 18,6% (8)
presentaba deterioro del filtrado glomerular (FG). Incluyendo proteinuria e hipertensión arterial,
encontramos hasta un 27,9% (12) de pacientes con manifestaciones crónicas de lesión renal. Un
10% (4) entró en insuficiencia renal terminal. Encontramos como factores pronósticos de lesión
renal a largo plazo: hipertensión al ingreso, días de ingreso totales y en intensivos, necesidad y duración de la depuración extrarrenal en episodio agudo, neutrofilia al ingreso, urea al alta y grado
de disminución de FG al ingreso y al alta.
Conclusiones. Aproximadamente, una cuarta parte de nuestros casos de SHU desarrollaron enfermedad renal crónica en grado variable. En nuestro estudio, esta evolución desfavorable se asocia con una mayor afectación de la función renal en el brote de la enfermedad.
119
Síndrome hemolítico-urémico atípico asociado a neumococo
M Beriain*, L Herrero*, O Rotaetxe*, M Aguirre*, M López-Trascasa**, P Sánchez-Corral**, G Ariceta*
*Nefrología Infantil, Hospital de Cruces, Baracaldo, Vizcaya. **Inmunología, Hospital La Paz, Madrid
Introducción. Aparentemente ha aumentado la incidencia de síndrome hemolítico-urémico
(SHU) atípico asociado a enfermedad invasiva por s. pneumoniae. El SHU es el resultado de la reacción antígeno T-anticuerpo anti-T que acontece cuando la neuraminidasa de algunos serotipos de
neumococo expone en superficie el criptoantígeno T presente en plaquetas, eritrocitos y células
endoteliales. El diagnóstico precoz permite evitar las infusiones de plasma fresco o hemoderivados con anticuerpos naturales anti-T IgM que magnifican el mecanismo patogénico y empeoran
el pronóstico.
Casos Clínicos. 3 niñas sanas de 30 (1), 19 (2) y 17 (3) meses de edad ingresaron por neumonía
lobar neumocócica adquirida en la comunidad, asociada con derrame pleural. 48 horas después
fueron diagnosticadas de SHU por anemia hemolítica, trombopenia e insuficiencia renal aguda
(IRA). Se descartaron anomalías de la regulación del complemento en todos los casos.
Resultados. Los datos clínicos y evolutivos se resumen en la tabla:
Conclusiones. Se debe sospechar SHU por neumococo en pacientes jóvenes con neumonía lobar
y/o derrame pleural que presenten trombopenia, anemia y/o IRA. El pronóstico es variable, con
mayor riesgo vital o de enfermedad renal crónica que en el SHU típico.
120
Biopsia renal pediátrica. Experiencia de 13 años
L Ramos Macías, B Valenciano Fuente, A Rodríguez González, M Jiménez, P Mendoza, V Pérez Candela*
Nefrología Pediátrica, Complejo Hospitalario Universitario Insular-Materno Infantil. *Servicio de
Radiología del Hospital Universitario Materno Infantil de Canarias, Las Palmas de Gran Canaria
Introducción. La biopsia renal constituye hoy en día un arma diagnóstica en nuestra asistencia
diaria al paciente nefrológico. Se revisan las biopsias renales realizadas en un hospital pediátrico
de tercer nivel
Pacientes y Métodos. Presentamos los pacientes biopsiados entre enero de 1996 y diciembre
2008. El total de las biopsias se realizó por punción percutánea con control ecográfico y bajo
sedación ó anestesia local. Se recoge sexo, edad, año, indicación de la biopsia, complicaciones
y diagnóstico.
Resultados. Se realizaron 101 biopsias renales en 98 pacientes, 66 (66.6%) varones y 35
(33.3%) hembras con una edad media de 8.2 años (6 meses-15 años). Tres pacientes eran menores de dos años.
98 (97%) de las biopsias renales eran una primera biopsia. Nueve (8.9%) de las biopsias fueron
biopsias blancas.
Las indicaciones de la biopsia fueron: 37% síndrome nefrótico, 37% alteraciones urinarias persistentes (proteinuria 6%, hematuria 20%, hematuria mas proteinuria 11%), síntomas de enfermedad sistémica 5%, insuficiencia renal aguda 5%, hematuria macroscópica de repetición 11%,
otras 4%.
El total de las biopsias (100%) se estudiaron por microscopia óptica e inmunofluorescencia y 20
muestras (20 %) por microscopia electrónica.
En nuestra serie recogimos un 5% de complicaciones: obstrucción urinaria por coágulos vesicales en un paciente, hematoma perirrenal en cuatro casos.
Los diagnósticos mas frecuentes fueron: 26% mínimos cambios glomerulares; 19% glomerulonefritis mesangial IgA; 2 % glomerulonefritis mesangial IgM; 2% hialinosis segmentaria y focal;
19 % biopsias normales para MO e IF.
Conclusiones. 1. Técnica mínimamente invasiva y con escasas complicaciones en nuestra serie.
2. La indicación mas frecuente para la realización de la biopsia fue síndrome nefrotico corticodependiente y alteraciones urinarias persistentes. 3. El diagnóstico histopatológico mas frecuente fue mínimos cambios glomerulares .4. ¿Habría cambiado nuestra actitud terapéutica si
no se hubieran realizado estas biopsias renales?
121
Frecuencia de glomerulopatías en pacientes candidatos a biopsia renal
N Guerra Hernández, K Dublán García, E Mendoza Gómez, J Lagunas Muñoz
Servicio de Nefrología Pediátrica, Centro Médico Nacional La Raza, México, D. F.
Introducción. Las glomerulopatías constituyen en un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por alteraciones morfológicas y funcionales del glomérulo. La biopsia renal desempeña una función decisiva en la evaluación de estos pacientes y ha contribuido al estudio de las
glomerulopatías. Existen muchas publicaciones con datos de registros de pacientes con enfermedades renales que fueron sometidos a biopsias renales y los datos acumulados han permitido registrar conclusiones acerca de la epidemiología de las enfermedades glomerulares. Se desconoce
la frecuencia de glomerulopatías de pacientes pediátricos en nuestro país por lo que consideramos importante identificarlas.
Pacientes y Métodos. Se revisaron los expedientes clínicos y reportes de biopsias renales de los pacientes menores de 16 años del servicio de Nefrología Pediátrica de la UMAE Centro Médico Nacional
La Raza dentro del período comprendido de enero del 2000 a enero del 2009. Se identificaron las principales glomerulopatías primarias y secundarias por edad y sexo.
Resultados. 282 biopsias renales fueron analizadas. 126 (44.1%) correspondieron al sexo masculino y
156 (55.3%) al femenino. La glomerulopatía más frecuente fue la nefropatía lúpica 99 (34.98%), seguida
por la glomeuloesclerosis focal y segmentaria 64 (22.6%) y la proliferación mesangial 44 (15.5%).
Conclusiones. La glomeruloesclerosis focal y segmentaria es la glomerulopatía primaria más frecuente en nuestra población con predominio en el sexo masculino y en el grupo etario de 11-16 años. La
nefritis lúpica constituyó la glomerulonefritis secundaria más frecuente con predominio en el sexo femenino con una relación de 3:1 y en el mismo grupo etario.
Vías clínicas como herramienta de seguridad en el manejo de pacientes en pediatría. Ejemplo de
vía clínica en Nefrología Pediátrica
E García Martínez, M Antón Gamero, JL Pérez Navero
Unidad de Nefrología Pediátrica, Hospital Reina Sofía, Córdoba
Introduccion. La vía clínica es una herramienta para el manejo de pacientes con seguridad que permite reducir la variabilidad de actuaciones en un proceso concreto introduciendo en todos sus pasos
las recomendaciones basadas en la mejor evidencia clínica disponible. Posibilita una planificación adecuada de la atención médica y los cuidados así como una mejor comunicación entre médicos/cuidadores y pacientes. De todo ello se deriva una mejora de la calidad de la asistencia y finalmente una mayor
satisfacción de los pacientes.
122
Resultados. Presentamos una propuesta de vía clínica en una Unidad de Nefrología Infantil, en el procedimiento diagnóstico de biopsia renal percutánea guiada con ecografía en la que se resumen las
mejores evidencias disponibles sobre la realización de dicha prueba. Además de la matriz temporal de
las actuaciones médicas y cuidados, se presenta la hoja de información al paciente y de consentimiento informado.
