Download sida pediatrico

SIDA PEDIATRICO
GENERALIDADES
TRATAMIENTO
TRANSMISIÓN PERINATAL
PÍO LÓPEZ LÓPEZ M.D.
Pediatra Infectólogo
Profesor Titular
Departamento de Pediatría
Universidad del Valle
Presidente
Capítulo Sur Occidente
Asociación Colombiana de Infectología
SIDA PEDIATRICO
Introducción
Hasta hace pocos años, la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) era
invariablemente una enfermedad progresiva y mortal, en la que el médico se convertía en un
espectador de su historia natural, interviniendo, en la mayoría de las ocasiones sin éxito, para
tratar las infecciones oportunistas resultado de las fallas del sistema inmunológico.
A partir de 1996 se han logrado avances significativos que han conducido a un profundo
cambio en las perspectivas de muchos pacientes que se encuentran recibiendo tratamiento; se
ha desarrollado un mejor conocimiento del virus y su comportamiento; existen nuevos y
mejores medicamentos que han aumentado el arsenal terapéutico; los niveles de carga viral
pueden ser monitorizados, permitiendo a los médicos adoptar con rapidez una terapia
determinada. Estos avances han hecho posible tratar agresivamente la infección por el VIH y
mejorar la salud y la supervivencia de pacientes que hace pocos años estaban condenados a
morir tempranamente.
Lamentablemente la investigación en niños con VIH no está a la misma altura que la
desarrollada en adultos. Muchos medicamentos tardan en ser ofrecidos en presentaciones
pediátricas, no existen estudios de farmacocinética específicos para las diferentes edades, lo
que hace necesario que la industria farmacéutica desarrolle su mayor esfuerzo para garantizar
que todos lo medicamentos aprobados en adultos sean ofrecidos simultáneamente para su uso
en pediatría.
En la última década el número de niños infectados por el VIH a nivel mundial ha aumentado
significativamente, debido al incremento de la frecuencia de la infección en mujeres en edad
reproductiva. A nivel mundial a finales del 2002 42 millones de personas vivían con el VIH, de
ese total 3.2 millones son menores de 15 años; 14 millones de huérfanos han resultado desde
el inicio de la epidemia y sólo en el año 2002 se presentaron 800.000 nuevos casos en
menores de 15 años. Noventa y tres por ciento (93%) de los casos se presentan en países en
desarrollo, siendo Africa el continente que aporta la gran mayoría de niños con la enfermedad.
(1) La seroprevalencia del VIH en mujeres embarazadas en EUA fluctua entre el 0 a 3%, 1 a
5% en Sur América y 35 a 45% en Africa subsahariana. (2)
1.
Manifestaciones Clínicas
En la actualidad se distinguen dos formas de presentación de la infección VIH en el niño: (3)
a)
Una forma de inicio precoz, en la que las primeras manifestaciones
clínicas de enfermedad aparecen en los primeros meses de vida ( entre
los cuatro y ocho meses), con encefalopatía, neumonía por P. Carinii,
síndrome de desgaste (falla de crecimiento, fiebre, hepatoesplenomegalia,
diarrea) e infecciones bacterianas recidivantes. El período de incubación es
corto, siendo la edad media de diagnóstico de SIDA los 12 meses. La tasa
de supervivencia de este grupo de pacientes es baja, y fallecen en su
mayoría antes de los tres años.
b)
Un segundo patrón de la enfermedad tiene un curso lentamente
progresivo, con inicio tardío de la sintomatología y entre cuyas
manifestaciones clínicas se destaca: la neumonía intersticial linfoidea,
linfadenopatías, hipertrofia parotidea e infecciones bacterianas. El período
de incubación es más prolongado en este grupo, siendo la edad media del
diagnóstico 3 años.
En el momento se acepta que en el grupo de inicio precoz, la enfermedad progresa
rápidamente por que el virus fue transmitido a través de la placenta, quizá en el primer
trimestre, lo que le da tan pésimo pronóstico. En el segundo patrón la enfermedad progresa
más lentamente y puede reflejar la infección alrededor del nacimiento.
1.1 Diferencias en las manifestaciones clínicas niño-adulto
Aunque muchas de las manifestaciones de la infección por VIH en el niño guardan similitud con
las de adulto, existen diferencias que es importante resaltar:
a) Como se ha mencionado, la transmisión en niños en el 95% de los casos
es vertical, por lo que la duración, la vía y la intensidad de la exposición
pueden ser factores importantes que marquen la velocidad con que se
desarrollen los síntomas de la infección y pueden ser la primera diferencia
entre niños y adultos.
b)
El grado de alteración de la inmunidad primaria o el grado de madurez
inmunológica en el momento de la infección por VIH es el segundo factor
de diferencia entre niños y adultos. Los adultos desarrollan la infección
después de haber organizado un sistema inmunitario experimentado y con
capacidad de respuesta; tienen linfocitos con memoria y puede responder
a múltiples retos infecciosos. Por el contrario, el feto o recién nacido
infectado sufre una progresiva destrucción del timo, que es fundamental
para el desarrollo de respuestas adecuadas. Además, otros componentes
del sistema inmunitario son afectados tempranamente, por lo que el
paciente pediátrico puede tener una inmunodeficiencia más profunda y
más completa que el adulto, abarcando no únicamente inmunidad celular
sino también inmunidad humoral, lo que explica la mayor predisposición del
niño a presentar infecciones bacterianas a repetición, situación que no es
muy frecuente en el adulto.
c)
La mayoría de las infecciones pediátricas de carácter oportunista
representan una infección primaria, mientras que en los adultos son, con
mayor probabilidad, la reactivación de una infección latente. Antes de la
infección por VIH, los adultos adquieren defensas contra un sinnúmero de
infecciones oportunistas. Con una depresión inmune progresiva, estos
organismos previamente controlados, pueden causar reactivación de
infecciones, pero existen algunas defensas residuales que pueden ayudar
a modificar el resultado. Por el contrario, las infecciones oportunistas en
niños con SIDA son menos frecuentes que en el adulto, pero cuando
aparecen pueden ser más graves. Ejemplo, P. carinii tiene una sobrevida
en adultos del 50%, pero sólo del 25% en los niños.
d)
La diferencia entre la incidencia de otras enfermedades también puede
relacionarse con factores tisulares dependientes de la edad. El sarcoma de
Kaposi es raro en niños. Por el contrario, entre los homosexuales, con la
infección, el sarcoma de Kaposi, es la enfermedad oportunista neoplásica
más común. Se puede explicar este hecho por las diferencias en el número
y capacidad funcional de las células dérmicas u otros factores en los
lactantes comparados con los adultos.
En la tabla 1 se describen los datos clínicos más comunes en niños que en adultos; en la tabla
2, los cuadros clínicos más frecuentes en adultos que en niños y en la tabla 3, las
manifestaciones comunes a niños y adultos.
Tabla No. 1
Cuadros clínicos más comunes en niños que en adultos
1.
Retardo en el crecimiento
2.
Infecciones bacterianas recurrentes
3.
Neumonitis intersticial linfoidea
4.
Parotiditis a repetición
Tabla No. 2
Cuadros clínicos más frecuentes en adultos que en niños
1.
Neoplasias (incluyendo sarcoma de Kaposi y linfoma)
2.
Infecciones oportunistas del SNC
Tabla No. 3
Manifestaciones clínicas comunes a niños y adultos
1.
Infecciones oportunistas extracerebrales (Ej. P. Carinii )
2.
Candidiasis mucocutánea crónica
3.
Anormalidades neurológicas
4.
Diarrea crónica o recurrente
5.
Fiebre crónica o recurrente
6.
Adenopatías difusas
7.
Hepatoesplenomegalia
8.
Rash crónico eczematoso
9.
Enfermedad renal progresiva
10. Cardiomiopatía
2. Diagnóstico
La infección por VIH puede ser diagnosticada en muchos niños a la edad de 1 mes y
virtualmente en todos los niños a la edad de 6 meses. Un exámen virológico positivo (detección
de VIH por cultivo o PCR DNA o RNA) indica posible infección y debe ser confirmada en otra
segunda muestra tomada tan pronto como sea posible después de obtener el resultado del
primer examen. Las muestras para diagnóstico virológico pueden ser tomadas a las 48h de
vida, entre 1 y 2 meses y entre 3 y 6 meses. (4) (6) Los hijos de madre VIH(+) deben ser
evaluados por un especialista en infectología pediatrica.
PCR DNA es el método virológico preferido para el diagnóstico de VIH en la infancia. Múltiples
estudios han demostrado su alta sensibilidad y especificidad. Un metaanálisis de 271 niños
infectados encontró con este exámen un 38% de positividad a las 48 horas de vida, 93% a los
14 días y cerca del 100% al mes de edad. (5)
La detección de carga viral (VIH RNA) puede ser útil para el diagnóstico de infección perinatal e
incluso puede ser más sensible que PCR DNA para el diagnóstico temprano, (7) sin embargo
los datos aún son limitados y falta más información sobre la sensibilidad y especificidad de ésta
prueba comparada con la anterior para el diagnóstico temprano. El comité de Infección de la
Academia Americana de Pediatría (4) acaba de publicar sus recomendaciones para el
diagnóstico de infección por laboratorio en niños menores de 18 meses: Tabla No. 4.
