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4
Introducción
6
Fisiopatología de la fibromialgia
9
Pregabalina como tratamiento a largo plazo del dolor fibromiálgico
11
Efecto de pregabalina sobre el dolor, la ansiedad y
los síntomas depresivos en pacientes con fibromialgia
3
Introducción*
La fibromialgia (FM) es considerada una enfermedad
crónica de etiología desconocida, con expresión clínica
heterogénea marcada por el dolor musculoesquelético y
potenciales efectos devastadores sobre la calidad de vida
de las personas afectadas(1). Se estima una prevalencia
entre el 2-6% de la población con predominio en el sexo
femenino y si bien puede presentarse a cualquier edad se
observa más frecuentemente entre los 20-50 años(2).
físico o mental, deterioro de la percepción del dolor, con
reducción del umbral, traumatismo físico, anormalidad
del sueño, disturbios hormonales y anormalidades inmunológicas(6,7).
Algunas teorías apuntan hacia una predisposición genética(8,9), destacando especialmente las investigaciones
sobre el gen COMT (catecol-oxi-metil-transferasa) y genes
relacionados con la serotonina y la sustancia P(10,11). En
muchos casos, los pacientes con fibromialgia presentan
bajos niveles de neurotransmisores como serotonina y
triptófano, así como elevados niveles de la sustancia P
en el líquido cefalorraquídeo(12,13). También se ha hallado
un bajo nivel de flujo sanguíneo a nivel de la región del
tálamo cerebral y anormalidades en la función de las citoquinas(14).
Si bien la OMS la registra como una enfermedad recién a
partir de la década del 1990(3), a finales de los años treinta
aparecieron dos conceptos relacionados con la fibromialgia: el síndrome doloroso miofacial y el reumatismo
psicógeno(4,5). Travell y Simons llamaron la atención por
la presencia de dolor en uno o más grupos musculares,
definiendo los trigger points o “puntos gatillo” como la
zona muscular cuya presión desencadena dolor en el
sitio o a distancia(4), por otra parte Boland y Corr introdujeron el término “reumatismo psicogénico o tensional”,
basados en la ausencia de hallazgos demostrables que
justificaran la sintomatología(5). Todo ello ha estimulado la
especulación sobre la patogenia que persiste aún hasta
nuestros días.
La ansiedad y la depresión no parece que sean la causa
de la fibromialgia sino que se producen como reacción al
malestar continuado que provoca la enfermedad(15).
Dentro de las teorías actuales sobre la patogénesis de esta
enfermedad se encuentran las alteraciones en la arquitectura del sueño (caracterizado por sueño fragmentado
y disminución de las fases profundas del sueño no REM,
entre otras)(16,17), alteraciones en el funcionamiento del
sistema autónomo(18,19) y fenómenos de procesamiento
anormal del dolor. La fibromialgia puede ser considerada,
en un modelo integral, como una enfermedad del sistema
psico-neuro-inmuno-endócrino(20).
Los pacientes con fibromialgia pueden presentar síntomas derivados del dolor (dolor generalizado, dolor localizado y dolor visceral) y síntomas no dolorosos (fatiga,
alteraciones del sueño, trastornos cognitivos, depresión
y ansiedad).
El dolor musculoesquelético crónico generalizado y la
alteración de los umbrales del dolor a la presión, son
esenciales para el diagnóstico.
Tratamiento
Etiología
Una de las razones primarias por la cual la FM es debilitante es la limitada efectividad de las opciones terapéuticas.
Los objetivos terapéuticos para FM incluyen la mejoría de
los síntomas, primariamente del dolor, la fatiga y el sueño,
así como un incremento en las funciones, motivo por el
cual es recomendable la combinación de medidas no farmacológicas con otras farmacológicas, observándose un
grado variable de evidencia en su respuesta(21).
Aunque las causas aún no han sido bien aclaradas, se
piensa que puede estar ocasionada o agravada por estrés
Desde el punto de vista farmacológico, han sido utilizadas
una diversidad de drogas que incluyen: antidepresivos tri-
Los datos más recientes sugieren que en los pacientes
con fibromialgia existe una alteración de los mecanismos
de procesamiento del dolor probablemente debida a un
desequilibrio en los neuromoduladores del sistema nervioso central.
4
además de la fibromialgia como ser epilepsia, dolor y
ansiedad generalizada. Es un análogo del ácido gammaaminobutírico (GABA), el principal neurotransmisor con
función inhibitoria del sistema nervioso central (SNC).
cíclicos, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, inhibidores de la recaptación de noradrenalina,
opioides, AINEs, miorrelajantes y hormona de crecimiento,
entre otros. Solos o en combinación, ninguno de estos provee un adecuado control a esta condición crónica(22).
La pregabalina presenta a nivel del SNC, afinidad por la
proteína alfa-2-delta y el efecto analgésico está firmemente ligado a la unión del fármaco a esta proteína, ya
que produce una modulación de la entrada del ión calcio
a través de los canales iónicos accionados por voltaje y
como consecuencia una disminución de la liberación de
neurotransmisores excitatorios (glutamato, noradrenalina y sustancia P). Esto se traduce en una disminución
de la excitabilidad neuronal patológica o anómala en
distintas áreas del SNC relacionadas con patologías
como la fibromialgia, el dolor neuropático, ciertos tipos
de epilepsia o el trastorno de ansiedad generalizada.
La pregabalina ha sido, desde junio de 2007, la primera
molécula aprobada por la Food and Drug Administration
(FDA) para el tratamiento específico de la FM.