Conclusiones. La vía clínica puede una herramienta útil en el contexto de la atención en Nefrología Pediátrica que nos permite realizar una atención segura y de calidad del paciente en determinados procedimientos como la biopsia renal percutánea. Además de mejorar la comunicación entre profesionales
y pacientes permite identificar áreas de mejora. Su uso precisa actualización de manera continua.
Tratamiento de la nefropatía en la displasia inmuno-ósea de Schimke
JD González-Rodríguez1, JM Donate2, JM LLoreda3, R Sánchez-Pérez4, C Vicente5, S Gracia5, E GuillénNavarro6, J Ramos7, J de la Peña7, AM García-Alonso8
Hospital Universitario Santa Mª del Rosell, Cartagena: 1Nefrología Pediátrica, 2Endocrinología Pediátrica, 3Pediatría, 4Cardiología Pediátrica.
Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca, Murcia: 5Nefrología Pediátrica 6Genética Clínica, 7Anatomía
Patológica, 8Inmunología
Introducción. La Displasia inmunoósea de Schimke (SIOD) es una rara displasia espondiloepifisaria de
carácter autosómico recesivo, producida por mutaciones de SMARCAL1, que se acompaña de nefropatía progresiva, alteraciones en la inmunidad e isquemia cerebral.
Caso clínico. Niño de 5 años y medio en estudio por rasgos dismórficos progresivos y talla baja resistente a tratamiento con GH. No AF de enfermedad nefrourológica. Peso 12,1kg (SDS –2,4), Talla 84,3cm
(SDS –5,8), PA 110/55 mmHg (p95-99/p50-90). A la EF, destaca la presencia de lesiones maculares hiperpigmentadas, facies triangular característica con nariz bulbosa y raíz nasal amplia y baja, hiperlordosis lumbar y abdomen prominente. No edemas ni ascitis. Marcha en estepaje. En las EC realizadas, se
evidencia linfopenia, hipercolesterolemia, hipoalbuminemia, proteinuria en rango nefrótico (MA 63%),
platiespondilia, hipoplasia de pelvis y riñón en herradura. La biopsia renal es compatible con GEFS. En
la actualidad recibe tratamiento con AAS, estatinas, enalapril, esteroides y micofenolato mofetilo. Pendiente de evaluación clínica y resultado angioRMN cerebral, estudio inmunológico y genético.
Conclusiones. Durante la evaluación periódica de una displasia ósea se debe valorar el funcionalismo
renal, ante la posible aparición de nefropatía durante la evolución. La asociación de enfermedad renal progresiva junto a alteraciones inmunológicas y esqueléticas es característica de la SIOD, siendo la
morbimortalidad elevada en estos casos, con mala respuesta al tratamiento y complicaciones frecuentes tras el trasplante renal y/o de médula ósea.
123
Insuficiencia renal terminal por glomerulonefritis mesangial IgA en una adolescente
española con VIH
J Lumbreras*, R Muley*, J Vara*, MI González**, LI González**
*Sección de Nefrología Infantil, **Sección de Inmunodeficiencias, Departamento de Pediatría,
Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid
Introducción. Hasta en un 15% de los pacientes pediátricos con VIH, es posible encontrar datos
de lesión renal, siendo más frecuente en la raza negra. Un 50% de los casos son diversas formas
de glomerulonefritis (GN). El pronóstico de la enfermedad renal se ha beneficiado de la terapia
antirretroviral de gran actividad (TARGA).
Objetivo. Presentar un caso de enfermedad renal de mala evolución y etiopatogenia inusual en
una paciente con VIH.
Caso Clínico. Paciente con diagnóstico neonatal de transmisión vertical de VIH, en terapia antirretroviral desde el nacimiento. A los diez meses debutó con un síndrome nefrótico, siendo diagnosticada por biopsia de GN IgA con mínima proliferación mesangial.
Resultados. Se inició tratamiento con IECAs, con progresiva remisión de proteinuria y quedando
asintomática. Entre los 2 y 4 años estuvo sin tratamiento farmacológico. Posteriormente se reiniciaron antirretrovirales (TARGA), suspendidos nuevamente a los 11 años. A los 14 años se detectó
descenso de filtrado glomerular y proteinuria. El seguimiento en Nefrología había sido irregular.
Una nueva biopsia mostraba mayoría de glomérulos esclerosados total o parcialmente, depósitos
de IgA y afectación túbulo-intersticial grave. Por ello, se descartó el tratamiento inmunosupresor
y se reinició el tratamiento con IECAs y TARGA. Con 15 años entró en insuficiencia renal terminal.
Se inició diálisis peritoneal, sin complicaciones, y ha recibido un injerto de cadáver.
Conclusiones. Nos planteamos que la evolución podría haber sido diferente de haber seguido un
mejor control nefrológico y un tratamiento antirretroviral continuado.
Paciente de 14 años con enfermedad mixta del tejido conectivo y proteinuria
C García-Vao Bel, T Alarcón Alacio, MP Galán del Río, MJ Rivero Martín, M Pacheco Delgado, A Castaño Pascual
Servicio de Pediatría. Hospital de Fuenlabrada, Madrid
Introducción. La enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC) abarca síntomas comunes a otras
enfermedades como lupus eritematoso, esclerodermia y polimiositis. Se caracteriza por un gran
aumento de anticuerpos anti RNP. Los síntomas iniciales son edema de manos, artritis, fenómenos
de Raynaud, miositis y esclerodactilia.
124
Caso clínico. Mujer guineana de 14 años que consulta por fiebre de 39ºC desde 4 días antes y
tumefacción en dedos de manos. Antecedentes Personales: astenia, artralgias, palidez y cianosis
en pulpejos de dedos con el frío desde hace un año, perdida de peso de 5 kilos. Exploración física:
TA: 102/50 mmHg. Palidez de piel y mucosas, rigidez y tumefacción de interfalángicas proximales
de ambas manos. Resto normal. Exploraciones complementarias: Hb: 9.3 gr/dl, 7.100 leucocitos/
mm3 (76%N), 226.000 plaquetas/mm3. VSG 109 mm, Crs 0.76 mg/dl, PT 9 gr/dl, albúmina 3.2 gr/
dl, IgG 5630 mg/dl, C3 31 mg/dl, C4 4.6 mg/dl, CK 2895 U/l, ANAs (>1/2560, anti-RNP +), antiDNA
negativo. Orina: Densidad 1010, pH: 6, leucocitos +++, cultivo negativo, índice proteína/cr: 0.42.
EMG: proceso miopático. Biopsia renal: Glomerulonefritis membrano proliferativa IV. Evolución y
tratamiento. Al ingreso, naproxeno por vía oral. Ttras conocerse la biopsia renal se inicia tratamiento con corticoides por vía oral y ciclofosfamida en bolos i.v.
Comentarios. La paciente presenta anticuerpos y síntomas de enfermedad mixta del tejido conectivo, pero manifiesta una leve proteinuria con afectación renal propia del lupus eritematoso
sistémico. La evolución confirmará el diagnostico definitivo de la enfermedad.
Emergencia hipertensiva secundaria a síndrome de aorta media
E García Martínez, M Antón Gamero, D Ruiz Díaz, J Vicente Rueda*, L Zurera*, JL Pérez Navero
Unidad de Nefrología Infantil, *Servicio de Radiodiagnóstico, Hospital Reina Sofía, Córdoba
Introducción. La neurofibromatosis tipo 1 es una displasia neuroectodérmica con vasculopatía
asociada debida a alteración del gen 17q11.2 que se manifiesta como hipertensión arterial esencial o secundaria, oclusión vascular, aneurismas de pequeñas arterias y alteraciones de grandes
vasos. La hipertensión arterial secundaria puede deberse a enfermedad vascular renal y de forma
excepcional a coartación de aorta abdominal conocido como Síndrome de Aorta Media.
Resultados. Niño de 8 años portador de Neurofibromatosis tipo I con disfasia y hemiparesia
de instauración brusca y alteración del nivel de conciencia. Se constata hipertensión arterial de
178/139 mmHg sin gradiente tensional. En el TAC craneal urgente se evidencia hemorragia intraparenquimatosa de los ganglios de la base en hemisferio izquierdo. En el estudio etiológico se
descartan causas endocrinológicas así como estenosis de arterias renales y malformación de vasos cerebrales. En la revisión de imágenes de grandes vasos abdominales, se detecta disminución
del calibre de la aorta abdominal con paredes de aspecto rígido, compatible con síndrome de aorta media. El control de hipertensión precisa politerapia endovenosa y posteriomente tratamiento
oral de forma mantenida.