Tabla No. 4
VIH DNA PCR:
Examen preferido para el diagnóstico de infección en niños
Menores de 18 meses; altamente sensible y específico.
VIH Ag. P24:
Menos sensible, se encuentran falsos positivos durante
el 1er. Mes de vida. No se recomienda a esta edad.
Cultivo VIH:
Alto costo, sólo se practica en algunos laboratorios requiere
4 semanas para entregar resultados.
VIH RNA PCR
Controvertido; resultados negativos no excluyen la infección.
Resultados positivos hacen diagnóstico.
El Elisa generalmente es positivo en el hijo de madre con VIH(+) debido al paso
transplacentario de anticuerpos maternos; se ha considerado la edad de 18 meses como la
fecha límite para la positividad por IgG materna, posterior a esta fecha un elisa positivo con
prueba confirmatoria hace diagnóstico.
Los niños hijos de madre VIH positiva con exámenes virológicos negativos a la edad de 1-2
meses deben ser revaluados por laboratorio a la edad de 3-6 meses. La infección es
diagnosticada por 2 exámenes virológicos positivos en diferentes muestras, y es excluida con 2
o más exámenes virológicos negativos obtenidos después del mes de edad, uno de ellos
después del 4 mes. Por otro lado un niño que tenga 2 muestras de elisa negativas obtenidas
después del 6 mes con un intervalo de al menos 1 mes entre ellas puede ser considerado no
infectado, especialmente si se encuentra asintomático. La infección puede ser definitivamente
excluida en un niño asintomático si el elisa es negativo en ausencia de hipogammaglobulinemia
a la edad de 18 meses. (4)
Seguimiento de la Infección por VIH/SIDA
Hay dos variables importantes en el seguimiento del paciente con VIH: el recuento de CD4 y la
carga viral. Estos dos parámetros son decisivos en el diagnóstico y pronóstico, existiendo
algunas diferencias entre el niño y el adulto.
En el paciente infectado por el VIH se observa una perdida progresiva de la función inmune, en
la cual predomina la baja de los linfocitos TCD4+ y la hipergammaglobulinemia (en su mayoría
de anticuerpos no dirigidos contra el VIH), que llevan al final a una mayor susceptibilidad a las
infecciones por gérmenes latentes y/o de tipo oportunista. El recuento de Linfocitos TCD4
circulante refleja muy bien el estado inmunológico del paciente y aporta elementos de juicio
para la decisión del momento oportuno de iniciar tratamientos profilácticos contra diferentes
agentes infecciosos. La disminución de los Linfocitos TCD4 es una consecuencia de la
infección por VIH y de su patología, representa una buena correlación con los estadíos tardíos
de la infección y es un reflejo del daño ya causado por el virus.
El clínico debe considerar la edad del niño como una variable en el momento de interpretar el
número de Linfocitos CD4. El conteo de Linfocitos CD4 en niños sanos no infectados es
considerablemente mayor que el encontrado en adultos sanos y declina lentamente a valores
del adulto a la edad de 6 años. En la tabla No. 9 se aprecia la clasificación del estado inmune
del niño de acuerdo al recuento de Linfocitos CD4; se puede apreciar como el número de ellos
cambia de acuerdo a la edad, no así el porcentaje, por lo que consideramos que son los
porcentajes y no el número absoluto, el mejor marcador para identificar la progresión de la
infección en niños por VIH. (58)
Con respecto a la replicación viral existen también diferencias entre el niño y el adulto. Un
aspecto de gran relevancia en el seguimiento del niño con VIH es el conocimiento que la fase
de latencia clínica o período asintomático no es un período de inactividad en la replicación viral,
sino un proceso dinámico en el cual las células del individuo se infectan y son destruidas en
cantidad considerable, siendo rápidamente reemplazadas, estableciéndose un equilibrio entre
la infección, la muerte celular y la regeneración, característico de cada individuo y con
implicaciones importantes para la patogénesis y para las decisiones terapéuticas. Este estado
de equilibrio se caracteriza por viremias constantes, alcanzadas después del pico de viremia
que se presenta posterior a la seroconversión.
En el adulto en la fase aguda o etapa inicial, la infección se caracteriza por una viremia
elevada; aproximadamente al 6 mes se alcanza un equilibrio en el que la viremia persiste
aunque con niveles de RNA plasmáticos bajos. La concentración de virus en ésta etapa
permite predecir el riesgo de desarrollo de SIDA o de muerte. La persistencia de carga viral en
valores >a 10.000 copias/ml se ha definido como alto riesgo de evolución hacia SIDA.
En el niño RN con la infección, la situación es diferente: inicialmente puede tener una carga
viral relativamente baja (+ 10.000 copias/ml) pero al cabo de, aproximadamente, 6 semanas
estos valores pueden incrementarse a cifras tan altas como 10 millones/ml. Este valor alto
persiste por un período de tiempo mucho mayor, debido a la inmadurez inmunológica del niño
en el momento de la infección, lo que genera incapacidad para contener la replicación vírica,
encontrándose al final del primer año un promedio de 185.000 copias/ml. (6) (12) (54)
La combinación del recuento de Linfocitos CD4 más la carga viral es el mejor método para
conocer el estado del niño y establecer un pronóstico.
En la Tabla No. 5 se aprecia como los dos factores (carga viral y recuento de CD4) influyen en
la mortalidad. Aquellos niños con carga viral alta e inmunosupresión tienen una sobrevida
mucho menor en seguimiento a cinco años que niños con cargas virales bajas y recuentos de
CD4 altos. (6)
Tabla No. 5
Muertes
Carga Viral al ingreso
<100.000
Recuento de CD4
>15%
No. de Pacientes
No.
(%)
103
15
15%
<15%
24
15
63%
89
36
32
29
36%
81%
Carga Viral
>100.000
Recuento de CD4
>15
<15
3.
Tratamiento
La terapia antirretroviral ha probado ofrecer beneficios clínicos a niños infectados por VIH con
compromiso inmunológico y/o clínico. Diversos estudios han demostrado mejoría sustancial en
el neurodesarrollo, crecimiento, así como en los parámetros inmunológicos y virológicos con el
inicio de la terapia. (8) (9) (27) En el año 1993 el grupo de trabajo sobre terapia antiretroviral y
manejo médico de los niños infectados con VIH concluyó que la terapia antirretroviral estaba
indicada para niños con un diagnóstico definitivo de la infección, con evidencia de
inmunosupresión (basado en la disminución marcada de linfocitos CD4) y/o síntomas clínicos
indicativos de la enfermedad. La monoterapia con AZT fue recomendada como el tratamiento
de elección. No se recomendó el uso de terapia en aquellos niños asintomáticos o con
pequeños síntomas: Linfadenopatía aisladas o hepatomegalia. (6) Estudios posteriores
demostraron que la combinación de AZT y 3TC / o AZT más DDI son clínica inmunológica y
virológicamente superiores a monoterapia con AZT o DDI. (9) (10) (11)
A partir de 1996 se desarrollaron una nueva clase de agentes antirretrovirales (Inhibidores de
proteasa); (13) (14) (15) estos agentes reducen la carga viral a niveles no detectables y han
reducido la morbimortalidad por la infección; por lo tanto las estrategias terapéuticas actuales
consisten en la iniciación temprana de tratamiento con agentes antirretrovirales que sean
capaces de suprimir la replicación viral, evitar el desarrollo de resistencia y preservar la función
inmunológica. (13) (14) (15) (27) Adicionalmente los resultados del protocolo 076 han
demostrado que los riesgos de transmisión perinatal pueden ser sustancialmente disminuidos
con el uso de AZT administrado durante el embarazo, parto y al recién nacido. (44)
3.1 Terapia Antirretroviral
Antes de proceder con las pautas para seleccionar el régimen antirretroviral, es importante
revisar los procesos más importantes del ciclo biológico del virus, para comprender el
mecanismo de acción de los distintos medicamentos y el sinergismo existente entre algunos de
ellos.
El virus del SIDA es un retrovirus ARN de una sola banda, capaz de sintetizar ADN mediante
transcripción inversa, para así integrarse al genoma de la célula invadida y dirigir la génesis de
millones de nuevas partículas virales, cuya liberación conduce a la muerte celular.