Un año después, la duloxetina recibió también esta aprobación como indicación adicional a las obtenidas anteriormente (TAG, TDM y dolor neuropático de origen diabético).
GAVIN® (pregabalina), es un nuevo fármaco, con un
perfil farmacocinético superior al de sus predecesores
(gabapentin) y con un amplio rango de indicaciones
Referencias
12. Lucas HJ, Brauch CM, Settas L et al. Fibromyalgia--new concepts of
pathogenesis and treatment. Int J Immunopathol Pharmacol 2006; 19(1):5-10.
13. Jaschko G, Hepp U, Berkhoff M et al. Serum serotonin levels are not useful in
diagnosing fibromyalgia. Ann Rheum Dis 2007; 66(9):1267-1268.
14. Gracely RH, Petzke F, Wolf JM et al. Functional magnetic resonance imaging
evidence of augmented pain processing in fibromyalgia. Arthritis Rheum
2002; 46(5):1333-1343.
15. Anderson FJ, Winkler AE. An integrated model of group psychotherapy for
patients with fibromyalgia. Int J Group Psychother 2007; 57(4):451-474.
16. Wolfe F, Michaud K, Li T. Sleep disturbance in patients with rheumatoid
arthritis: evaluation by medical outcomes study and visual analog sleep
scales. J Rheumatol 2006; 33(10):1942-1951.
17. O’Donovan CA, Rissmiller R, Rinn A et al. Outcome of patients with sleep
complaints and normal polysomnograms. J Clin Sleep Med 2006; 2(3):325-327.
18. Seidel MF, Weinreich GF, Stratz T et al. 5-HT3 receptor antagonists regulate
autonomic cardiac dysfunction in primary fibromyalgia syndrome. Rheumatol
Int 2007; 27(11):1025-1030.
19. Longley K. Fibromyalgia: aetiology, diagnosis, symptoms and management. Br
J Nurs 2006; 15(13):729-733.
20. Abeles AM, Pillinger MH, Solitar BM et al. Narrative review: the
pathophysiology of fibromyalgia. Ann Intern Med 2007; 146(10):726-734.
21. Leventhal LJ. Management of fibromyalgia. Ann Int Med 1999; 131(11):850-858.
22. Wood PB, Holman AJ, Jones KD. Novel pharmacotherapy for fibromyalgia.
Expert Opin Investig Drugs 2007; 16(6):829-834.
1.
Walker JG, Littlejohn GO. Measuring quality of
life in rheumatic conditions. Clin Rheumatol 2007; 26(5):671-673.
2. Chakrabarty S, Zoorob R. Fibromyalgia. Am Fam Physician 2007; 76(2):247254.
3. McBeth J, Jones K. Epidemiology of chronic musculoskeletal pain. Best
Pract Res Clin Rheumatol 2007; 21(3):403-425.
4. White KP, Harth M. Classification, epidemiology, and natural history of
fibromyalgia. Curr Pain Headache Rep 2001; 5(4):320-329.
5. Blotman F, Branco J. Fibromyalgia daily aches and pain. Paris: Editions
Privat 2007.
6. Fietta P, Fietta P, Manganelli P. Fibromyalgia
and psychiatric disorders. Acta Biomed 2007; 78(2):88-95.
7. Staud R, Rodriguez ME. Mechanisms of disease: pain in fibromyalgia
syndrome. Nat Clin Pract Rheumatol 2006; 2(2):90-98.
8. Yunus MB, Khan MA, Rawlings KK et al. Genetic linkage analysis of
multicase families with fibromyalgia syndrome. J Rheumatol 1999;
26(2):408-412.
9. Buskila D, Sarzi-Puttini P, Ablin JN. The genetics of fibromyalgia
syndrome. Pharmacogenomics 2007; 8:67-74.
10. Hagen K, Pettersen E, Stovner LJ et al. No association between chronic
musculoskeletal complaints and Val158Met polymorphism in the CatecholO-methyltransferase gene. The HUNT study. BMC Musculoskelet Disord
2006; 7:40.
11. Gürsoy S, Erdal E, Herken H et al. Significance of catechol-Omethyltransferase gene polymorphism in fibromyalgia syndrome.
Rheumatol Int 2003; 23(3):104-107.
*Adaptado de: FIBROMIALGIA Dr. Juan Carlos Barreira – Htal. Británico, Servicio de
Reumatología http://www.gador.com.ar/iyd/psiquiatria/pdf/pregabalina_barreira.pdf
5
Fisiopatología de la fibromialgia*
dopaminérgico D4[10] y el gen de la catecol-O-metiltransferasa (COMT).[11]
Introducción
Actualmente se sostiene que la genética de la fibromialgia es multifacética, con contribución de la genética de
la sensibilidad al dolor y la genética de la vulnerabilidad afectiva. Los factores capaces de desencadenar
fibromialgia y otros trastornos dolorosos crónicos incluyen los síndromes dolorosos periféricos, trauma físico,
estrés/distrés psicológico, alteraciones hormonales,
vacunas y ciertos eventos catastróficos.[1,2]
Para investigar cuales de los polimorfismos de genes
se encuentran involucrados en la regulación de las vías
dolorosas asociados con la fibromialgia, se realizó un
estudio a 283 mujeres de 18 a 34 años durante 3 años
luego de caracterizar su sensibilidad al dolor. El estudio
mostró que la incidencia de trastorno de la articulación
témporomandibular, una afección relacionada con la
fibromialgia, fue mucho mayor en las mujeres con alta
sensibilidad al dolor y una variante del gen de la catecol-O-metil-transferasa.[12]
Estos factores llevan a un estado de gran amplificación
del dolor y además actúan sobre la predisposición genética debido a polimorfismos de algunos genes involucrados en el procesamiento sensorial.[3]
Neurotransmisores involucrados en la fibromialgia
De todos los neurotransmisores involucrados en la fibromialgia, la sustancia P, la serotonina (5-HT) y la noradrenalina (NA) parecen cumplir los papeles más relevantes.