Conclusiones. La emergencia hipertensiva es un cuadro infrecuente en la infancia con mayor
prevalencia de hipertensión secundaria. En la neurofibromatosis tipo I existe una vasculopatía de
125
pequeños y grandes vasos de carácter progresivo que puede condicionar hipertensión arterial
severa y exige evaluaciones de forma indefinida.
Síndrome hiponatremia-hipertensión
E Pérez*, B Amil**, M Carmona*,**, A Jiménez***, JL Rubio***, C Infantes****
*Nefrologia Pediátrica, **Cirugía Pediátrica, ****Cirugía Vascular, Hospital Virgen Macarena. **Instituto Hispalense de Pediatría. Sevilla
Introducción. La hipertensión (HTA) severa asociada a hiponatremia es rara en pediatría y suele
tener un origen renovascular. Entre las presentaciones clínicas puede aparecer, como en el presente caso, como un síndrome poliuria-polidipsia.
Caso clínico. Niño de 2 años (12 kg, p25-50) con poliuria – polidispia en cuyo estudio aparece una
HTA II (TAS 180/TAD110) Poliglobulia 19 g/dl. Creatinina 0,2 mg/dl. Hiponatremia (129 mEq/l) Hipopotasemia (3 mEq/l). Alcalosis metabólica. Cortisol plasmático normal. Catecolaminas en orina
normales. Renina (58 pg/ml, 10-35) y aldosterona (54,9 ng/dl, 3-35) matutinas en supino elevadas. ADH: 5,47 pg/ml. Osmolalidad en orina tras prueba de concentración 246 mOsm/kg. Diuresis
24 h: 2400 ml. Natriuresis 9 mEq/kg/día. Proetinuria 75 mg/dl. Hematuria ++. Eco doppler: RD
mas pequeño, flujos normales. Tras tratamiento inicial con nitroprusiato, pasa a politerapia con
nifedipino-hidralazina-espironolactona que reducen no suficientemente los valores tensionales.
Angio-RNM: disminución de tamaño del riñón derecho y doble arteria renal derecha (una dirigida
a polo superior muy delgada (arteria accesoria polar) y arteria principal de calibre normal. Tras la
intervención por Cirugía Vascular (angioplastia y anatomosis aórtica) mejoría de las tensiones y
desaparición de la poliuria-polidipsia. Actualmente tensiones en p95-97 con enalapril.
Conclusiones. Se cee que la activación por isquiemia renal del eje renina-angiotensina II-aldosterona induce natriuresis por presión en el riñón contralateral, pérdida de potasio, estimulación de
la ADH y del mecanismo de la sed en un círculo fisiopatológico reincidente todavía no aclarado
del todo.
126
MESA REDONDA
TRASTORNOS METABÓLICOS Y DE LA FUNCIÓN RENAL EN EL RIÑÓN TRASPLANTADO
Alteraciones del equilibrio ácido-base y anomalías electrolíticas
Álvaro Madrid. Hospital Universitario Infantil Vall d’Hebron, Barcelona.
Hipofosfatemia e hiperparatiroidismo secundario
Laura Espinosa Román. Hospital Universitario La Paz, Madrid.
Control de la insuficiencia renal en el riñón trasplantado
Maria José Sanahuja. Hospital La Fe, Valencia
Alteraciones del metabolismo de la glucosa postrasplante
Armando Torres Ramírez. Hospital Universitario de Canarias, Tenerife
ALTERACIONES DEL EQUILIBRIO ÁCIDO-BASE Y ANOMALÍAS ELECTROLÍTICAS EN EL RIÑÓN
TRASPLANTADO
Álvaro Madrid
1. Introducción
Los cambios en la terapia inmunosupresora en la década de los 80 y 90 tuvieron el mayor impacto
en los resultados de supervivencia del injerto renal. Los resultados de supervivencia del injerto
han mejorado considerablemente en los últimos 18 años. La supervivencia del injerto a los 5 años
es de 85% con donante vivo (LRD) y de 78% con donante de cadáver en los años 1995-2004. Superior comparado con años anteriores (1987-1994). El tipo de donante y la presencia o ausencia
de episodios de rechazo agudo son los dos factores pronósticos más importantes en la supervivencia del injerto renal.
El riñón trasplantado esta expuesto a un amplio rango de posibles daños:
1. Pre-trasplante. La enfermedad de base, el shock o el trauma que causo la muerte cerebral del donante, la muerte encefálica desencadena una serie de fenómeno conocido que se tiene un tiempo determinado para la extracción de los órganos o el daño es irreversible.
2. Durante la extracción, el transporte y la posterior colocación, todos los daños producidos por la isquemia-reperfusión.
3. Una vez trasplantado y durante toda su vida va estar sometido a una serie de noxas.
127
En los riñones transplatados los cambios patológicos a menudo se superponen, y se desconoce
cuál es el factor causal más importante. En otros casos como por ejemplo el uso prolongado de
anticalcienuricos produce daños histológicos característicos. Los cambios a nivel tubular han sido
descritós como marcadores de la toxicidad por CyA e incluyen a los cuerpos de inclusión en las células tubulares (mitocondrias gigantes), la vacuolizacion isométrica de los túbulos y las microcalcificaciones. Además, se aprecian cambios histológicos inespecíficos como atrofia tubular, fibrosis
intersticial y esclerosis glomerular.
En el post trasplante se utiliza profilaxis antibiótica y antivirales de regla (esto ha disminuido la
incidencia de ciertas infecciones especialmente el CMV), pero por otro lado ha aumentado la
incidencia de daño por drogas nefrotóxicos especialmente los antivirales, los antibióticos (vancomicina) y los antifúngicos (anfotericina).
Pero a veces el efecto de las noxas es mayoritariamente a nivel tubulointersticial y el filtrado no se
altera. Las alteraciones tubulares pueden causar cambios importantes en el equilibrio acido base
y en el nivel de algunos electrolitos sanguíneos.
2. Alteraciones acido-base y electrolíticas en el post trasplante
1. Acidosis
a. Acidosis metabólica azoemica
b. Acidosis metabólica hipercloremica
- Acidosis tubular renal. ATR proximal ATR distal
2. Síndrome de Fanconi.
3. Hipofosfatemia secundaria a hiperfosfaturia
a. Dependiente de PTH
b. Independiente de PTH
128
4. Alteración de la capacidad de concentración y dilución
5. Alteraciones del potasio
a. Hipokalemia
b. Hiperkalemia no azoemica
c. Hiperkalemia azoemica
6. Hipomagnesemia
7. Combinación
Existen dos tipos de disfunciones tubulares en el riñón trasplantado de acuerdo al tiempo post
trasplante: precoces o tardías. Las disfunciones tubulares precoces, (algunos tipo de ATR, síndrome de Fanconi, defecto en la excreción de potasio), ocurren después de la IRA post reperfusión
(NTA) y se resuelven en pocas semanas o meses de forma espontánea. Otro tipo de disfunciones
renales aparecen de novo a los pocos meses o años post trasplante. Y se cree que son consecuencia de rechazo crónico y nefrotoxicidad por drogas, y generalmente son permanentes.
3. Acidosis tubular renal
Es la más frecuente de todas las alteraciones tubulares post Tx. Fue descrita por Marssy en 1967
en un paciente post Tx que presentó una acidosis metabólica hipercloremica sin alteración del
filtrado glomerular. Después, aparecieron muchos estudios que mostraron que este fenómeno era
muy frecuente en el post tranplante. La mayoría de los pacientes presentan una acidosis metabólica leve con hipercloremia y con pH urinario alto. Puede afectar al túbulo proximal, distal o ambos
(mixta). La ATR distal es la más frecuente, y la ATR tipo IV fue descrita mas tarde. La ATR proximal
además se puede acompañar con defecto de la Absorción de otros iones.
3.1. Acidosis tubular renal tipo II o proximal
Se caracteriza por un baja reabsorción de bicarbonato, lo que lleva a perdida de grandes cantidades por Orina. Los mecanismo de acidificación de la orina esta intactos, la orina puede tener ph
más bajos de 6 y la excreción de acido puede estar cerca de lo normal. Los pacientes están menos
acidoticos que en la ATR distal. La bicarbonaturia aparece después de pasada la fase de NTA una
vez que se recuperaba el FG pero la función tubular tarda más en recuperarse. Remite espontáneamente. La falla tubular es post NTA.
Esto puede ir acompañada de otros defectos proximales hasta constituir un síndrome de Fanconi.