Los pasos fundamentales de este proceso son, en su orden, la fusión de la envoltura viral con
la membrana de la célula, para que el genoma del virus ingrese a ésta; la producción de una
cadena de ADN y su correspondiente banda complementaria, que forman el complejo de
preintegración viral y la translocación de dicho complejo al interior del núcleo. El paso siguiente
es la integración del ADN del virus con el material genético de la célula y el inicio de los
procesos de transcripción, que da origen a un filamento de ARN mensajero, el cual, al
incorporarse con la maquinaria de síntesis proteínica, genera el polipéptido gag/pol; luego, esta
macromolécula es escindida por acción de la proteasa viral, en varios fragmentos que
constituyen las distintas enzimas y las proteínas estructurales del virus. (16)
3.2 Elección de una terapia inicial antirretroviral
Existen principios generales que el clínico debe conocer para conseguir un tratamiento efectivo:
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Conocer la eficacia de los diferentes medicamentos con base en estudios previos
Conocer la toxicidad e interacción de lo diferentes medicamentos
Conocer los tratamientos anteriores y posible resistencia
Garantizar la adherencia o cumplimiento al tratamiento propuesto
Controlar periódicamente la carga viral y el recuento de linfocitos CD4
Iniciar tratamiento temprano
Realizar siempre tratamientos combinados
Intentar disminuir la carga plasmática lo más intensa y prolongadamente posible
No agregar una sola droga a un régimen que esta fallando
Cuando hay fallo cambiar todo el esquema o por lo menos dos drogas
Antes de decidir el tratamiento antirretroviral, es necesario conocer:
La penetración de los fármacos en el SNC
 Entre los análogos de nucleósidos, AZT, d4T
para prevenir la encefalopatía:
y 3TC son los que mejor atraviesan barrera
hematoencefálica, junto con abacavir. De los no
análogos, nevirapina, y entre los IP, indinavir.
Las características farmacológicas de los 
Evitar
superposición
de
toxicidad:
antirretrovirales administrados:
combinación d4T y ddC. Así mismo la
combinación de 2 IP aumenta toxicidad.
 Combinaciones AZT/d4T o ddC/3TC son
antagónicas
(compiten
por
misma
vía
fosforilación).
La max. Eficacia de combinaciones  ddI, ddC y 3TC más eficaces en células
utilizadas, teniendo en cuenta la potencia latentes,  AZT y d4T más activos en células
frente al VIH según la actividad celular:
activadas.
La interacción entre antirretrovirales:
3.3 Cuando Iniciar Terapia
En niños menores de 1 año de edad, la terapia debe ser iniciada tan pronto como el
diagnostico se haya establecido, independientemente de su estado clínico, virológico o
inmunológico. (6) (8) (9) Se acepta que el niño menor de 1 año sea considerado de alto
riesgo para progresión de la enfermedad, y los parámetros inmunológicos y virológicos que
sirven para identificar aquellos niños que progresaran rápidamente hacia el deterioro son
menos validos que los encontrados en niños mayores. (12) (58) La identificación de la
enfermedad tempranamente le permitirá al clínico iniciar el tratamiento o ampliar el esquema si
el niño venía recibiendo profilaxis con AZT en las primeras seis semanas de vida como parte
del protocolo 076.
Antes de iniciar cualquier esquema de tratamiento se deben efectuar entrevistas con las
personas encargadas del niño, se les debe brindar explicación detallada sobre el padecimiento,
la terapéutica, los posibles efectos colaterales, los controles, con el fin de garantizar la
adherencia al tratamiento y evitar la aparición de resistencia.
En pacientes mayores de 1 año asintomáticos, pueden existir dos enfoques de
tratamiento:
El primero consiste en iniciar tratamiento a todos los niños infectados independientemente de
su edad o de su estado clínico. Este enfoque tiene beneficios y riesgos potenciales que es
importante conocer:
Beneficios de Iniciar Tratamiento Temprano
–
–
–
–
–
Control de la replicación viral y reducción de la carga viral
Prevención de la inmunodeficiencia progresiva
Reducción de la progresión al SIDA y aumento de la sobrevida
Reducción de cepas resistentes
Reducción de toxicidad
Riesgos Potenciales
–
–
–
–
Reducción de la calidad de vida por efectos adversos
Limitación de las opciones disponibles para futuros cambios de tratamiento
Toxicidad a largo plazo desconocida
Duración desconocida de la efectividad de los tratamientos disponibles
El segundo enfoque consiste en diferir el tratamiento en niños asintomáticos mayores de 1 año
con estado inmune normal, especialmente en aquellas situaciones en las cuales el riesgo de
progresión hacia la enfermedad es bajo (baja carga viral, niveles de CD4 normales) y cuando
otros factores: (preocupación por la adherencia, la seguridad y la persistencia de respuesta
antirretroviral) favorecen posponer el tratamiento. En estos casos el médico debe establecer
vigilancia estrecha de parámetros clínicos, virológicos e inmunológicos.
El nivel de carga viral indicativo de gran riesgo para progresión de la enfermedad no esta bien
definido en niños pequeños. Independientemente de la edad cualquier niño con carga viral
mayor de 100.000 copias/ml tiene alto riesgo de mortalidad y la terapia debe ser iniciada sin
demora.
En el niño mayor de treinta meses asintomático el nivel de carga viral en el que se recomienda
iniciar tratamiento es el mismo del adulto (>10.000 a 20.000copias). En resumen cualquier niño
con carga viral que demuestre un aumento sustancial, mas de 0.7 log 10, para niños menores de
dos años y más de 0.5 log10, para niños mayores de dos años en dos exámenes con diferente
muestra debe recibir tratamiento independientemente de su estado clínico o inmunológico.
Indicaciones para Iniciación de Terapia Antiretroviral en Niños con VIH
Tabla No. 7
1) Síntomas Clínicos asociados con Infecciones por VIH (categorías clínicas A – B – C) (Tabla
No. 8)
2) Evidencia de Inmunosupresión indicada por el recuento de Linfocitos CD4 o porcentaje
(Tabla No.9)
3) Edad menor de 12 meses independientemente de su estado clínico virológico o
inmunológico.
4) Para niños mayores de 1 año asintomáticos, inmunológicamente normales 2 opciones
pueden considerarse:
a) Opción Preferida: Iniciar terapia independientemente de su edad o estado sintomático.
b) Alternativa: Diferir el tratamiento en situaciones en las cuales el riesgo de progresión clínica es
bajo y otros factores (preocupación sobre la duración de la respuesta, seguridad y adherencia)
favorecen diferir el tratamiento, en estos casos se deben establecer un monitoreo cercano del
estado clínico y parámetros virológicos e inmunológicos. Factores que pueden ser considerados
para iniciar la terapia, incluyen los siguientes:
–
Carga Viral elevada
–
Rápida caída de recuento de linfocitos CD4
–
Desarrollo de síntomas clínicos
Indicaciones para el inicio de terapia en adolescente deben seguir las indicaciones de la terapia en
adultos.
Tabla No. 8
INFECCIÓN POR EL VIH EN NIÑOS MENORES DE 13 AÑOS
SEGÚN CLASIFICACIÓN DEL CDC (1994)
MMWR 1994; 43 (No. RR-12): 1-0
CATEGORÍA
CARACTERÍSTICAS
E
Exposición perinatal. Infección indeterminada
N
Portador del VI. Infección asintomática o con sólo uno de los criterios
de la categoría A.
A
NIÑO CON SIDA. LEVEMENTE SINTOMÁTICO
con 2 o más de los criterios siguientes:
–
–
–
–
–
–
B
Linfadenopatías
Hepatomegalia
Esplenomegalia
Dermatitis
Parotiditis
Otitis media o sinusitis recurrente
NIÑOS CON SIDA. MODERADAMENTE SINTOMÁTICO
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
C
Anemia, neutropenia o trombocitopenia de más de 30 días de
duración.
Un episodio de meningitis, neumonía o sepsis de etiología bacteriana.