Se ha encontrado un aumento en la concentración de
sustancia P en el líquido cefalorraquídeo de los pacientes con fibromialgia en comparación con el hallado
en controles y esta sustancia podría colaborar en la
producción de la sensibilización central junto con el
neurotransmisor pronociceptivo glutamato (aminoácido
excitatorio), actuando sobre el receptor NMDA.[13,14]
Síndrome de fibromialgia
La fibromialgia constituye una modalidad diferente de síndromes dolorosos en los que el dolor no es causado por
daño tisular o inflamación (dolor inflamatorio), tampoco se
debe a daño o lesión del sistema nervioso (dolor neuropático) y se acompaña frecuentemente de otros síntomas,
como fatiga, alteraciones del sueño, depresión y ansiedad.
Es posible que el dolor obedezca a una capacidad de respuesta o a una función anormal del sistema nervioso[4,5]
que esté determinada por los genes y modificada por las
influencias ambientales.[6] Existe toda una serie de trastornos, como cefalea tensional/migraña, síndrome de la articulación temporomandibular, cistitis intersticial y síntomas
y síndromes constitucionales, como fatiga y síndrome de
fatiga crónica, entre otros, que tienen en común hipersensibilidad dolorosa con la fibromialgia.[7]
La sensibilización central es uno de los mecanismos
que parece participar en la fibromialgia mediante la
amplificación de impulsos nociceptivos y a través de un
aumento de la sensibilidad al dolor que puede manifestarse mediante cambios en la respuesta a la provocación
del dolor. La amplificación de los impulsos nociceptivos
es el resultado de la plasticidad de las sinapsis neuronales consecutivas a las experiencias dolorosas pasadas.
Los cambios en respuesta al dolor provocado se ponen
de manifiesto a través de los fenómenos de alodinia
(percepción de dolor frente a estímulos, normalmente
no nocivos) e hiperalgesia (respuesta aumentada al
estímulo doloroso).[4,15]
Predisposición genética
Entre los genes que pueden explicar la susceptibilidad
genética, se incluyen el fenotipo T/T del receptor de
serotonina 5-HT2A[8], el transportador de serotonina[9],
un polimorfismo de repetición en el exón III del receptor
6
Los pacientes con FM tienen un umbral de detección
de estímulos normal, pero exhiben una disminución
del umbral nociceptivo (el nivel de intensidad al cual
un estímulo comienza a ser percibido como molesto o
doloroso)[20].Es posible que exista una alteración leve
a moderada en la alteración de la función dinámica
del eje hipotalámico-hipófiso-adrenal en los pacientes
con fibromialgia.[21] Esta alteración se evidencia no sólo
en respuesta a la presión, sino a otras modalidades
sensoriales, como el calor, la estimulación eléctrica, la
audición y, quizás, la visión.[22] (Cuadro 3)
Causas de hiperalgesia
Entre las causas de hiperalgesia/alodinia regional o
generalizada, se encuentran los mecanismos periféricos
(sensibilización, reclutamiento de nociceptores silentes,
alteración del fenotipo e hiperinervación[16,17]) y centrales
(sensibilización central, desaferentización, desinhibición,
y reorganización estructural)[18]. (Cuadro 1)
Causas de hiperalgesia/alodinia regional o diseminada
Periférica
• Sensibilización
• Reclutamiento de
nociceptores silentes
(ej.: fibras A-beta en
inflamación)
• Alteración en fenotipo
• Hiperinvernación
RMNf en la fibromialgia (FM)
14 12 -
Ruda MA; et al. Science 2000; 289: 628-631; Woolf CJ, et al. Science 2000; 288: 1765-1769
Intensidad del dolor
Central
• Sensibilización central
• Desaferentización
• Desinhibición
• Reorganización estructural
Cuadro 1
10 86-
Fibromialgia
4-
Control subjetivo del dolor
2-
Control de presión del estímulo
01.5
2.5
3.5
4.5
Intensidad del estímulo (kg/cm2)
Modulación del dolor
Gracely RH et al. Arthritis Rheum 2002, 46: 1333 – 1343
En la fibromialgia existen evidencias de disfunción, tanto
serotoninérgica como noradrenérgica. La serotonina 5HT y la noradrenalina son mediadores endógenos de
las vías del dolor en el cerebro y en la médula espinal,
actuando ambas en la modulación del dolor que se asocia
con un aumento de excitación y disminución de la inhibición de las vías dolorosas ascendentes. El aumento de la
disponibilidad de NA y 5-HT puede promover la inhibición
central del dolor[19]. (Cuadro 2)
Cuadro 3
Un estudio reciente evaluó alrededor de 11.000 sujetos,
de los cuales 768 presentaban factores de riesgo para
dolor crónico diseminado (basados en su perfil psicosocial) y 267 fueron aleatorizados para evaluación de la
función hipotálamo-hipófiso-adrenal.