3.2. ATR tipo I o distal
Ocurre en el 43 % de los pacientes aparecía mas tarde. En estos pacientes el defecto de acidificación de la orina aparecía después de un tiempo con capacidad de acidificación normal. Esta ATR
distal de aparición tardía se cree que se debe a un rechazo crónico.
Generalmente la RTA post trasplante no produce problemas en el manejo del paciente. Ni tiene
consecuencias importantes. En teoría en el post trasplante se juntarían varias condiciones como
129
la hiperfosfaturia, hipercalcemia, hipercalciuria y la alcalinización de la orina por la ATR e ITU que
favorecerían la producción de nefrocalcinosis y nefrolitiasis. Pero revisando todas las series sobre
nefrolitiasis y nefrocalcionosis en el post trasplante se ve que sólo presentaron cálculos post trasplante renal entre el 0.5 al 1,7% de los trasplantados, muy es infrecuente (igual a la población general). Los cálculos se diagnosticaron desde los 3 meses hasta los 3 años y medio pero la mayoría
aparece en el primer año post trasplante renal. La composición es la misma que la población no
trasplantada. Todos los pacientes presentaban uno o más factores predisponentes para cálculos,
uropatias obstructivas e ITU recurrentes, hiperoxaluria e hipercalciuria.
En la mayoría de la ATR post trasplante el tratamiento no esta indicado. Pero si es intenso y prolongado y si hay un hipofosforemia se debe suplementar Bicarbonato y Fosforo para proteger los
huesos y el riñón. Dentro de la guías del trasplante renal (DOQI) recomiendan medir el bicarbonato cada 3 meses después del año de trasplante. Plasmático cada después del trasplante renal y el
objetivo es mantener un Bicarbonato plasmático sobre los 22 mEq/l.
4. Alteraciones de Potasio
La mayoría de los pacientes en el post trasplante inmediato presenta una hipokalemia moderada
(K+ 2.4-2,8 mEq/l) A veces puede llegar a tener repercusión clínica. Las causas son: uso de altas
dosis de corticoides, poliuria, recuperación de NTA, ATR proximal con pérdida de bicarbonato.
La mayoría de los autores que reportan hiperkalemia se deba a la falla de función del injerto, es
decir a la insuficiencia renal. La hiperkalemia se asocia a: rechazo, falla renal, oligoanuria y acidosis.
Pero recientemente han aparecido estudio de hiperkalemia no azotemicas, asociado a un hipoaldosteronismo post trasplante y en otros pacientes con excreción urinaria de potasio normal pero
baja para el nivel de hiperkalemia con niveles de aldosterona normal se cree un defecto transitorio
de excreción del túbulo distal y desaparece espontáneamente.
5. Alteración de la capacidad de dilución y concentración
El objetivo en el post trasplante inmediato es mantener un buen estado de hidratación para mantener una buena perfusión sobre el órgano trasplatado, pero un estado de hiperhidratación o de
sed mantenida puede alterar la capacidad de concentración y dilución máxima de la orina. En
algunos paciente se encuentra un defecto de dilución y concentración a pesar de tener un GF
normal, estos sugiere un defecto túbulo intersticial. La hipercalcemia post trasplante ocurre en un
tercio de los transplatados, este hecho puede contribuir a alterar la capacidad de concentración
máxima.
6. Hipomagnesemia
La excreción fraccionada de magnesio está alterada en la mayoría de los pacientes, diversos estudio muestran valores promedios de 10.9 ± 5.2% (valor normal < 3%), menos del 10% de los niños
transplatados presentan valores plasmáticos normales de magnesio.
130
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131
HIPOFOSFATEMIA E HIPERPARATIROIDISMO SECUNDARIO EN EL TRASPLANTE RENAL
Laura Espinosa Román
1. Introducción.
Inmediatamente después del trasplante y con el inicio de la función del injerto, muchos de los
factores que son responsables del desarrollo de osteodistrofia re nal, sufren cambios fundamentales. Durante la primera semana postrasplante la hiperfosforemia se transforma en hipofosforemia debido a una marcada fosfatu ria. El aumento de PTH que a veces se hace autónomo
puede persistir y acompañarse de episodios de hipercalcemia. Además el uso de inmunosupre
sores en especial los corticoides son factores añadidos que contribuyen a la enfermedad ósea
tras el trasplante.
La función de las paratiroides se ha evaluado en diferentes estudios. Cerca de dos tercios de
receptores de trasplante renal tienen niveles altos de PTH inmediatamente después del trasplante. La PTH cae al 50% dentro de las dos primeras semanas, seguida de una disminución más
gradual; como resultado, la mitad de los receptores de trasplante renal con buena función renal
tienen unos niveles de PTH normales a los 3 meses y después de 1 año sólo entre el 10-50%
tienen hiperparatiroidismo.
El desarrollo de hipofosfatemia como resultado de hiperfosfaturia es una com plicación frecuente que se ha observado en más de un 90% de los pacientes trasplanta dos. Aunque las concentraciones de P se normalizan en muchos pacientes después de 1 año, esto no ocurre con la
fosfaturia habiéndose objetivado un aumento de la excreción fraccional de P (EFP) después del
año. Esta hipofosfatemia es el resultado de una afec tación de la reabsorción tubular de P (RTP)
en el túbulo proximal. La RTP puede estar disminuida por varios factores: hiperparatiroidismo,
déficit de calcitriol, tratamiento con corticoides, fosfatoninas (FGF 23), hormonas (insulina, glucagón, hormonas tiroideas), citoquinas, acidosis metabólica.
Los niveles altos de PTH pueden reducir la RTP en el túbulo proximal desde un 80 a un 20%, pero
no es el único factor. El mecanismo subyacente puede ser también la producción aumentada
de calcitriol secundaria a la estimulación inducida por la PTH de la 1 α hidroxilasa. El calcitriol
puede aumentar la actividad del cotransportador Na/P tanto en el intestino como en el túbulo
proximal, sin embargo se encuentran con frecuencia niveles bajos de calcitriol a pesar de concentraciones normales de 25 hidroxi vit D y de hiperparatiroidismo persistente, lo cual aumenta
la hipofosfatemia. Por tanto la PTH no puede ser el único factor responsable del desarrollo de
hipofosfatemia.
Aparte de los esteroides que inhiben el cotransportador Na/P independiente mente de la PTH
y la vitamina D, las fosfatoninas como el FGF 23 parecen jugar un papel fundamental en el desarrollo de la hipofosfatemia. Las concentraciones séricas de FGF 23 están muy aumentadas
132
inmediatamente después del trasplante renal y caen gra dualmente en un periodo de días o
semanas a un nivel que está todavía por encima del rango normal.
Las concentraciones pretrasplante del FGF 23 son el mayor predictor de las con centraciones de
FGF 23 postrasplante independientemente del P sérico, lo que ha lle vado a proponer el término
de hiperfosfatonismo terciario. Además de los efectos di rectos del FGF 23 sobre la regulación
del P, el FGF 23 también inhibe la 1 α hidroxi lasa, aumentando la producción de calcitriol que
puede acentuar la hipofosforemia.
La hipofosfatemia se asocia con aumento de la apoptosis osteoblástica, actividad osteoblástica
disminuida y disminución de la osteoblastogénesis, factores que promocionan el desarrollo de
ostomalacia después del trasplante.
2. Tratamiento de la hipofosfatemia
En los receptores de trasplante hipofosfatémicos la administración de fosfato induce la producción de PTH lo que da lugar a un empeoramiento del hiperparatiroidismo preexistente. Con el
empeoramiento del hiperparatirodismo aumenta el producto calcio-fosforo y se produce una
inhibición adicional de la reabsorción de fósforo en el túbulo proximal que exacerba la hiperfosfaturia. La hiperfosfaturia además aumenta porque la administración de fosfato aumenta los
niveles de FGF 23 séricos.
Por tanto el tratamiento de la hipofosforemia debe ser manejado con cautela y si el paciente está
sin síntomas valorar los riesgos beneficios de la administración de fosfato. El dipiridamol que aumenta la reabsorción proximal de fosfato puede considerarse como una alternativa terapéutica.
3. Hiperparatiroidismo
El trasplante renal elimina gran número de factores etiológicos que llevan al desarrollo de hiperparatiroidismo durante la insuficiencia renal. La función paratiroidea se normaliza con el tiempo
en muchos pacientes, sin embargo este proceso puede ser muy lento, especialmente en los
casos con función del trasplante subóptima.