Candidiasis orofaríngea persistente
Cardiomiopatía
Infección neonatal por citomegalovirus
Diarrea recurrente o crónica
Hepatitis
Estomatitis herpética recurrente
Neumonitis o esofagitis herpética neonatal
Herpes zoster diseminado o recurrente
Leiomiosarcoma
Neumonitis intersticial linfoide (NIL)
Nefropatía
Nocardiosis
Fiebre persistente de > 30 días de duración
Toxoplasmosis congénita
Varicela diseminada o complicada
NIÑO CON SIDA. SEVERAMENTE SINTOMÁTICO
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Infección bacteriana severa o recurrente
Candidiasis esofágica o pulmonar
Coccidiomicosis diseminada
Criptococosis extrapulmonar
Infección postneonatal por citomegalovirus
Encefalopatía progresiva
Infección herpética persistente
Histoplasmosis diseminada
sigue…
Sarcoma de Kaposi
Linfoma cerebral primario
Linfoma de Burkitt o de células B
Tuberculosis diseminada
Infección diseminada por otras micobacterias
Neumonía por Pneumocyitis carinii
Leucoencefalopatía multifocal progresiva
Toxoplasmosis cerebral adquirida
Síndrome de consumo corporal: desnutrición secundaria significativa
Tabla No.9
EDAD DEL NIÑO
ESTADO INMUNE
EDAD DEL NIÑO
< 1 año
1. Normal
> 1500 (>25%)
1-5 años
6-12 años
> 1000 (>25%)
> 500 (>25%)
2. Inmunosupresión leve o moderada 750-1499 (15-24%)
500-999 (15-24%)
200-499(15-24%)
3. Supresión severa
< 500 (<15%)
< 200 (<15%)
< 750 (<15%)
MMWR 1994; 43 (No. RR-12): 1-0
3.4 Características de los antirretrovirales existentes
Los antirretrovirales se pueden dividir en dos grandes grupos: inhibidores de la transcriptasa
inversa (ITR), que pueden ser análogos de nucleósidos (ITRAN) o no análogos de nucleósidos
(ITRNAN) e inhibidores de proteasa (IP). Los análogos de nucleósidos actúan por su similitud
estructural con los nucleósidos fisiológicos que el virus utiliza. Los no-análogos actúan
mediante una unión alostérica a la transcriptasa inversa del virus. Los inhibidores de la
proteasa impiden que la proteasa vírica corte el complejo polipeptídico del que surgen los
componentes funcionales para el ensamblaje del virus. (3) (16)
Tabla 10: Clasificación de los antirretrovirales según su mecanismode acción
2
Inhibidores transcriptasa inversa
Análogos de nucleósidos
(ITRAN)
Zidovudina (AZT), Didanosina (ddI),
Zalcitabina (ddC), Lamivudina (3TC),
Estaduvina (d4T), Abacavir (1592U89)
Inhidores transcriptasa inversa
No – análogos de nucleósidos
(ITRNAN)
Nevirapina, Delavirdina, Efavirenz
Inhibidores de la proteasa (IP)
Saquinavir, Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir,
Amprenavir Saquin-HG, Saquin-SG,
Lopinavir/Ritonavir
Otros antirretrovirales en fases preliminares de investigación
Otros
2
Hidroxiurea, Adefovir
3.5 Inhibidores de la Transcriptasa Reversa Análogos de los Nucleotidos (ITRAN)
AZT fue el primer antirretroviral aprobado por FDA para uso en niños y adultos. (17)
Posteriormente aparecen en el mercado ddI (18) y Zalcitabine (ddC). Estos 3 agentes
constituyen la base del tratamiento en los años finales de la década del 80 y comienzos del 90.
Se caracterizan por un efecto antiviral similar; cuando son usados como monoterapia los
niveles plasmáticos disminuyen entre 0.3 a 0.8 log10. Tanto AZT como ddC tienen vida media
corta y son utilizados cada 6 a 8 horas; la vida media de ddI es más larga, lo que permite su
administración 2 veces al día. La vida media intracelular de AZT y ddI es considerablemente
mayor que la vida media sérica lo que ha favorecido la administración de AZT 2 veces al día y
DDI 1 vez al día. (8)
Zidovudina (AZT):
Dosis Pediátrica: 180 Mg/M2/ 12h. En el niño con encefalopatía la dosis de 180 mg/M 2 /6h
puede ser más apropiada. Si el fármaco no puede administrarse por vía oral, se recomienda
aportar dos tercios de la dosis oral por vía intravenosa. Dosis adultos y adolescentes: 250
mg/12h.
Efectos adversos: los más importantes suelen ser los hematológicos (anemia macrocítica y
neutropenia). Con menor frecuencia náuseas, cefalea, elevación de transaminasas y miositis.
Los efectos adversos son más intensos y comunes en estadios avanzados de la enfermedad.
Interacciones: se produce un aumento en la toxicidad con la administración concomitante:
Ganciclovir, Interferón-alfa, TMP/SMX y Aciclovir. Aumentan su concentración: Metadona,
Ácido Valproico, y Fluconazol.
Presentaciones :Retrovir ®100, 250 mg cáp., 300 mg comp., 10 mg/ml sol. 200 mL, 200 mg
vial (10/ml)
Didanosina (ddI):
Dosis Pediatrica: 180-240mg/m2/día con intervalo recomendado de 12 horas, administrado 1
hora antes de las comidas. Dosis adultos y adolescentes: < 60 kg: 125 mg /12 h. > 60 kg: 200
mg/12 h.
Efectos adversos: la tolerancia en general es buena aunque puede producir dolor abdominal,
náuseas, diarreas. Se ha observado pancreatitis hasta en un 7%, en el rango superior de dosis,
siendo frecuente la hiperamilasemia asintomática, ante la cual no se debe variar la pauta de
tratamiento. Ocasionalmente puede producir despigmentación retinaria periférica y rara vez
neuropatía periférica dolorosa, normalmente dependiente de la dosis.
Interacciones: la absorción de tetraciclinas y fluorquinolonas se ve disminuida
significativamente debido a la quelación con el antiácido que contiene la formulación, por lo que
debe distanciarse al menos dos horas la administración.
Presentaciones:Videx® 25, 50, 100 y 150 mg comp., polvo 4g no tamponado (reconstituido
con agua y antiácido en el Servicio de Farmacia, 10 mg/ml sol 400 mL).
Zalcitabina (ddC):
Ha sido menos utilizado en niños debido a la frecuente toxicidad y menor potencia
antirretroviral observadas en adultos, además de no existir presentación pediátrica (dosis
pediátricas: 0.03 mg/Kg/día, cada 8 horas). Dosis adultos y adolescentes: 0.75 mg/8h.
Presentaciones: Hivid® 0.375 mg y 0.75 mg comp.
Siguiendo el orden de aparición 2 ITRAN Lamivudine (3TC) (19) y Stavudine (D4T) (20) han
ingresado al arsenal terapéutico. Su potencia antiviral puede ser mejor que la de sus
predecesores, D4T disminuye 0.6 a 0.8 log10 el nivel plasmático viral y 3TC 1.0 log10. Ambos
son bien tolerados y pueden ser administrados 2 veces al día. (8)
Lamivudina (3TC):
Dosis pediátrica: 8 mg/Kg/día, con intervalo recomendado de 12 horas. Dosis adultos y
adolescentes: 150 mg/12h.
Efectos adversos: su perfil de seguridad es alto y es bien tolerada. Puede producir dolor de
cabeza, fatiga, náusea, diarrea. y dolor abdominal. Menos común pancreatitis (en niños con
infección avanzada en tratamiento con múltiples fármacos).
Interacciones: TMP/SMX aumenta los niveles sanguíneos de 3TC.
Presentaciones: Epivir® 150 mg comp. y sol. 10 mg/ml 240 mL.
Estavudina (d4T)
Dosis pediátrica: 2 mg/Kg/día, con intervalo recomendado de 12 horas.
adolescentes: < 60 kg: 30 mg/12 h; > 60 kg: 40 mg/12h.
Dosis adultos y
Efectos adversos: su efecto secundario más importante es la neuropatía periférica, aunque es
menos frecuente
en adultos. También se han descrito: náusea, diarrea, dolor abdominal y
aumento de las transaminasas.
Interacciones: fármacos que disminuyan la función renal, pueden disminuir su aclaramiento.
Presentaciones: Zerit®15, 20, 30 y 40 mg cáp. y polvo (solución oral 1 mg/ml).
Abacavir es el nuevo ITRAN (22) y cuando es usado en combinación puede disminuir la carga
viral entre 1.5 a 2.0 log10, sin embargo, puede tener efectos secundarios importantes como
respuesta idiosincrática de hipersensibilidad (rash – nausea – vómito – fiebre) que puede llevar
al shock y muerte. Cuando los síntomas alérgicos se presentan, el medicamento debe ser
suspendido y no reiniciado. (21) La combinación de Abacavir, AZT y 3TC resultó en la
disminución de la carga viral < 400 copias /ml en 74% de adultos a las 48 semanas de terapia,
similar a las encontradas cuando se utiliza un I.P. sin embargo en un estudio efectuado en
niños, quienes habían recibido monoterapia previa con AZT, esta combinación produjo
supresión de la replicación viral a menos de 400 copias /ml en solo 4 de 11 niños a las 12
semanas de tratamiento. (6) (8)
Dosis pediátrica: 8 mg/kg dos veces al día en niños de 1-3 meses; en niños mayores misma
dosis o hasta un máximo de 300 mg dos veces al día.
Efectos adversos: en general se tolera bien, puede producir náuseas, cefaleas, diarreas y
exantema. Se han descrito reacciones de hipersensibilidad muy graves en 2-5% de los
pacientes.
Interacciones: al no metabolizarse vía citocromo P450, no se producen interacciones con otros
ITIs o Ips.
Presentaciones: Ziagen® solución oral 20 mg/ml y comp. 300 mg (ensayo clínico).
Adefovir tiene potencia similar a los anteriores con disminución de 0.5 a 0.7 log 10 en la carga
viral cuando es usado como monoterapia. Su administración puede ser 1 vez al día, pero
requiere coadministración de L-carnitina debido a que su metabolismo y excreción está
acumulado, en este momento está siendo sometido a evaluación. (6) (8)
3.6 Inhibidores de la Transcriptasa Reversa No Análogos de los Nucleótidos (ITRNAN)
Medicamentos antirretrovirales que inhiben la transcriptasa reversa sin requerir activación
metabólica en forma de fosforilación. Son drogas potentes pero poseen limitaciones por la
facilidad del virus en desarrollar resistencia.