Este ensayo que examinó el comienzo del dolor crónico
diseminado en los 241 sujetos que completaron los 15
meses de seguimiento, encontró un aumento del riesgo
para dolor crónico diseminado, medido a través de un
incremento en los niveles de cortisol postest de dexametasona, una disminución del cortisol salival matinal y
un incremento del cortisol salival nocturno[23].
Modulación del dolor: 5-HT y NA
Modulación descendente
PAG controla
indirectamente la transmisión del dolor en el asta dorsal
ACC
Tálamo
PAG
RVM
Asta
dorsal
Neurona para
la transmisión
del dolor
Antecedentes familiares y enfermedades concomitantes
ACC= Corteza anterior del cíngulo
Hipotálamo
Amígdala
DLPT
Facilitación
del dolor
Inhibición
del dolor
Fields HL, Basbaum Al. In: Wall PD, Melzack R, eds. Textbook of Pain.
4th ed. New York, NY: Churchill Livinstone; 1999: 309-329.
PAG= 5-HT de la sustancia
gris periacueductal
Los estudios muestran una fuerte predisposición familiar para la fibromialgia, siendo el odds ratio de 8.5 para
los familiares en primer grado[24] y una asociación notable con trastornos afectivos (duplicación del riesgo),
principalmente con trastorno bipolar y obsesivo-compulsivo[24].
DLPT= NA del tegmento
pontino dorsolateral
RVM= 5-HT del bulbo rostroventral
Cuadro 2
7
Existen varios nexos fisiopatológicos posibles entre el
estado de ánimo, los trastornos por ansiedad y la fibromialgia que sugieren la existencia de factores causales
comunes, probablemente hereditarios[25].
Ocurrencia concomitante de la fibromialgia
con los trastornos de ansiedad
Odds ratio (IC 95%)
(probandos y familiares
combinados)
[26]
Sin embargo, un estudio posterior mostró que la asociación familiar con otros trastornos, como el obsesivocompulsivo, fue mucho más común que con los trastornos
del ánimo.
La ocurrencia concomitante de la fibromialgia con los trastornos de ansiedad se puede apreciar en el cuadro 4.
Valor de p
TAG
0.87 (0.21-3.7)
0.86
TOC
14 (2.8-72)
0.001
Trastorno de pánico
5 (1.9-13)
0.001
TEPT
12 (2.9-51)
<0.001
Fobia social
8.9 (2.2-36)
0.002
Cualquier trastorno por ansiedad
6.7 (2.3-20)
<0.001
TAG=Trastorno por Ansiedad Generalizado;
TOC= Trastorno Obsesivo-Compulsivo; TEPT= Trastorno por Estrés Postraumático
Conclusiones
Arnold LM et al. J Clin Psychiatry 2006; 67: 1219-1225
La fibromialgia es una enfermedad con fuerte predisposición genética, en la que la sensibilización central
juega un rol importante en la amplificación de impulsos
nociceptivos y en el aumento de la sensibilidad al dolor.
Distinta funcional y genéticamente de los trastornos psiquiátricos del ánimo, y que además está influida por
factores psicológicos.
Cuadro 4
No hay un factor de estrés único que desencadene la
fibromialgia y es factible que el dolor se deba a una respuesta o a una función anormal del sistema nervioso.
Referencias
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Clauw DJ, et al. Neuroimmunomodulation 1997; 4: 134–153.
McLean SA, et al. Med Hypotheses 2004; 63: 653–658.
Diatchenko L, et al. Pain 2006; 123: 226–230.
Woolf CJ, Ann Intern Med, 2004; 140:441-451.
Lautenbacher, S et al. Pain 1994; 59: 45-53.
Mogil JS, Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 7744-7751.
Aaron LA, et al. Arch Intern Med 2000; 160: 221-227.
Bondy B, et al. Neurobiol Dis 1999; 6: 433–439.
Offenbaecher M, et al. Arthritis Rheum 1999; 42: 2482–2488.
Buskila D, et al. Mol Psychiatry 2004; 9: 730–731.
Gursoy S, et al. Rheumatol Int 2003; 23: 104–107.
Diatchenko L, et al. Hum Mol Genet 2005; 14: 135 -143).
Russell IJ, et al. Arthritis Rheum 1994; 37: 1593-1601.
Watkins LR, et al. Brain Res 1994; 664: 17-24).
Baranauskas G, et al. Prog Neurobiol 1998; 54:349- 365.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
Helmuth L, et al. Science 2000; 289: 521-522.
Ruda MA, et al. Science 2000; 289: 628–631.
Woolf CJ, et al. Science 2000; 288: 1765–1769.
Fields HL, et al. Ann Rev Neurosci 1991; 14: 219-245.
Gracely RH, et al. Best Pract Res Clin Rheumatol 2003; 17: 593–609.
Clauw DJ, et al. Best Pract Res Clin Rheumatol 2003; 17: 685-701.
Gracely RH, et al. Arthritis Rheum 2002; 46: 1333 – 1343.
McBeth J, et al. Arthritis Rheum 2007; 56: 360-371.
Arnold LM, et al. Arthritis Rheum 2004; 50: 944-952.
Albin JN, et al. Arthritis Rheum 2004; 50: 3059-3060.
Arnold LM, et al. J Clin Psychiatry 2006; 67: 1219-1225.
*Resumen elaborado por el Staff Medico a partir de su presencia en Congresos
Internacionales
8
Pregabalina como tratamiento a largo plazo del dolor fibromiálgico*
de laboratorio, tensión arterial, examen físico, ECG y valoración del peso corporal).