El hiperparatiroidismo es una complicación frecuente de la enfermedad renal crónica y produce
significativa morbilidad en niños. Los factores fundamentales en la patogénesis del hiperparatiroidismo antes del trasplante incluyen hipocalcemia, disminución del 1-25 (OH)2 D e hiperfosfatemia. Después del trasplante estas anomalías se corrigen pero el hiperparatiroidismo persiste
en muchos pacientes. En una cohorte de 57 niños Matsuda y cols encuentran una elevación de
la PTH en el 78% a los 6 meses y en un 56% al año del trasplante, pero ninguno en valores lo
suficientemente altos para requerir paratireidectomía. Estudios en adultos sugieren que el hiperparatiroidismo persistente está en relación con una hiperplasia de la glándula paratiroidea
asociada a estadios avanzados de enfermedad renal crónica.
133
Las consecuencias de niveles persistentemente altos de PTH después del trasplante en niños y
adultos jóvenes no está claro. Hay pocos estudios que correlacionen los niveles de PTH con la
histología ósea en niños. Sanchez y cols analizan 47 pacientes con función renal estable al año
de trasplante y encuentran una histología ósea anormal en un 34%, en dos tercios con una tasa
aumentada de formación ósea consistente con hiperparatiroidismo y un tercio con enfermedad
ósea adinámica. En un subgrupo de 24 pacientes con biopsias pretrasplante se observó que el
hiperparatiroidismo mejoraba pero persistía en un 36%. Las alteraciones persistentes en estos pacientes pueden, en parte deberse a osteodistrofia persistente y/o a efectos de la inmunosupresión
posttrasplante.
Factores adicionales que pueden contribuir al mantenimiento de estos niveles altos de PTH son
la incompleta normalización de la función renal, los niveles subóptimos de calcidiol y calcitriol y la
disminución de la absorción de calcio inducida por los esteroides.
La hipercalcemia puede ser una manifestación del hiperparatiroidismo posttrasplante, aunque en
niños nos e suele observar una hipercalcemia severa y no está asociada con síntomas.
Por tanto después del trasplante renal se deben monitorizar de forma estrecha los niveles de PTH
así como el metabolismo fosfocálcico y actuar según las guías de práctica clínica correspondientes
al grado de enfermedad renal.
Bibliografía
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134
CONTROL DE LA INSUFICIENCIA RENAL EN EL RIÑÓN TRASPLANTADO
María José Sanahuja
El trasplante renal proporciona una mejora sustancial de la calidad de vida comparada con diálisis, reduce el riesgo de muerte 70% y es claramente el tratamiento de elección de la insuficiencia renal
terminal en el niño. Sin embargo no es la panacea, es un tratamiento, solo significa un diferente estado de
enfermedad renal crónica (ERC) y no curación completa. La mortalidad en niños trasplantados permanece
muy elevada en relación con los niños que no tienen ERC.
La enfermedad cardiovascular prematura es frecuente en adultos jóvenes que han presentado
insuficiencia renal terminal en la infancia, la atención a los factores de riesgo cardiovascular en
la infancia puede servir para minimizar la morbimortalidad a largo plazo. Recientemente las recomendaciones de Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO), considera que todo portador
de trasplante renal tiene ERC independientemente del filtrado glomerular o la presencia de marcadores de daño renal, debe clasificarse seguido de una T, y cumplir las mismas recomendaciones
de las guías K/DOQI.
La causa de muerte es en primer lugar cardiovascular pero las infecciones y cáncer también contribuyen. Por tanto los cuidados del niño trasplantado deben dirigirse no solo a la supervivencia
inmediata del injerto y paciente si no también a tratar la comorbilidades asociadas a la ERC: anemia, HTA, metabolismo calcio fósforo, acidosis, crecimiento etc.
A pesar de la mejoría en el tratamiento inmunosupresor que ha reducido significativamente los
episodios de rechazo agudo, el ritmo de perdida crónica del injerto permanece elevado en niños
en los últimos 20 años.
La principal causa de pérdida a largo plazo del injerto es por fibrosis intersticial y atrofia tubular
pero puede asociarse glomerulopatía y vasculopatía; conocida anteriormente como nefropatía
crónica del trasplante, el termino se utiliza para describir el síndrome clínico que incluye todas las
alteraciones histológicas citadas y reducción asociada de función renal.
Las alteraciones anatomopatológicas preceden a menudo a todo deterioro de función renal,
cuando se empiezan a observar las alteraciones de la creatinina las alteraciones histológicas son
ya graves y probablemente no puedan revertirse.
La nefropatía crónica es el resultado final de una variedad de daño inmunológico y no inmunológico
incluyendo: edad del donante, causa de la muerte, isquemia-reperfusión, función diferida del injerto,
numero de compatibilidades HLA, anticuerpos citotóxicos, episodios de rechazo agudo, rechazo subclínico, tratamiento con inhibidores de la calcineurina, infecciones, mala adherencia al tratamiento.
A sí mismo la anemia, HTA y dislipemia ocurren frecuentemente en esta población y pueden ser
135
causa y consecuencia del deterioro del la función del injerto, siendo conocidos factores de riesgo
cardiovascular.
En el registro americano pediátrico (NAPRCTS) con más de 10.000 trasplantes la nefropatía crónica es la
causa del 40,8% de pérdida de injertos, y la supervivencia del injerto en la década 96-06 es a 1, 3, 5, 7 años en
donante vivo de: 95.1, 90.6, 85.2, 78% respectivamente y de donante cadáver de: 93.4, 83.5, 76.9, 65%.
El aclaramiento de creatinina a los 5 años del trasplante en donante vivo de 65-75ml/m/1.73m2 y en
donante cadáver de 60-65 ml/m/1.73m2.
Por tanto la prevalencia de ERC en trasplante renal es muy elevada, en adultos el estudio multicéntrico
español (GERTRA) en el que participan 4 hospitales con 2160 trasplantes, el 70% tienen ERC, por estadios
el 50% esta en el 3 y 13% en el 4.
Cuando analizan las comorbilidades asociadas observan que están anémicos el 32% de los pacientes en
estadio 4 y el 45% del 5. Respecto a la tensión arterial el 70% tienen HTAS y 60% HTAD. Hay dislipemia en
el 50% de los pacientes e hiperparatiroidismo en el 40%.
Es decir que el control puede ser incluso inferior al de la ERC en riñones nativos.
En la población pediátrica existen pocos estudios que analicen la prevalencia y manejo de la ERC en trasplante.
Sorof analiza el filtrado glomerular en 85 niños a los 4.5 años del trasplante y la media es de 52 ml/m/1.73m2.
En 2005 Dagan publica en Pediatric Trasplantation el análisis de la función glomerular y tubular en 46 niños de
15.7±4.6 años y 4.2±2.8 años de trasplante, la creatinina media es de 1.5±0.6 mg/dl y Ccr 48±19.7ml/m/1.73m2.
En el 41% el bicarbonato sódico es <22mEq/l.
En 2008, C.T. White (AJKD) analiza a 45 niños con trasplante renal de mas de 1 año de evolución, el 38% estaba
en estadio 1-2 y 68% en 3-5.
La prevalencia de anemia es 71% en estadios 1-2 y 86% en 3-5, son hipertensos el 76% de los niños con estadio
1-2 y 71% de 3-5. Tienen hiperparatiroidismo el 36% de los pacientes con ERC avanzada, el mismo porcentaje
tienen además hiperfosforemia. La acidemia esta presente en 11% de los pacientes con estadio 3-5.
Presentan más de 1 comorbilidad el 59% de los niños en estadio 1-2 y 75% de estadio 3-5.
Por tanto es evidente que los pacientes con trasplante renal tienen además ERC y con las mismas
comorbilidades,y dado que la expectativa de vida de un niño es mayor que el adulto, su tratamiento no solo
debe enfocarse a la supervivencia del injerto si no al de todas las comorbilidades asociadas.
136
COMUNICACIONES ORALES (MISCELÁNEA)
Ensayo clínico nutricional sobre la influencia de la ingesta proteica en el crecimiento y función renales en lactantes sanos
J Escribano, R Closa, V Luque, M Zaragoza, N Ferre, V Grote*, The European Childhood Obesity Trial
Study Group
Facultad de Medicina de la Universidad Rovira i Virgili, Institut Investigació Sanitaria Pere Virgili,
Reus. *Ludwig-Maximilians, University of Munich
Introducción. Los lactantes alimentados con fórmula artificial en comparación con los alimentados con lactancia materna presentan un mayor volumen renal, posiblemente debido a la diferente
carga proteica de ambas leches.