Nevirapine fue el primer ITRNAN aprobado en un esquema de 2 veces al día, es un inhibidor
no nucleósido de la transcriptasa reversa, a la que se une directamente y bloquea las
actividades de la polimerasa del ADN dependiente del ARN y del ADN causando disrupción del
sitio catalítico de la enzima.
La eficacia clínica de Nevirapine ha sido estudiada en diversos protocolos en combinación con
AZT, ddI encontrándose reducción en la carga viral a niveles indetectables en la mayoría de los
pacientes pediátricos. Burchett y colaboradores presentaron en la 7ª Conferencia sobre
retrovirus en San Francisco (Febrero del 2000) su experiencia con Nevirapine en combinación
con Nelfinavir + Ritonavir + 1 ITRAN en 70 niños con enfermedad avanzada y tratamientos
previos. En la mayoría (63%) de estos niños se encontró reducción de la carga viral (menos de
400 copias) después de 16 semanas de la terapia. (23)
La lista de efectos secundarios que pueden esperarse con la terapia de Nevirapine comprende:
Exantema (incluyendo SSJ/NET), Reacciones de hipersensibilidad caracterizado por Exantema
asociado a síntomas sistémicos como fiebre, artralgia, mialgia, linfadenopatías; hepatitis,
Pruebas Hepáticas anormales (SGPT, SGOT, GGT, bilirrubina total, fosfatasa alcalina),
compromiso de médula ósea (eosinofilia, granulocitopenia), disfunción renal.
Prevención de la transmisión vertical: Para la madre en trabajo de parto se recomienda una
dosis oral única de 200 mg. Seguida de una dosis oral única de 2 mg/kg al recién nacido en las
primeras 72 horas post parto (ver capítulo de transmisión perinatal). (24)
Dosis pediátrica: 120-200 mg/m 2/12 h. Se debe iniciar la terapia con 120 mg/m 2/24 h. durante
14 días, aumentando hasta el total de la dosis sí no aparece rash u otros efectos no deseados.
Dosis adultos y adolescentes: 200 mg/12h.
Interacciones: induce su propio metabolismo, así como el de otros fármacos que sean
metabolizados a nivel del citocromo P450.
Presentaciones: VIRAMUNE® 200 mg comp. y sol. 10 mg/mL.
Delavirdine: es un segundo ITRNAN, no existe presentación líquida, existen pocos datos y no
es utilizado en pediatría.
Efavirenz es el nuevo ITRNAN, (25) puede ser empleado 1 vez al día, es potente, alcanza
concentraciones satisfactorias en el SNC y puede disminuir la carga viral a 2 log10. No se
recomienda su uso durante el embarazo ya que estudios en primates han encontrado recién
nacidos con defectos congénitos.
Estudios recientes efectuados en adultos con el uso de Efavirenz en lugar del inhibidor de
proteasa soportan la sustitución por Efavirenz del inhibidor de proteasa. El protocolo 382 (25)
efectuado en pediatría (57 pacientes) empleando un ITRAN más Efavirenz y Nelfinavir encontró
después de 20 semanas de tratamiento que el 65% de los niños tenían niveles de carga viral <
400 copias y 52% tenían < de 50 copias /ml. Falta por aclarar aún la dosis apropiada en
pediatría y aún no se dispone de una presentación líquida para ser empleada en pediatría.
Dosis pediátrica: 12-15 mg/kg dosis única diaria, de acuerdo con el siguiente esquema: peso
10 a <15 kg: 200 mg; 15 a <20 kg: 250 mg; 20 a <25 kg: 300 mg; 25 a <32.5 kg: 350 mg; 32.5 a
<40 kg: 400 mg;>40 kg: 600 mg.
Efectos adversos: rash cutáneo y alteraciones del SNC (somnolencia, insomnio, confusión,
aturdimiento, amnesia, agitación...) principalmente en adultos. La mayor incidencia y gravedad
del rash en niños puede aconsejar la utilización de profilaxis con antihistamínicos (no
Astemizol). Por el riesgo de efectos secundarios en SNC se recomienda administrar por la
noche.
Interacciones: inductor/inhibidor mixto del citocromo P450, por lo que afecta a los fármacos que
se metabolicen por este sistema. Efavirenz se une altamente a proteínas, por lo que
interacciona con otros fármacos que también se unan a proteínas (Fenobarbital y Fenitoína).
Disminuye la concentración de Claritromicina, por lo que no se debe elegir el uso concomitante
con este fármaco.
Presentaciones:STOCRIN cápsulas de 50, 100 y 200 mg.
Otros inhibidores de transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos como la Delavirdina han
sido menos utilizados en niños.
3.7 Inhibidores de Proteasa (IP)
Son fármacos anti VIH que actúan en forma diferente a los ITRAN e ITRNAN; evitan que una
proteína del virus, la proteasa, escinda otras proteínas virales en fragmentos más pequeños y
útiles. Cuando se toma I.P., las copias del VIH que se producen no pueden infectar las células
CD4.
Desde el punto de vista de efectividad de tratamiento frente a VIH, la introducción de los IP ha
supuesto un cambio drástico del pronóstico de la enfermedad. El uso de la terapia
antirretroviral altamente efectiva, es decir la combinacción de IP con ITR, demuestra la más
potente inhibición de la replicación viral, tanto en adultos como en niños, hasta ahora conocida.
La explicación en parte de éste fenómeno es debido, por un lado, a que ésta combinación
actúa doblemente en el ciclo de replicación viral y, por otro, desde el punto de vista patogénico
, que actúa sobre dos poblaciones diana celulares distintas:
-Los ITR actúan fundamentalmente, sobre los linfocitos CD4 activados en el momento de la
replicación viral activa.
-Los IP actúan sobre células activadas y, fundamentalmente, sobre celulas mononucleares en
reposo, aquellas que permanecen en los santuarios reservorios del VIH, como pueden ser los
ganglios linfáticos y el SNC. En éste concepto se basa hoy la nueva terapia que debería de
asociar siempre al menos un fármaco de cada grupo. (52)
Los IP presentan una importante variabilidad individual en su absorcion oral y propiedades
metabólicas.En el caso de niños existe un mayor aclaramiento plasmático, de tal manera que
son necesarias dosis relativamente más altas que en los adultos, para conseguir un área bajo
la curva similar. Después de la administración oral, los IP presentan un pico máximo de
absorción entre 1-4 horas, con biodisponibilidad variable entre el 4% para Saquinavir y una
media de un 40% para Ritonavir,Indinavir y Nelfinavir. La vida media de Saquinavir e Indinavir
es de 1- 2 horas, mientras que la de Ritonavir y Nelfinavir oscila entre 3-5 horas.Tienen una
importante afinidad por las proteinas del plasma, lo cual limitaria (teóricamente) el paso a
traves de la barrera hematoencefálica y, secundariamente, la concentración del fármaco en
SNC. Indinavir es el que menos se une a las proteinas (un 60%) y, por lo tanto seria el que
mejor atraviesa la barrera hematoencefélica. Los IP se metabolizan en el hígado por la via del
citocromo P450 34A, lo cual explica importantes interacciones con otros fármacos
habitualmente utilizados en éstos pacientes, como rifampicina, y que se metabolizan por ésta
via. Los IP a diferencia de ITR , penetran por difusion pasiva en la célula y no precisan ser
metabolizados intracelularmente para pasar a metabolito activo, por lo que su actividad es
independiente del tipo de célula.(52)
La respuesta del VIH a los IP es dosis dependiente, es decir que dosis más altas de IP
consiguen más potente inhibicion de la replicación viral, por tanto, la dosis utilizadas de IP
están limitadas por la toxicidad del fármaco.
Los inhibidores de proteasa con presentación pediatrica incluyen Nelfinavir, polvo que puede
ser mezclado con alimentos, Ritonavir, Amprenavir y Lopinavir/Ritonavir.
Ritonavir Está aprobado para su uso en pediatría. Se comercializa en forma de líquido y en
cápsulas. La preparación líquida tiene un sabor amargo y puede causar trastornos digestivos
(nauseas y vómitos). Para enmascarar este gusto amargo se debe ingerir con algún alimento.
En los primeros estudios en poblaciones infantiles, las náuseas, los vómitos y la hepatitis
llevaron a algunos niños a suspender el fármaco. Una forma de prevenir las náuseas y los
vómitos es aumentar progresivamente la dosis de RTV a lo largo de aproximadamente 5 días,
hasta alcanzar la dosis total. Se lo administra dos veces por día. (26) Con el ánimo de
establecer la seguridad de ritonavir, y la eficacia del tratamiento cuando este se adiciona a
esquemas únicos o biconjugados con nucleósidos, el Grupo de Estudios Clínicos Pediátricos
en SIDA (PACTG, por las siglas del inglés Pediatric AIDS Clinical Trials Group), diseño el
protocolo 338 (57) para ser llevado a cabo en varios centros de atención de Estados Unidos.