Introducción
La fibromialgia es una condición que se caracteriza por
los dolores crónicos generalizados, los trastornos del
sueño y la fatiga. Varios estudios clínicos doble-ciego y
aleatorizados1-3 han demostrado que el tratamiento con
pregabalina está asociado con reducciones significativas
en el nivel medio de dolor en pacientes con fibromialgia.
Como parámetro de eficacia se utilizó el cuestionario de
dolor de McGill en su versión corta (SF-MPQ)5 completado en el Día -1 y en las Semanas 4, 8, 12, 24, 36 y 52.
Se midió el índice de intensidad del dolor (PPI, por sus
siglas en inglés) en una escala de 6 puntos (0=sin dolor;
5=dolor insoportable) y el dolor registrado en la escala
visual analógica; escala de 100 mm [0=sin dolor; 100=peor
dolor posible].
El objetivo de la fase de extensión abierta de un estudio
de 13 semanas con pregabalina (300, 450 o 600 mg/día en
dos tomas) fue evaluar la seguridad y la eficacia a largo
plazo de pregabalina como tratamiento del dolor asociado con la fibromialgia.
El cuadro 1 muestra los pacientes que ingresaron al estudio y la disposición de los mismos.
Métodos
Disposición de los pacientes
El análisis del presente trabajo está basado en el grupo
de pacientes que participaron en el estudio publicado por
Mease y col. (J Rheumatol 2008; 35: 502-514) y que fueron
elegibles para una fase de extensión abierta de 1 año. Los
pacientes comenzaron el tratamiento con 300 mg/día en
dos tomas de pregabalina. La medicación del estudio se
ajustó para optimizar el control del dolor y para minimizar
los eventos adversos. La dosis mínima fue 150 mg/día en
dos tomas y la máxima 600 mg/día en dos tomas.
Pacientes que ingresaron a la extensión abierta del estudio DC (N=431)
Asignados al tratamiento (n=430)*
Tratados con pregabalina (n=429)*
Eventos adversos:
Incumplimiento†:
Otros‡:
Fueron incluidos pacientes mayores de 18 años de edad
con diagnóstico de fibromialgia compatible con el criterio
de clasificación del Colegio Americano de Reumatología
(American College of Rheumatology - ACR) del año 1990.4
Retirados (n=180, 42%)
70 (16.3%)
44 (10.3%)
66 (15.4%)
Completaron: 249 (58.0%)
* Un paciente retiró consentimiento antes de que se le asigne tratamiento; otro paciente también
retiró consentimiento antes de tomar la droga del estudio.
† Incluye a los pacientes que retiraron consentimiento, a los no cumplidores y a las pérdidas de seguimiento.
‡ Incluye embarazo, pacientes que no pudieron completar el estudio y a las discontinuaciones
por falta de eficacia.
Cuadro 1
El Puntaje Intensidad de dolor fue registrado en la escala
visual analógica (EVA) como ≥40 mm (0-100 mm) y el
promedio diario del nivel de dolor ≥4 basado en al menos
4 registros diarios durante la semana basal de pre-inclusión del estudio.
Los medicamentos concomitantes más comunes (tomados por ≥10% de los pacientes) fueron: paracetamol
(n=162, 37.8%), multivitaminas (n=117, 27.3%), levotiroxina (n=67, 15.6%), calcio (n=58, 13.5%), ibuprofeno (n=56,
13.1%) y los nutrientes generales (n=50, 11.7%).
Se realizaron las evaluaciones de seguridad de rutina
(frecuencia e intensidad de los eventos adversos, datos
9
La duración media del tratamiento con pregabalina fue de
357 días (rango, 1-402). La exposición total sin considerar
la dosis fue de aproximadamente 303 sujeto-años.
Resumen de los puntajes del cuestionario
McGill en su versión corta
Escala visual
analógica de dolor
La dosificación media ponderada para los pacientes
(n=247) que participaron en fase abierta durante al menos
1 año fue de 414 mg/día en el 1º trimestre (todos los
pacientes comenzaron el tratamiento con 300 mg/día), de
448 mg/día en el 2º y 3º trimestre, y de 444 mg/día en el
4º trimestre.
Los puntajes de la escala visual analógica trimestral del
SF-MPQ demostraron la durabilidad del efecto. (Cuadro 2)
Niveles de dolor registrados en la EVA*
70 60 50 40 30 20 Cambio medio
10 desde el basal
n=428
n=414
0Basal
Puntaje medio del
n=413
-10 criterio de valoración
-20 0-100 mm, donde a mayor nivel, mayor agudeza del dolor.
-30 - *Rango
Basal=Visita 1 (vista de selección) del estudio DC2 si el paciente recibió pregabalina
durante el DC o visita 7 (visita de finalización) del DC si el paciente recibió placebo.
3-
Puntajes del PPI*
Índice de
intensidad del dolor
2.5 -
Resultados SF-MPQ EVA desde el tratamiento doble-ciego
hasta la fase abierta: Cohorte de 1 año (n=228*)
21.5 10.5 0-
Media de dolor medida por EVA
-0.5 -
n=411
n=407
Basal
Puntaje medio del
criterio de valoración
-1 -
80 -
*Rango 0-5, donde a mayor índice, mayor agudeza del dolor.
70 -
Cambio medio
desde el basal
n=393
Cuadro 3
60 50 40 30 -
La mayoría de los eventos adversos tenían una severidad leve a moderada y se resolvieron hacia el final del
estudio.