Objetivo. Valorar si diferentes concentraciones de proteínas en la leche artificial influyen en el
tamaño y función renales en una población de lactantes sanos.
Métodos. Ensayo clínico randomizado doble ciego que compara dos grupos de lactantes alimentados con fórmula láctea de alto (13%) (AP) y bajo contenido proteico (7%) (BP). Un total de 737
niños de 4 países europeos que fueron reclutados al nacimiento para participar en el Childhood
Obesity Project (QLK1-2001-00389), a los cuales se realizó a los 6 meses: antropometría, ecografía
renal, registros alimentarios de 3 días, bioquímica de sangre y orina.
Resultados. Los lactantes AP mostraron mayor volumen renal que BP (42.64 vs 39.56; p<0.001),
volumen renal/ talla (0.63 vs 0.59; p<0.001) y urea en sangre (28.88 vs 17.72; p<0.001). No se hallaron diferencias significativas en la creatinina sanguínea. El filtrado glomerular y el volumen renal
se correlacionaron positiva y significativamente con la ingesta proteica. Los niveles de IGF-1 total
y libre fueron superiores en los niños alimentados con AP. En modelo de regresión múltiple el tipo
de alimentación y los niveles de IGF-1 son los que más pesan sobre el volumen renal.
Conclusión. La mayor concentración de proteínas de las fórmulas lácteas es capaz de incrementar
el tamaño y función renales en lactantes sanos, posiblemente mediada por la IGF-1.
Manifestaciones renales de la enfermedad de Fabry en la edad pediátrica. Datos de la FOS
(The Fabry Outcome Survey)
C Herrero, G Pintos, U Ramaswami*, R.Hartung*, M Beck*
Hospital Universitario Germans Trias i Pujol, Badalona. *Investigadores de FOS
137
Introducción. La enfermedad de Fabry (EF) es un trastorno lisosomal ligado al cromosoma X con
manifestaciones multisistémicas producido por un déficit de alfa-galactosidasa A. El debut temprano de la enfermedad de Fabry ha sido bien documentado, aunque las complicaciones severas
que suceden en la edad adulta (fallo renal, cardiomiopatía o enfermedad cerebrovascular) no suelen presentarse en la infancia.
Material y Métodos. Se han analizado datos recogidos de la FOS, una base de datos internacional
de pacientes afectos de EF, en búsqueda de afectación renal de los niños con EF.
Resultados. De los 257 pacientes afectos de EF menores de 18 años registrados en FOS en Mayo
2008, se pudo usar la información en cuanto a manifestaciones clínicas en 209 (105 niñas y 104
niños). Las manifestaciones clínicas generales registradas más frecuentes fueron: crisis de dolor,
dolor crónico, dolor abdominal, hipohidrosis y angioqueratoma. Se constataron manifestaciones
renales (incluyendo microalbuminuria, proteinuria y/o hematuria) en 46 de los 209 pacientes
(22%), encontrándose éstas presentes ya en edades tempranas de la vida. La proteinuria fue la
manifestación renal más frecuente, viéndose en 24 niñas y 11 niños. La microalbuminuria fue la
manifestación renal más precoz, hallándose en 14 niñas y 11 niños. Se halló hematuria en 10 niñas
y 6 niños. En 47 niñas y en 42 niños el filtrado glomerular estimado (Schwartz) fue menor de 90 ml/
min/1.73m2, predominantemente durante la adolescencia.
Conclusión. La afectación renal en la EF puede darse ya en edades tempranas de la vida, sobre
todo en forma de microalbuminuria o proteinuria. Cabe también destacar un descenso del filtrado
glomerular estimado en un número importante de adolescentes.
Manejo de la dilatación de la vía urinaria de diagnóstico prenatal
JD González Rodríguez*, C Fuentes Gutiérrez**, A García González**, C Llopis**, JM Lloreda**, L
García de Guadiana***, M González Morales***, J Martínez Uriarte****, R López Pérez****
*Nefrología Pediátrica, Hospital Universitario Santa Mª del Rosell. **Neonatología, Hospital Universitario Santa Mª del Rosell. ***Laboratorio y Bioquímica, Hospital Naval. ****Unidad Materno
fetal, Ginecología y Obstetricia, Hospital Universitario Santa Mª del Rosell. Cartagena
Introducción y Objetivos. El diagnóstico de la dilatación de la vía urinaria (DVU) se ha incrementado desde la instauración de los exámenes ecográficos rutinarios durante la gestación. Los objetivos de nuestro estudio son conocer la incidencia de dicha dilatación en nuestro medio, analizar su
evolución y revisar la aplicación del protocolo de atención de nuestro hospital, así como, estudiar
la utilidad de la capacidad de concentración renal y los valores urinarios de α1-microglobulina,
β2-microglobulina, cistatina C, IgG y albúmina (MA) para la indicación de las exploraciones complementarias y la detección de uropatías significativas.
138
Pacientes y Métodos. Estudio prospectivo realizado durante 20 meses en 49 recién nacidos con
diagnóstico prenatal de DVU. Se realizó una ecografía renal entre el 7-10º día de vida y, en toda
dilatación confirmada, una prueba de concentración renal con desmopresina y un estudio de proteinuria, así como, otras pruebas de imagen según los hallazgos previos.
Resultados. De los 49 recién nacidos con DVU (1% del total - 5290), 78% eran niños. La EG media
al diagnóstico fue 32s. Al nacer, se confirmó la DVU en el 81%, con un predominio de afectación izquierda (61%). Por grados, la distribución fue: grado I (39%), grado II (29%), Grado III (22%) y grado
IV (10%). La resolución espontánea de la dilatación sucedió a una mediana de edad de 13 meses,
con diferencias según la bilateralidad, el DAP y el grado. Ocho pacientes presentaron infección
urinaria, siete de ellos con profilaxis. Se evidenció RVU en seis casos y nueve casos fueron intervenidos. Se encontró relación entre el cociente MA/Cr y la obstrucción en el renograma (133mg/g:
100% S y 92% E) y en menor medida entre la osmolalidad máxima en orina y otros parámetros, así
como, entre MA y FRR.
Conclusiones. El uso de marcadores urinarios ayuda en la toma de decisiones permitiendo identificar aquellos niños que precisan ampliar el estudio inicial, si bien, se hace necesario delimitar en
estudios más amplios aquellos valores con mayor predicción.
Comunicaciones de los nefrólogos pediátricos españoles a los congresos internacionales de
Nefrología Pediátrica (1999-2008)
LM Rodríguez, M Fernández, C Rodríguez, R Morales, D Mata
Unidad de Nefrología Pediátrica, Servicio de Pediatría, Hospital de León
Objetivo. Conocer la difusión internacional de la investigación realizada por los nefrólogos pediátricos españoles en la última década.
Material y Métodos. Se revisaron en la revista Pediatric Nephrology los resúmenes de las comunicaciones
presentadas a los congresos de la ESPN y de la IPNA celebrados entre 1999 y 2008, salvo al celebrado el año
2003 conjuntamente con la ISN. En los resúmenes fueron valorados: número de comunicaciones presentadas por autores españoles, tipo de comunicación presentada (oral, oral-póster, póster), temas más comúnmente elegidos por los autores españoles, número de comunicaciones en los que se presentaron resultados
de experimentación animal y Centros españoles de los que procedían las comunicaciones presentadas
Resultados. En los 9 años valorados se presentaron 4520 comunicaciones a los congresos
de la ESPN y de la IPNA, de las que 129 (2,85%) tuvieron autores españoles (9/469 oral, 3/232
oral-póster, 117/3819 póster), siendo sus temas de presentación más frecuente trasplante
(23), infección urinaria/reflujo vesicoureteral (17) y enfermedad glomerular (13). Presentaron estudios sobre experimentación animal 11 comunicaciones, todas ellas del Hospital
139
Universitario Central de Asturias (HUCA). De entre los 26 Centros que presentaron comunicaciones, el HUCA fue el que más presentó (28), seguido del Hospital Vall d`Hebron (24), del
Hospital Infantil La Paz (17) y de los Hospitales de Córdoba y León (11 cada una). Sólo autores
de 7 Centros firmaron comunicaciones con presentación oral (4 comunicaciones del HUCA)
Comentarios. El escaso número de comunicaciones, especialmente orales, presentadas por
autores españoles a los congresos internacionales indica una pobre difusión de su actividad
investigadora. Sin embargo, los trabajos sobre experimentación animal fueron frecuentes si
se comparan con los de investigación clínica y los presentados sobre este mismo tema por
autores de otros países. Las comunicaciones sobre trasplante renal fueron las más frecuentemente presentadas por autores españoles.