La investigación consistió en seleccionar 297 niños infectados con VIH, que vinieran
respondiendo bien al tratamiento con nucleósidos, para asignarlos de manera aleatoria a uno
de 3 grupos. El primero recibiría AZT (160 mg/m 2, 3 veces al día y 3TC 4 mg/kg 2 veces al
día), el segundo los mismos medicamentos con la adición de ritonavir (350 mg/m 2, 2 veces al
día), mientras que el tercero recibió el inhibidor de proteasa con uno solo de lo análogos
nucleósidos. Una primera evaluación, a las 12 semanas de iniciado el estudio demostró que
12%, 54% y 52% de los pacientes de cada uno de los grupos presentaba niveles de RNA viral
indetectables en suero. En este punto era evidente que la adición de ritonavir beneficia la
respuesta al tratamiento en lo que a cuenta viral se refiere de manera independiente a la toma
de nucleósidos. Una segunda evaluación, a las 48 semanas del estudio, demostró que la
proporción de pacientes sin carga viral detectable era de 42% en el grupo que recibía tres
medicamentos y únicamente de 27% en aquellos con ritonavir más un nucleósido.
Los anteriores hallazgos llevan a los autores a concluir que la adición de ritonavir al tratamiento
del paciente pediátrico infectado por el virus de inmunodeficiencia humana mejora la cuenta
viral, efecto que puede prologarse si es empleado con una combinación de 2 medicamentos
análogos de nucleósidos en lugar de uno sólo.
Dosis pediátrica: 400 mg/m2/12h. Dosis adultos y adolescentes: 600 mg/12h.
Efectos adversos: debido a su alto contenido etílico se produce con frecuencia intolerancia
digestiva, con náuseas, vómitos y parestesias periorales.
Interacciones: ampliamente metabolizado por el citocromo P450 a nivel hepático, puede
interaccionar con múltiples fármacos. No se recomienda la administración conjunta con algunos
analgésicos, algunos antihistamínicos, Amiodarona, Flecainida, Cisaprida, benzodiazepinas.
Ritonavir incremento el metabolismo de la Teofilina.
Presentaciones: Norvir® 80 mg/ml solución oral.
Nelfinavir Está aprobado para niños. Se comercializa en comprimidos o polvo. Los comprimidos
se pueden pulverizar para ser administrados a niños que no pueden tragarlos. Los comprimidos
pulverizados y el polvo no se disuelven bien en líquido, por lo que deben ser suspendidos (e.g.,
en agua, fórmula o leche) o mezclados con un alimento blando (e.g., gelatina). No se lo debe
dar con jugo cítricos (e.g., de naranja) o manzana rallada. En general, el régimen es de dos por
día. (28)
Estudios observacionales en niños han indicado que Nelfinavir usado como parte de un
tratamiento con Saquinavir (55) e ITRAN es efectivo en reducir la carga viral al menos en corto
tiempo, particularmente en pacientes que no habían tenido experiencia con inhibidores de
proteasa. Pacientes que no habían recibido inhibidores de proteasa responden bien a terapia
triple con Nelfinavir y 2 ITRAN.
El protocolo 382 (25) efectuado en pediatría (57 pacientes) empleando un ITRAN más
Efavirenz y Nelfinavir encontró después de 20 semanas de tratamiento que el 65% de los niños
tenían niveles de carga viral < 400 copias y 52% tenían < de 50 copias /ml.
Un estudio de Nelfinavir en lactantes menores (N=19 edad promedio 11 semanas) encontró
respuesta virológica significativa en 47% de ellos con una duración promedio de 43 semanas.
El conteo de CD4 permaneció estable o aumento en todos los pacientes evaluables. (56)
Dosis pediátrica: 30-35 mglkg/8h. Dosis máxima en adolescentes 1250 mg/8 horas. (superior a
la de adultos). Un pequeño estudio (53) analizando la eficacia de la administración 2 veces al
día a dosis de 50 mg/kg a 10 pacientes pediátricos mostró que esta dosis puede ser más
efectiva que la dosis estándar (20-30´mg/kg 3 veces al día) en términos de respuesta virológica
e inmunológica y con menos efectos adversos.
Efectos adversos: el más frecuente es diarrea leve en algunos niños. Menos frecuente astenia
y exantema leve.
Interacciones: Nelfinavir es parcialmente metabolizado por el citocromo P450 (CYP3A4); por lo
que puede presentar interacciones con múltiples fármacos. No se debe administrar
conjuntamente con Rifampicina, Astemizol, Cisaprida, Amiodarona, Midazolam, ergoderivados, Fenobarbital, Fenitoína y Carbamacepina.
Presentaciones:Viracept® 250 mg comp. y polvo 50 mg/g.
Indinavir Está aprobado nada mas para adultos. Se comercializa sólo en cápsulas. Hasta el
momento, los intentos por elaborar una forma farmacéutica para niños han fracasado. El
contenido de la cápsula tiene un sabor muy amargo que la mayoría de los niños no tolera.
Administrarlo mezclado con manzana rallada puede ayudar a enmascarar el sabor y permitir
que lo tomen los niños pequeños. En estudios sobre Indinavir en poblaciones infantiles,
algunos niños tuvieron náuseas, vómitos y hematuria. El peligro de hematuria y cálculos
renales se puede disminuir alentado a los niños a tomar mucho liquido. Se debe tomar con el
estómago vacío. En general, se le administra cada 8 horas. (28)
Dosis pediátrica: 350-500
mg/m2/8 horas. No debe
(hiperbilirrubinemia). Dosis adultos y adolescentes: 800 mg/8h.
administrarse
en
neonatos
Efectos adversos: se han observado náuseas e hiperbilirrubinemia asintomática, y un
porcentaje considerable de niños sufren efectos adversos renales.
Interacciones: al presentar metabolismo por el Citocromo P450 puede presentar múltiples
interacciones con otros fármacos que también actúen a este nivel. Ketaconazol e ltraconazol
aumentan los niveles de Indinavir, mientras que Rifampicina los disminuye.
Presentaciones: Crixivan 200 y 400 mg cáp.
Saquinavir Está aprobado únicamente para adultos. Al comienzo se comercializaba sólo en
forma de cápsulas gelatinosas duras (Invirase), pero esta fórmula era mal absorbida por el
organismo. Más recientemente se desarrolló una cápsula gelatinosa blanda (Fortovase) que
mejora de manera significativa la absorción. (28)
La presentación en cápsulas de gelatina dura tiene escasa biodisponibilidad oral, que es
mejorada con las cápsulas de gelatina blanda. La tolerancia es aceptable. Existen escasos
estudios en niños. Por los bajos niveles alcanzados en plasma, la presentación en gelatina
dura no está recomendada como terapia inicial (uso compasivo), aunque se utiliza con
frecuencia en asociación otros Ips, como terapia de rescate, en caso de fracaso terapéutico.
Los niveles plasmáticos se ven incrementados cuando se combina con ritonavir o nelfinavir,
permitiendo su dosificación cada 12 horas. La dosis idónea es desconocida en niños. En
adultos se dosifica habitualmente como 600 mg cada 8 horas, o bien como 400 o 600 mg cada
12 horas en combinación a otros IP. En niños, saquinavir en cápsulas de gelatina blanda se ha
dosificado a 33 mg/kg/cada 8 horas. Dosis máxima 1200 mg/cada 8 horas.
Presentaciones invirase®: 200 mg cápsula de gelatina dura; y Fortovase 200 mg cápsula de
gelatina blanda.
Amprenavir: aprobado por FDA en abril de 1999; este medicamento contiene 46 UI de vitamina
E/ml en la solución oral y109 UI de vitamina E por cápsula de 150 mg. La dosis recomendada
de Amprenavir resulta en una dosis de 138 UI/kg/día de vitamina E usando la solución oral, con
una dosis máxima de 8.587 UI de vitamina E por día, siendo la dosis diaria de esta vitamina en
niños de 10 UI por día; la presentación líquida también contiene propilen-glicol en una
concentración que excede las recomendaciones para empleo de niños, lo que genera
preocupación sobre su toxicidad. Altos niveles de propilen-glicol han sido asociados con
hiperosmolaridad - ácidosis láctica – convulsiones y depresión respiratoria. Por este motivo y
por la falta de estudios en niños, éste medicamento solo puede ser recomendado como terapia
inicial en circunstancias especiales; puede ser incluido como parte de tratamiento en niños que
han fallado a terapias previas con inhibidores de proteasa. (29)
Tiene un perfil de resistencias genotípicas inicial diferente, por lo que podría ser una alternativa
como terapia de rescate en cepas virales con múltiples resistencias. Los efectos adversos más
frecuentes son cefaleas, náuseas, vómitos y diarrea. Más raramente se han descrito
exantemas graves. La dosis pediátrica es de 20 mg/kg/día, administrado en dos dosis. Dosis
de adolescentes y adultos: 750 mg/12 h.
Presentaciones: Agenerase 50 y 150 mg comp., y 13.6 mg/cc solución oral. (Ensayo clínico).