20 10 0DC BL
DC CV
FA T1
FA T2
FA T3
FA T4
Conclusiones
*Estos pacientes completaron el estudio FA, llegaron al menos a la mitad del T4 y tuvieron un
puntaje de EVA para cada trimestre.
BL=basal, CV=criterio de valoración, DC=doble-ciego,
FA= fase abierta, T=trimestre (90 días).
Cuadro 2
El cambio medio desde el basal al criterio de valoración
en los puntajes SF-MPQ mostró una mejora en el dolor.
La intensidad del dolor en la escala visual analógica
disminuyó 21 puntos (escala 0-100) y el Puntaje del PPI
disminuyó 0.9 puntos (escala 0-5). Un resumen de los
resultados se presenta en el Cuadro 3.
•
Los pacientes con fibromialgia toleraron muy bien
la administración de pregabalina por el período de 1
año que mostró una mejora sostenida de los índices
de dolor durante el tratamiento de la patología y
resultó compatible con la mejora en los estudios
doble-ciego de menor duración.
•
No hubo evidencia de un aumento en la dosis a lo
largo del tiempo entre los pacientes que participaron
del estudio al menos durante 1 año.
Referencias
4. Wolfe F et al. Arthritis Rheum 1990; 33(2):160-72.
5. Melzack R. Pain 1987; 30:191-197.
*Resumen elaborado por el Staff Médico a partir de la presentación realizada
por el Dr. Philip J. Mease, Swedish Medical Center. Seattle, Washington, Estados
Unidos.
1. Crofford et al. Arthritis Rheum 2005; 52:1264-1273.
2. Arnold LM et al. 2007 AAN 59th Annual Meeting.
3. Mease PJ et al. J Rheumatol 2008; 35(3):502-514.
10
Efecto de pregabalina sobre el dolor, la ansiedad y
los síntomas depresivos en pacientes con fibromialgia*
en 4 mediciones diarias en los 7 días previos a la aleatorización; en el registro diario del dolor se utiliza una escala
de puntaje numérico de 11 puntos, donde 0 = sin dolor y
el 10 = peor dolor posible.
Antecedentes
Estudios publicados han demostrado que pregabalina
fue significativamente más efectiva que el placebo para reducir el dolor durante un período de 8-14
semanas de tratamiento en pacientes con fibromialgia (FM)1-3. Los desórdenes psiquiátricos concurrentes son comunes, con una prevalencia de por vida
de ansiedad y depresión presente en entre un tercio 4
y dos tercios5 de los pacientes con fibromialgia. El
análisis post hoc de datos6 de un estudio clínico de 8
semanas demostró que el efecto analgésico de pregabalina fue independiente de los niveles basales de
ansiedad y depresión.
La interferencia media basal del sueño y los puntajes
de la Evaluación Multidimensional de la Fatiga (MAF)
fueron comparables entre los 5 grupos de tratamiento: pregabalina 150 mg/día= 6.4 y 38.3 respectivamente; 300 mg/día= 6.6 y 38.3; 450 mg/día= 6.4 y 37.4; 600
mg/día= 6.6 y 37.3 y placebo= 6.5 y 37.4.
Las mejorías estadística (P<0.001) y clínicamente
(reducción del dolor ≥30%) significativas en el dolor
desde el período basal hasta el final estuvieron asociadas con la monoterapia de pregabalina a 300, 450
y 600 mg/día. (Cuadro 1)
Objetivo
El objetivo de este análisis combinado de datos de
3 estudios fue determinar si existía una correlación
entre el efecto del tratamiento sobre el dolor y los
cambios en los síntomas de ansiedad y depresión en
pacientes tratados con pregabalina.
Cambios en el dolor en el período final (LOCF)
Cambio en el dolor desde el basal
Diferencia vs. placebo
Métodos
Para este análisis se combinaron los datos obtenidos de 3
estudios controlados aleatorizados en pacientes con FM.
Participaron del estudio hombres, mujeres no embarazadas y no lactantes ≥18 años de edad con diagnóstico de
FM compatibles con el criterio de clasificación establecido por el Colegio Americano de Reumatología (American
College of Rheumatology - ACR) del año 1990.7
0-0.1 -0.2 -0.3 -0.4 -0.5 -0.6 -0.7 -0.8 -0.9 -
Pregabalina
150 mg/día
Pregabalina
300 mg/día
Pregabalina
450 mg/día
Pregabalina
600 mg/día
n=131
n=500
n=501
n=378
*
*
*p<0.001
*
Cuadro 1
Los pacientes debían tener un nivel de dolor registrado
en la escala visual analógica (EVA) ≥40 mm (0-100 mm)
durante el período de selección y la aleatorización. Los
puntajes medios de dolor (PMD) ≥4 registrados al menos
Se hallaron mejorías estadísticamente significativas en la
subescala HADS-A en los grupos tratados con dosis de
11
450 y 600 mg/día y los puntajes medios disminuyeron de
moderados a normales.
Se demostraron diferencias estadísticamente significativas entre pregabalina y placebo para la Impresión
Global del Paciente (PGI) en dosis de 300-600 mg/día de
pregabalina.
Hubo una pequeña disminución estadísticamente significativa en la subescala HADS-D en el grupo de 450 mg/día
y se pudo apreciar una mejoría estadísticamente significativa en la calidad del sueño y en los puntajes MAF en
todos los grupos de pregabalina excepto para el tratado
con la dosis de 150 mg/día.