Estudio epidemiológico de la enuresis nocturna en la población escolar asturiana
E Taborga Díaz, LM Rodríguez Fernández**, CM Suárez Castañón, CJ Gutiérrez Segura*, F
Santos Rodríguez*, V Martínez Suárez
Pediatría Atención Primaria, Gijón, Asturias. * Hospital Universitario Central de Asturias,
Oviedo. ** Complejo Asistencial de León
Objetivo. El objetivo principal de este estudio es conocer la prevalencia de la enuresis nocturna (EN) en la población escolar asturiana, así como analizar de manera descriptiva los
factores relacionados.
Pacientes y Métodos. Estudio transversal mediante la entrega de un cuestionario anónimo a padres de escolares asturianos de 2º y 4º de educación primaria y 1º ESO. Se recogió
información sobre presencia o no de EN y los factores que, según la bibliografía, pueden
relacionarse con esta condición.
Resultados. De los 3548 cuestionarios entregados fueron recogidos 2011 correctamente cumplimentados. Según los criterios DSM-III y DSM-IV, un 4,5% y un 3% de los niños eran enuréticos. De estos un
18/28% presentaban EN secundaria, según se considere un período seco previo mayor de 6/3 meses,
respectivamente. La EN se distribuye de la siguiente manera por grupos etarios: 6-8 años un 9.4%, 9-11
años un 5%, mayores de 12 años un 1.5%. Los principales factores asociados a la EN fueron historia
familiar positiva (73% vs. 29%), sexo varón (1,9:1), sueño profundo (43% vs. 15%), terrores nocturnos
(36% vs. 14%) y TADH (11% vs. 4%). Casi el total de la muestra considera que no es normal orinarse a su
edad y el 60% de los enuréticos lo considera molesto y un 22% se considera enfermo.
Conclusiones. La prevalencia de la EN en nuestro medio, así como la EN secundaria, es similar a la observada en otros estudios. Se confirma la relación de la enuresis con la genética, el sexo masculino, la
dificultad para despertar y el TDAH. Cabe destacar la trascendencia que los niños dan a su trastorno.
140
Efecto de mutaciones exónicas causantes de poliquistosis renal autosómica dominante
el procesamiento del pre-mRNA del gen PKD1
FJ González-Paredes, E Ramos-Trujillo, F Claverie-Martín
Unidad de Investigación, Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria, Santa Cruz
de Tenerife
Introducción. La poliquistosis renal autosómica dominante está causada por mutaciones
en los genes PKD1 y PKD2. Un gran número de mutaciones del gen PKD1 son sustituciones
nucleotídicas en región codificante, clasificadas como mutaciones de cambio de sentido y
silentes. Recientemente, se ha descrito que un cierto porcentaje de estas mutaciones pueden alterar el procesamiento del pre-mRNA. Nuestro objetivo es determinar el efecto en
este proceso de varias mutaciones exónicas ya descritas del gen PKD1.
Métodos. Varios exones del gen PKD1 y sus regiones intrónicas flanqueantes fueron clonadas en el vector ExonTrap. Mediante mutagénesis dirigida, transfección en líneas celulares,
extracción de RNA y RT-PCR, se analizaron 12 mutaciones. La herramienta on-line NNSplice
determinó el posible efecto de las mutaciones.
Resultados. La presunta mutación de cambio de sentido R3719Q altera un sitio de corte y
empalme y activa un sitio críptico intrónico, produciendo un mRNA anómalo que contiene
117 nucleótidos del intrón 38. Este cambio introduce un codón de parada prematuro que
generará una proteína carente del extremo carboxilo terminal. El resto de mutaciones analizadas no mostraron ningún efecto.
Conclusiones. La mutación R3719Q es una variante que altera el procesamiento del premRNA del gen. Representa la primera mutación exónica de este tipo identificada en el gen
PKD1. El análisis del mRNA es fundamental para la clasificación correcta de las mutaciones
causantes de una enfermedad.
Dilatación prenatal del tracto urinario. Utilidad de loa primera ecografía postnatal
B Valenciano, A Rodríguez, E Cortés, M Jiménez, P Mendoza, L Ramos
Hospital Universitario Materno Infantil, Las Palmas de Gran Canaria
Objetivo. Analizar el valor predictivo de la primera ecografía postnatal en los niños con dilatación
prenatal del tracto urinario (DTU).
Pacientes y Métodos. Niños nacidos durante 2007 con DTU prenatal. C. inclusión: DTU aislada
con estudio ecográfico (eco) en la 1ª semana y al mes de vida y un seguimiento mínimo de 6 meses. C exclusión: DTU asociada a otras malformaciones, estudio incompleto o falta de seguimiento.
141
En cada eco se analizó el diámetro póstero anterior (DPA) de la pelvis renal y la presencia de dilatación en cálices y uréter. Se compararon los hallazgos de las ecografías iniciales con los obtenidos
en las ecografías del mes de vida y con el diagnóstico final.
Resultados. De 57 niños con DTU prenatal, se excluyeron 3 por asociación con otras malformaciones, 11 por estudio incompleto y 5 por falta de seguimiento. Entraron en el estudio 38 niños. Los
resultados fueron:
Conclusiones. 1. La primera ecografía postnatal parece ser adecuada para detectar patología que
precise intervención o seguimiento. 2. La presencia de dilatación de cálices y/o de uréter se asoció
con los hallazgos diagnósticos de patología significativa.
Función renal en niños con ectasia piélica. Relación con el reflujo vesicoureteral
V García Nieto, Mª I Luis Yanes, Mª J Hernández González, M Monge
Unidad de Nefrología Pediátrica, Hospital Nuestra Señora de Candelaria, Santa Cruz de Tenerife
Introducción. Las ectasias piélicas son dilataciones leves-moderadas de las vías urinarias que se
diagnostican por ecografía (0,3-2 cm. de diámetro transversal en la 1ª ecografía después de nacer).
Existe cierta divergencia sobre los estudios de imagen que se deben indicar. Pocas veces se ha
estudiado la función renal en estos casos.
Pacientes y Métodos. Se estudiaron 75 niños (51V, 24M) con ectasia piélica (68, diagnosticadas
intraútero, 7 después de nacer). A todos se les había realizado, al menos, una cistografía y una
prueba de concentración con desmopresina antes del año de edad.
Resultados. En el estudio inicial, con respecto a los niños sin RVU (n=65), los niños con RVU (n=10;
1 grado I, 3 grado II, 5 grado III, 1 grado IV) mostraron una osmolalidad urinaria máxima (Uosm)
inferior significativamente (431,7±140,1 vs. 550,2±146,6 mOsm/Kg; p=0,02) y un cociente microalbúmina/creatinina (MAU/Cr) superior significativamente (58,3±49,9 vs. 9,7±17,5 µg/µmol;
p<0,001). Estas diferencias desaparecieron al final del seguimiento. La sensibilidad de Uosm para
142
detectar RVU fue de 70% (especificidad 61,5%), La sensibilidad de MAU/Cr para detectar RVU fue
de 100% (especificidad 56,9%). Se observó correlación entre Uosm y MAU/Cr (r= -0,29; p= 0.017).
En ningún caso se comprobó obstrucción de la vía urinaria. En el seguimiento, 20 pacientes (20%)
se diagnosticaron de infección urinaria.
Conclusiones. La ectasia piélica es una condición benigna. Solo un paciente requirió una intervención médica (tratamiento profiláctico en el caso de RVU grado IV). Anomalías en la eliminación
urinaria de microalbúmina y en la osmolalidad urinaria máxima pueden ser útiles para sospechar
la presencia de reflujo vesicoureteral.
Daño renal post cirugía extracorpórea
C Pérez-Caballero, N Gallego, A Gallego, E Álvarez, I Martos, J. Ortuño
Servicios de Nefrología y Pediatría, Hospital Ramón y Cajal (Universidad de Alcalá de Henares),
Madrid.