Lopinavir/Ritonavir (Kaletra): formalmente conocido como ABT/378 es el último antirretroviral
aprobado por FDA en septiembre 15 del 2000 para ser usado en adultos y niños mayores de 6
meses. Lopinavir un inhibidor de proteasas es coformulado en una pequeña dosis de ritonavir
para aumentar la farmacocinetica y prolongar la vida media. Una serie de estudios se han
presentado en la última conferencia sobre terapia antirretroviral; se reportan datos de
protocolos en los que se han enrolado pacientes sin terapia previa y datos de protocolos con
pacientes quienes habían fallado a terapias previas con I.P.; 96% y 81% de los pacientes
mantenían carga viral indetectable (< 40 copias/ml) por 72 semanas.(30) Estudios
comparativos utilizando Kaletra + D4T + 3TC vs Nelfinavir + D4T + 3TC, se encontró que el
grupo de kaletra redujo la carga viral a niveles indetectables en el 79% de los pacientes vs el
70% de los pacientes en el grupo de nelfinavir.(30)
El protocolo ABT-378/r, (59) evaluó la seguridad tolerabilidad y atividad terapeútica de la
formulación líquida de Kaletra en 100 niños, con edades comprendidas entre 6 meses a doce
años, en un estudio multicéntrico que incluyó pacientes de América Latina ( ArgentinaPanamá).El protocolo incluyó niños sin terapia previa con antirretrovirales ( pacientes naive) y
pacientes que habian recibido terapia previa con antirretrovirales incluyendo IP. Los pacientes
naive recibieron Kaletra más D4T más 3 TC. Los pacientes con experiencia recibieron Kaletra
más Nevirapina más 1 ITRAN. La dosis seleccionada fue de 300/75 (lopinavir-ritonavir) dosis
por m2. Un total de 44 pacientes naive y 56 pacientes con experiencia fueron enrolados en el
estudio. El promedio de carga viral en el grupo naive fue de 78400 copias y en el otro gupo fue
de 31600 copias.Los resultados mostraron que de los 100 pacientesn sólo 1 descontinuó el
tratamiento a la semana 24, por presentar Linfoma de Burkitt, que posteriormente lo llevó a la
muerte , por lo que se puede concluir que se trata de un medicamento bien tolerado. Los
efectos adversos fueron mínimos, encontrándose sólo en dos pacientes discreto rash, que no
obligó a suspender el tratamiento. A la semana 24 de inicio del estudio, el 82% de los pacientes
naive y el 66 % de los pacientes con experiencia en antirretrovirales tenian niveles de carga
viral indetectables. El recuento de CD4 aumentó 6.4% en los naive y 4.2% en el otro grupo.Las
conclusiones son que se trata de un nuevo medicamento que ayudará a los médicos en su
lucha contra la enfermedad. Demostró buena tolerancia, seguridad y con eficacia sustancial
tanto en pacientes naive como en pacientes con experiencia previa con antirretrovirales.
. Kaletra debe ser tomado con alimentos para incrementar su absorción. La dosis usual para
adultos es de 3 cápsulas dos veces al día. La dosis para niños es determinada por el peso y
se emplea 2 veces al día. Efectos secundarios son diarrea, fatiga, cefalea y nausea. Igual que
otros I.P. puede producir aumento de los niveles de colesterol y triglicéridos en sangre. Algunos
casos de pancreatitis han sido reportados. (30)
Otros antirretrovirales en fase de investigación
Hidroxiurea
Utilizado habitualmente en síndromes mieloproliferativos podría ser útil en el tratamiento
de la infección VIH mediante cuatro mecanismos: inhibiendo la ribonucleótido
reductasa, estimulando la apoptosis de las células infectadas, reduciendo la actividad de
los linfocitos CD4 y CD8 e incrementando la fosforilación de los análogos de timidina. Su
principal inconveniente es el efecto linfopenizante.
Aunque todavía existen datos muy preliminares de utilización en pediatría, podría ser una
opción de futuro. La dosis más apropiada parece ser de 20-30 mg/kg/día en dos dosis.
INHIBIDORES DE FUSION .(FUZEON) (71):El 13 de marzo del 2003 la FDA aprobó una
nueva modalidad terapéutica, para el manejo de los pacientes adultos y niños mayores de 5
años infectados.Se trata de los inhibidores de fusión, los cuales interfieren con la entrada del
virus a la célula del hospedero,bloqueando su unión
a la membrana celular lo que se
considera como el primer paso en la infiltración viral. FUZEON debe ser administrado por via
subcutanea como parte de un tratamiento en aquel grupo de pacientes con pocas alternativas
terapeúticas
COMPLICACIONES METABOLICAS (72) La implementacion de la terapia altamente efectiva
ha disminuido la mortalidad y la progresión de la enfermedad, concomitantemente la morbilidad
a largo plazo de la terapia ha ganado importancia.Sindrome lipodistrofico, toxicidad
mitocondrial y más recientemente osteopenia son los más preocupantes efectos colaterales de
la terapia prolongada..
3.8 Experiencia Clínica con inhibidores de la proteasa en pediatría
Los estudios preliminares realizados en grupos reducidos de niños, demuestran, al igual que
los adultos, la eficacia de los IP en términos de efectividad clínica, mejoría inmunológica e
inhibición de la replicación viral, siendo los mayores inconvenientes a su eficacia la intolerancia,
la toxicidad, la adecuación de las formulaciones pediátricas, la interferencia con otras drogas, la
aparición de resistencia y, sobre todo, la adherencia al tratamiento. Existen muy pocos trabajos
con IP en niños. Mellado Peña (52) efectuó una revisión de la literatura reciente que nos
parece prudente reproducir.

F. Mompoux. AIDS 1997.(60) En 7 niños (5-1 1 años) en estado C3 no
naive se administró 3TC+d4T+Indinavir a 500 mg/m 2/8 h. En 1/7 hubo que
retirar Indinavir por vómitos e hiperbilirrubinernia. Efectividad clínica: Se
obtuvo una ganancia ponderal en todos los casos. Recuperación
inmunológíca: Media de CD4 basal: 128 células/mm3 a los 2 años, media
de CD4 260 células/mm 3. Eficacia vírológica: Media de carga viral (CV)
basal 198.714 copias de ARN/ml, media de CV a los 2 años 54.886 wpías
ARN/ml.

A.J. Melvin
. lnfect Dis Child 1997.(61) En 9 niños en estadío C3 no
naive se administró triple terapia incluyendo 3 niños con Ritonanir y 5 con
Indinavir. El Ritonavir se asoció con mal sabor pero fue bien tolerado, 4/5
con IDV presentaron complicaciones renales. Eficacia clínica: Todos los
niños mostraron velocidad de crecimiento normal o acelerada.
Recuperación inmunológica: Aumento medio de CD4 499 células/mm 3.
Eficacia virológica: Media de reducción de carga viral 1,7 log. Rebote de
carga viral asociado a R en 3/9.

R.M. Rubistein AIDS 1997.(62) En 28 niños no naive, triple terapia con
Ritonavir o Indinavir durante una media de 45 meses. Efectos secundarios:
Con Indinavir frecuentes Efectos secundarios renales íncluidas 2 nefritis
intersticiales, Ritonavir en 2 casos aumento de GOT y GPT. Recuperación
inmunológica: Media de aumento de CD4 279 células/mm 3. Eficacia
virológica: 11/28 consiguen un nadir <400 copias/ml y un 25% persistió <
400 copias durante > 6 meses.

B.U. Mueller ) Vancouver 1996. (63) En 48 niños (6 meses - 18 años)
tratamiento AZT+ddI+Ritonavir a dosis de 250, 300, 350 y 400 mg/m 2/dosis
cada 12 horas se administró inicialmente RTV en monoterapia durante 4
semanas. La toxicidad debida a Ritonavir más frecuente fue náuseas, dolor
abdominal y diarrea, dosis dependiente y que precisó la retirada en 7/48.
Mostró buena absorción con un pico a las 2-4 horas. Recuperación
inmunológica: A las 4 semanas de Ritonavir en rnonoterapia aumento de
CD4 de 79 células/mm 3. Eficacia viriológica: A las 4 semanas de Ritonavir
en rnonoterapia descenso de la carga viral 1-2 log, persistencia de carga
viral indetectable en los que recibieron la dosis de 400 mg.

S. Jankelevich, Chicago 1998. (64) En 54 niños estudian la efectividad a
largo plazo de la triple terapia con AZT+3TC+Indinavir, administrando
inicialmente Indinavir en monoterapia durante 16 semanas. Los pacientes
fueron divididos en 5 grupos según formulación (cápsulas y jarabe),
duración de tratamiento y dosis de IDV 250, 350, 500 mg/m 2/dosis. El IDV
fue bien tolerado, se observó hematuria más frecuentemente a las dosis de
500 mg/m2/dosis. Recuperación inmunolóqica: Media de aumento de CD4
entre 41-211 células/mm3. Eficacia virológica: Media de carga viral basal
4,66 log con descenso medio de la carga viral de 0,20-1,25 log, mantenido
a las 48 semanas.