El análisis exploratorio de las asociaciones entre el estado de respuesta PGI y los cambios en el dolor y otros
criterios de valoración demostraron que los cambios en
el dolor están en su mayoría fuertemente asociados con
la respuesta PGI.
Los coeficientes de correlación de Pearson demuestran
que los cambios en el dolor y en el sueño presentaron
una correlación significativa; la correlación entre el dolor
y MAF fue moderada. Hubo una pequeña correlación
entre los cambios en el dolor y los cambios en HADS-A y
HADS-D. (Cuadro 2)
Conclusiones
Correlaciones entre los cambios en el dolor y los
cambios en otros criterios de valoracióna.b
HADS-A
HADS-D
Sueño
MAF
Placebo
0.28
0.36
0.71
0.54
Pregabalina 150 mg/día
0.43
0.49
0.65
0.64
Pregabalina 300 mg/día
0.29
0.37
0.73
0.50
Pregabalina 450 mg/día
0.26
0.34
0.66
0.44
Pregabalina 600 mg/día
0.27
0.31
0.67
0.39
Todos los tratamientos combinados
0.29
0.35
0.70
0.48
aLos períodos finales diferían en los tres estudios incluidos en el análisis combinado; 8, 13 y 14 semanas p<0.0001 para
todas las correlaciones. bLos valores son el coeficiente de correlación de Pearson “r”. Un coeficiente de correlación
(valor “r”) ≥0.4 a <0.6 = correlación moderada y un valor ≥0.6 = correlación significativa.
Cuadro 2
•
Pregabalina estuvo asociada con una significativa
reducción en el dolor en pacientes con FM.
•
Pregabalina estuvo asociada con reducciones en
las subescalas HADS de ansiedad y depresión.
•
Los cambios en HADS-A y HADS-D demostraron
tener poca correlación con los cambios en el
dolor.
•
En este análisis exploratorio, la reducción del
dolor y la mejoría en la calidad del sueño tuvo su
mayor impacto en el estado de respuesta PGI.
•
Este análisis combinado de más de 1500 pacientes con FM que recibieron un tratamiento de 8-14
semanas con pregabalina demuestra que pregabalina es eficaz y bien tolerada para el tratamiento
de los síntomas de FM.
Referencias
1.
2.
3.
4.
5.
6. Arnold LM et al. Pain Medicine 2007; 8:633-638.
7. Wolfe F et al. Arthritis Rheum 1990; 33:160-172.
*Resumen elaborado por el Staff Médico a partir de la presentación realizada por la
Dra. Lesley Arnold, Programa de Investigación sobre la Salud de la Mujer, Facultad
de Medicina, Universidad de Cincinnati, Cincinnati, Ohio, Estados Unidos.
Crofford LJ et al. Arthritis Rheum 2005; 52:1264-1273.
Mease PJ et al. J Rheumatol 2008; 35:502-514.
Arnold LM, et al. The Journal of Pain 2008; jun2. Epub ahead of print.
Wolfe F et al. Arthritis Rheum 1995; 38(1):19-28.
Arnold LM et al. J Clin Psychiatry 2006; 67:1210-1225.
12
Algunos de los datos y resultados presentados en este material se obtuvieron de una conferencia médica y
la información resumida puede ser preliminar y estar sujeta a cambios.
Estos datos se incluyen sólo para la capacitación del médico y la información tiene fines exclusivamente educativos.
Las opiniones expresadas en esta crónica pertenecen a los autores y
no necesariamente reflejan las opiniones y recomendaciones del Laboratorio.
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Resumen elaborado por el Staff Médico de Europa Press a partir de su presencia en los Congresos.
PRODUCCION EDITORIAL:
Diseño Editorial: Florencia Bezzi
© EUROPA PRESS
COPYRIGHT 2008
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Información para prescribir Gavin®
GAVIN®. Cápsulas. Venta bajo receta. COMPOSICIÓN: Cada cápsula de 75, 150 y 300 mg
contiene pregabalina 75, 150 y 300 mg, respectivamente. Excipientes c.s. ACCIÓN
TERAPÉUTICA: Antiepiléptico. Antineurálgico. INDICACIONES: Adultos: Epilepsia como
terapia adjunta de las crisis parciales con o sin generalización secundaria. Dolor
neuropático periférico y central. Trastorno de ansiedad generalizada. Fibromialgia.
ACCIÓN FARMACOLÓGICA: Pregabalina es un análogo del ácido gamma-aminobutírico.