Introducción. El daño renal (DR) es una complicación mayor de la cirugía extracorpórea (CE) y
tiene mal pronóstico. Hemos buscado datos analíticos, clínicos y quirúrgicos que indiquen riesgo
de padecerlo
Pacientes y Métodos. Recogimos prospectivamente datos de 66 niños operados con CE: Demográficos, riesgo quirúrgico, tiempos de circulación extracorpórea (CEC) y de clampaje de aorta, necesidad de drogas en quirófano y analítica precirugía, 24 y 48h después. El DR se clasificó según el
sistema RIFLE (R=Risk, riesgo, I=injury, daño, F= failure, fallo, L= loss, E= end estage renal disease)
Resultados. Siete estuvieron en R, 2 en I y 4 en F y 3 se dializaron.
143
Conclusiones. Los casos con DR eliminaban menos Na y el IFR era inferior antes y a las 24h de operarse,
sin recibir menos diurético y la creatinina era más baja al inicio. Los otros datos no fueron distintos.
¿Es la hipervitaminosis D una patología grave? ¿Es posible prevenir sus secuelas?
E García Martínez, M Antón Gamero, M Rodríguez Salas, JL Pérez Navero. Unidad de Nefrología
Infantil, Servicio de Pediatría, Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba
Introducción. La intoxicación por vitamina D puede causar hipercalcemia severa que debe ser
tratada de forma urgente e intensiva por la posible repercusión neurológica, cardiovascular y renal. El origen puede ser intoxicación accidental con preparados de vitamina D o producción ectópica endógena. Presentamos tres casos de hipervitaminosis D, con valoración de la repercusión
clínica en las diferentes situaciones.
Resultados. Caso 1. Lactante mujer de 50 días de vida que con vómitos y decaimiento secundario a hipercalcemia severa. En la anamnesis se detecta error en la técnica de administración de la
profilaxis antirraquítica. Presenta hipercalciuria severa y nefrocalcinosis medular. Caso 2. Varón de
9 años en estudio por masa cervical izquierda que presenta clínica de cólico nefrítico. Se detecta
hipercalcemia discreta e hipercalciuria. En el examen micróscópico de muestra de tejido de
masa cervical extirpada se aprecian múltiples lesiones granulomatosas. Caso 3. Lactante de
55 días de vida con antecedente de sufrimiento fetal grave y síndrome de aspiración meconial
y lesiones cutáneas extensas de necrosis grasa en espalda. Presenta vómitos y decaimiento
detectándose hipercalcemia severa con hipercalciuria y nefrocalcinosis medular.
Conclusiones. La hipervitaminosis D puede tener consecuencias severas e irreversibles, por
lo que es importante evitarla o detectar situaciones de riesgo de intoxicación. La principal
causa, descartada la intoxicación por error de medicación, es el origen ectópico en enfermedades granulomatosas y procesos linfoproliferativos en los es preciso controlar posibles
alteraciones de los niveles calcio.
Urgencia Hipertensiva. A propósito de 3 casos de distinta etiología
E Pérez González, M Carmona Ruiz. Hospital Universitário Virgen de Macarena, Sevilla
Introducción. Presentamos 3 casos de urgencia hipertensiva por lo inusual de las cifras tensionales y de los diagnósticos obtenidos.
Casos clínicos. Se trata de tres pacientes de edades y clínica variada, con el dato común de
una HTA muy severa al diagnóstico. Dos niñas de 6 y 9 años con un retraso importante de talla
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y peso al diagnóstico. HTA con cifras de 160/120 y 169/101mmHg. La primera paciente con
una insuficiencia renal (FG: 34 ml/min/1,73 m²), hematuria y proteinuria moderada. Ecografia
renal con imágenes sugestivas tumorales. En la RMN se detectan angiomiolipomas renales y
hamartomas en la sustancia blanca. Se diagnostica de ERC y de esclerosis tuberosa. La segunda con una parálisis cerebral e infección congénita por CMV, presenta síndrome nefrótico corticorresistente y en el estudio histológico de la biopsia renal, una GN membranoproliferativa.
El tercer paciente, un niño de 2 años y medio, presentaba clínica de poliuria y polidipsia, policitemia y trastorno en la capacidad de concentración con desmopresina. TA 180/100mmHg.
Policitemia, hiponatremia e hipopotasemia con alcalosis metabólica. Hematuria y proteinuria
moderada. Aldosterona y renina plasmáticas, elevadas. Arteriografía: Riñón derecho irrigado
por dos arterias que nacen directamente de la aorta abdominal, prácticamente en paralelo.
Rama segmentaria, para la zona media y polo superior, con estenosis muy severa (95%) en el
inicio. Se realiza el juicio clínico de HTA renovascular por anomalías de arteria renal y síndrome hiponatrémico-hipertensivo.
Conclusiones. Consideramos urgencia hipertensiva a situaciones de TA > P99, asintomático.
Es de destacar el difícil manejo en el tratamiento y la necesidad de un descenso progresivo de
las cifras tensionales.
Osteodistrofia renal severa en un lactante con enfermedad renal crónica
A Cubero Santos, M Carmona Ruiz, F de la Cerda Ojeda, J Fijo López-Viota, R Bedoya Pérez R, A
Sánchez Moreno
Hospital Infantil Virgen del Rocío, Sevilla
Introducción. La osteodistrofía renal es una de las principales complicaciones de la enfermedad
renal crónica (ERC) en la edad pediátrica. El crecimiento y la rapidez del remodelado óseo de las
primeras etapas de la vida, hacen particularmente susceptibles a estos pacientes con anomalías
metabólicas y endocrinas propias de la ERC.
Caso Clínico: Lactante que ingresa en los primeros días de vida por sepsis de origen urinario,
detectándose una insuficiencia renal severa por válvulas de uretra posterior. Precisa diálisis peritoneal aguda y resección endoscópica de las válvulas. Durante el primer año se encuentra en
situación de ERC estadio 5, en tratamiento conservador. Desarrolla un hiperparatiroidismo (HPT)
muy severo, con cifras de PTHintacta entre 1200 y 1900 pg/ml, acompañado de deformidades
óseas (ensanchamiento de muñecas, desviación cubital y prominencia frontal) y fracturas patológicas, así como una anemia resistente al tratamiento con EPO, consecuencia del HPT. Acumula un
retraso del crecimiento de - 3.3 DS al año de vida. Se administran dosis crecientes de alfacalcidiol
(hasta 2 microgramos/24h) y posteriormente de calcitriol (hasta 3 microgramos/24h) y se inicia
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diálisis peritoneal crónica automática (DPA) a los 12 meses de edad. A partir de este momento
se consigue la normalización de la PTHintacta (200-300 pg/ml), con normocalcemia y cifras de
fosforemia en entre 6.8 y 8,3 mg/dl. El paciente continua en DPA y tratamiento con calcitriol oral,
mejorando las alteraciones esqueléticas y del crecimiento: DS de la talla de (– 2.6) a los 2 años y
(- 2.5) a los 3 años. Se plantea la alternativa terapeútica con paricalcitol o calcimiméticos frente al
tratamiento con alfacalcidiol o calcitriol, como prevención de productos fosfocálcicos elevados,
calcifilaxis y calcificaciones vasculares.
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CONFERENCIA
AUTOINMUNIDAD E HIPERTENSIÓN SENSIBLE A SAL: REENCONTRANDO EL CAMINO PERDIDO
Bernardo Rodríguez Iturbe
La participación de mecanismos dependientes del sistema inmunitario en la hipertensión arterial
ha sido un aspecto estudiado ocasionalmente en el pasado y esencialmente abandonado en las
últimas décadas. Investigaciones realizadas en los años 80 han señalado la existencia de manifestaciones de inmunidad celular y humoral en pacientes y animales de experimentación con
hipertensión arterial. Sin embargo, y en parte debido a la dificultad de establecer una relación
entre estas manifestaciones y el incremento de la presión arterial, dichas investigaciones han sido
esencialmente olvidadas en los estudios de la hipertensión arterial en los últimos años.
La demostración de que la inflamación intrarenal juega un papel importante en la vía final común
de la hipertensión sensible a sal, en asociación con incrementos locales de la actividad del sistema
renina-angiotensina y del estrés oxidativo, han dado nueva vida a el tema del papel que pudiera
jugar la inmunidad en la patogenia de la hipertensión arterial. En efecto, se ha hecho inevitable considerar la posibilidad de que la inflamación intrarenal se mantiene a consecuencia de una
reactividad autoinmune crónica de baja intensidad. Evidencia reciente indica que la generación
de neo-antígenos por el daño microscópico local y la generación de proteínas de estrés térmico
pueden estar involucradas en el mantenimiento de reactividad autoinmune en el tubulointersticio renal que mantiene la tendencia a la retención de sodio característica de la hipertensión
sensible a sal.
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ANOTACIONES