Pregabalina se une en el Sistema Nervioso Central a la proteína α2-δ, una subunidad
auxiliar de los canales de calcio voltaje dependientes, desplazando potencialmente a [3H]gabapentina. POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN. GAVIN® se puede tomar con
o sin alimentos. El rango de dosis es de 150 a 600 mg/día, dividiendo su administración en
dos o tres tomas. Epilepsia: dosis inicial: 150 mg/día, dividida en dos o tres veces. Acorde
a la respuesta y tolerabilidad individual de cada paciente, la dosis se puede incrementar
a 300 mg/día, después de una semana. La dosis máxima que se puede alcanzar, después
de una semana adicional, es de 600 mg/día. Dolor neuropático: dosis inicial: 150 mg/día,
dividida en dos o tres veces. Acorde a la respuesta y tolerabilidad individual de cada
paciente, la dosificación se puede incrementar hasta 300 mg/día después de un intervalo
de 3 a 7 días. Los pacientes que no presentan mejoría del dolor luego de 2 a 4 semanas
de tratamiento con 300 mg/día, puede aumentarse la dosis a 600 mg/día. Trastorno
de ansiedad generalizada: El rango de dosis es de 150 a 600 mg/día, dividiendo su
administración en dos o tres tomas. Se debe reevaluar periódicamente la necesidad del
tratamiento. Dosis inicial: 150 mg/día. Acorde a la respuesta y tolerabilidad individual de
cada paciente, la dosis se puede incrementar a 300 mg/día después de una semana. Tras
una semana adicional, la dosis se puede incrementar a 450 mg/día. La dosis máxima que
se puede alcanzar, después de una semana adicional, es de 600 mg/día. Fibromialgia:
La dosis recomendada es de 300 a 450 mg/día. Dosis inicial: 150 mg/día dividida en dos
veces y a la semana podría incrementarse a 300 mg/día dividida en dos veces. En los
pacientes que no tuvieron la respuesta esperada, podría incrementarse la dosis a 450 mg/
día, dividida en dos veces. Interrupción del tratamiento con pregabalina: se deberá hacer
de forma gradual durante un periodo mínimo de 1 semana independientemente de la
indicación. Pacientes con alteración de la función renal: dado que el clearance plasmático
de pregabalina es directamente proporcional al clearance de creatinina, la reducción
de la dosis en pacientes con la función renal alterada se deberá realizar de forma
individualizada de acuerdo al clearance de creatinina (Ccr) (Ver información completa del
producto). Uso en pacientes con alteración de la función hepática: No se requiere ajuste
de la dosis. Uso en niños y adolescentes: GAVIN® no está recomendado para uso en
niños menores de 12 años y adolescentes (de 12 a 17 años de edad). Uso en ancianos
(mayores de 65 años de edad): Los pacientes ancianos pueden precisar una reducción de
la dosis de pregabalina debido a la disminución de la función renal (véase Pacientes con
alteración de la función renal). CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al principio
activo o a alguno de los excipientes. PRECAUCIONES: Mareos y somnolencia, lo cual
podría incrementar los casos de lesiones accidentales (caídas) en la población anciana.
Por interrupción abrupta de la medicación, en algunos pacientes se ha observado:
insomnio, dolor de cabeza, náuseas y diarrea. Edema periférico. Angioedema: se han
reportado post-comercialización, casos de angioedema durante el tratamiento con
pregabalina (tumefacción de la cara, boca [lengua, labios y encías] y cuello [garganta y
laringe]). GAVIN® debería ser discontinuado inmediatamente en pacientes con dichos
síntomas. Hipersensibilidad: GAVIN® debería ser discontinuado inmediatamente en
pacientes con síntomas de hipersensibilidad (rash, enrojecimiento, ampollas, ronchas,
disnea y respiración sibilante). En el tratamiento del dolor neuropático central debido a
lesión de la médula espinal se incrementó la incidencia de efectos adversos en general,
efectos adversos a nivel del SNC y especialmente somnolencia, por efecto aditivo debido
a la medicación concomitante (ej. agentes antiespasmódicos). Aumento de peso. Efectos
oftalmológicos: visión borrosa, la cual en la mayoría de los casos se resolvió con la
continuación del tratamiento. Elevación de la enzima CPK tres veces su valor normal.
Pregabalina debería ser discontinuada si se diagnostica miopatía o elevación marcada
de la CPK. Descenso de plaquetas de hasta un 20% por debajo del valor basal, no estuvo
asociado con un incremento de hemorragias. Prolongación del intervalo PR: en el análisis
de los datos de electrocardiogramas realizados en estudios clínicos, se observó que la
mayor prolongación del intervalo PR fue de 3-6 msec con dosis de pregabalina ≥300 mg/
día. Esto no fue asociado con un aumento del riesgo de prolongación del PR ≥25%
desde el basal, un porcentaje incrementado de pacientes en tratamiento con PR >200
msec o un aumento del riesgo de reacciones adversas de bloqueo auriculoventricular
de segundo o tercer grado. Precaución al conducir y utilizar máquinas. Interacción con
otros medicamentos: no se observaron interacciones farmacocinéticas relevantes desde
el punto de vista clínico. Pregabalina parece tener un efecto aditivo en la alteración de
la función cognitiva y motora causada por oxicodona. Pregabalina puede potenciar los
efectos del etanol y lorazepam. Embarazo: Se desconoce el riesgo en seres humanos.
GAVIN® no debería utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario.
Lactancia: no se recomienda la lactancia. Empleo en pediatría: La seguridad y eficacia
de pregabalina en niños no ha sido establecida. Empleo en ancianos: las siguientes
reacciones adversas fueron más frecuentes en pacientes mayores de 65 años: mareos,
visión borrosa, temblor, inestabilidad, estado confusional, coordinación anormal y
letargo. Ya que pregabalina se excreta por riñón, la dosis debería ser ajustada en los
pacientes ancianos con insuficiencia renal. REACCIONES ADVERSAS: Las reacciones
adversas más frecuentes fueron mareos, somnolencia, sequedad bucal, edema, visión
borrosa, aumento de peso y dificultad en la concentración/atención. Generalmente,
fueron de intensidad de leve a moderada. PRESENTACIÓN: GAVIN® 75: envases con 14
y 28 cápsulas. GAVIN® 150 y 300 mg: envases con 28 cápsulas. GADOR S.A. Darwin 429
- C1414CUI - Buenos Aires - Tel: (011) 4858-9000. Para mayor información, leer el prospecto
interior del envase o consultar en www.gador.com.ar Fecha de última revisión: Dic-2007.