C. Douglas, Chicago 1998. (65) En 50 niños tratados con terapia HAART
se observó buena respuesta con una carga viral < 1.000 copias/ml o un
descenso > 2 logs; 19/50 un 38% mostraron buena respuesta virológica al
tratamiento, 15 no respondieron por falta de adherencia, 13 por adherencia
incompleta y en 3, a pesar de tomar correctamente el tratamiento, no
respondieron adecuadamente. La mayoría de los no respondedores
mostraron una excelente respuesta clínica y un aumento considerable de
CD4, mayor que el observado en adultos.

M. Kline, Chicago 1998. (66) En 12 niños (4-13 años) no naive con > 4
años de terapia previa, se administra d4T+ddI+Indinavir a una dosis inicial
de 500 mg/m 2/dosis/8 horas, en 9/12 niños con concentraciones < 0, 1 mg/l
se aumentó a 500 mg/6 horas. Razones para discontinuar el tratamiento: 1
no adherencia, 1 vómitos intratables, 1 elevación de creatinina, 1 por fallo
virológico y 2 por requerimiento de los tutores. Recuperación inmunológica:
Media basal de CD4: 230 células/mm 3, a los 12 meses, aumento medio de
CD4 173 células/mm3. Eficacia virológica: Media basal de carga viral 4,6
log a los 12 meses, descenso medio de 0,9 log. Resumen: A pesar de
terapia previa con IT, se obtiene beneficio prolongado al incluir IP en triple
terapia en niños, limitado fundamentalmente por la mala adherencia,
intolerancia y toxicidad.

S.I. Pelton, Chicago 1998. (67) En 34 niños no naive en estadío avanzado,
se administra triple terapia incluyendo Ritonavir y al menos dos fármacos
nuevos. Recuperación inmunológica: A las 12 semanas se observó un
aumento en 27/28 de 206 Células/mm 3, a las 38 semanas se observó un
incremento en 10/20 de 534 células/mm 3. Eficacia virológica: A las 52
semanas se observó una disminución media de la carga viral de 1,5 log. La
carga viral fue indetectable en 8/22 a las 4 semanas, en 11/25 a las 12
semanas y en 7/17 a las 26 semanas.

I. Febo, Chicago 1998. (68) En 23 niños mayores de 8 años y catalogados
como supervivientes a largo plazo, infectados verticalmente se inició
tratamiento con Ritonavir más uno ó dos IT. El principal efecto secundario
fue la intolerancia gastrointestinal, un paciente se retiró por este motivo.
Recuperación inmunológica: Media basal de CD4 de 269 células/mm 3, un
26% mostró un aumento medio de CD4 a los 4 meses de 150 células/mm 3.
Eficacia virológica: Media basal de la carga viral de 4,8 log con descenso
medio a los 3 meses 1,24 log y en >78% (18/23) descenso > 0,5 log y en el
43% (10/23) descenso > 2 log. Conclusiones: Un 78% de los niños
considerados supervivientes a largo plazo y muy tratados previamente
tienen respuesta a Ritonavir, un 9% mantenían una carga viral indetectable
a los 10 meses, con buena tolerancia de la medicación.

R. Yogev, Chicago 1998. (57) Estudio en 298 niños, se compara la
efectividad de AZT+3TC, frente a d4T+Ritonavir y frente a
AZT+3TC+Ritonavir. A las 12 semanas del tratamiento de cualquier brazo
que contenía Ritonavir, de los 197 niños, un 57% permanecían con la
misma dosis y un 1 0% habían suspendido tratamiento. No se observó
toxicidad ni progresión clínica en ningún caso. Eficacia virológica: Con una
carga viral media basal de 4,32 log, la proporción de niños con carga viral
indetectable a las 4 semanas fue AZT+3TC: 28%, d4T+Ritonavir: 59% y
AZT+3TC+Ritonavir: 51%, a las 12 semanas: AZT+3TC:14%,
d4T+Ritonavir: 61%, AZT+3TC+Ritonavir: 57%, con un valor de p < 0.001
al comparar el brazo de AZT+3TC con cualquier brazo de Ritonavir.

C.V. Fletcher, Chicago 1998.(69) Estudio para evaluar la farmacocinética
de SQV en cápsulas de gelatina blanda y valorar la relación entre
farmacocinética y marcadores de actividad antirretroviral. En la primera
parte, 14 niños recibieron SQV-SGC a 33 mg/kg/8 h y 2 NRTI. En los niños
que no conseguían una concentración diaria de SQV, se añade NFV. En la
segunda parte 14 niños recibieron SQV+NFV+1 NRTI. Los niveles de SQVSGC son los esperados en niños, con mayor aclaramiento plasmático que
en el adulto y con necesidad de administrar dosis proporcionalmente más
altas en niños. NFV aumenta los niveles de SQV inhibiendo su
metabolismo. La disminución de viremia plasmática está relacionada con
los niveles de SQV.
3.9 Terapia de Elección (6) (8) (9)
La terapia combinada constituye la primera elección para niños y adolescentes; cuando se
compara con monoterapia la terapia combinada ofrece: (27) (28)
–
–
–
–
Disminución del progreso de la enfermedad
Mejora la calidad de vida
Disminución de la carga viral
Disminución de las mutaciones virales
La única indicación actual para el uso de monoterapia con AZT en pediatría es su empleo en
las primeras seis semanas post parto, como profilaxis y par te del protocolo 076. Aquellos
lactantes a los cuales se le haga el diagnóstico de infección por VIH y estaba recibiendo
profilaxis con monoterapia se le debe ampliar el esquema de tratamiento a esquema triple.
La terapia agresiva para el recién nacido y lactante con infección perinatal es recomendada por
que provee mejor oportunidad de preservar su sistema inmune y retardar la evolución de la
enfermedad. Basado en estudios efectuados en adulto y algunos pediatricos el régimen
preferido es la combinación de dos inhibidores de transcriptasa reversa (ITRAN) y un inhibidor
de proteasa (IP). Estudios efectuados en pediatría (protocolo 338) (29ª) han demostrado que
terapias que incluyan IP son más efectivas que terapias con dos ITRAN en su objetivo de
disminuir la carga viral a niveles indetectables y aumentar el nivel de CD4.
La dosis que se deben usar en adolescentes (6) (8) tanto para el tratamiento contra el VIH
como contra las infecciones oportunistas deben ser prescritas en base a la clasificación de
Tanner y no en base a la edad. Adolescentes con Tanner I y II deben recibir dosis pediátrica,
mientras adolescentes en pubertad tardía (Tanner V) deben recibir dosis de adulto. Durante el
pico del brote de crecimiento puberal (III-IV en el hombre y III en la mujer) se debe monitorizar
la dosis según la respuesta y los efectos adversos con dosis pediatrica o de adulto.
Primera Opción
a.
1 IP + 2 ITRAN
–
El IP preferido en niños que no pueden ingerir cápsulas: Nelfinavir o
Ritonavir. Para aquellos
niños que pueden tomar cápsulas se pude iniciar Indinavir.
–
Las combinaciones de ITRAN más recomendadas:
AZT + DDI
AZT + 3TC
–
Otras combinaciones de ITRAN:
D4T + DDI
D4T + 3TC
b. Una alternativa como primera opción en niños que pueden tomar cápsulas:
EFAVIRENZ + 2 ITRAN
O
EFAVIRENZ + NELFINAVIR + 1 ITRAN
Recomendados como alternativa
Existen estudios que ha evidenciado supresión de la replicación pero: 1) La duración de la
supresión puede ser menor que la primera opción. 2) La evidencia de la eficacia puede ser
menor que los potenciales efectos adversos (toxicidad, interacciones medicamentosas, costos,
etc.)
NEVIRAPINE + 2 ITRAN
ABACAVIR + AZT + 3TC
LOPINAVIR/RITONAVIR + 2 ITRAN
Ofrecer solo en circunstancias especiales
Diferente estudios han demostrado beneficios clínicos, tanto en niños como en adultos, pero la
supresión viral inicial no puede ser sostenida con el peligro de emergencia de cepas
resistentes:
2
ITRAN
ABACAVIR + 2 ITRAN
No recomendados
MONOTERAPIA
D4T + AZT
DDC + DDI
DDC + D4T
DDC + 3TC
3.10 Consideraciones de cambio en la terapia antirretroviral (6) (9)
Se debe considerar el cambio de tratamiento antirretroviral en tres circunstancias:
Fracaso terapéutico
H
1) Mala evolución clínica:
 Evidencia de progresión de encefalopatía
 Progresión de estadío B a C
 Retraso en el crecimiento: - descenso en 2 percentiles del peso o talla por debajo de la
basal, en 2 determinaciones consecutivas, mensuales – desviación mantenida de la
curva de peso/talla por debajo de p3.
2) Deterioro inmunológico:
 Disminución de CD4, comprobado en 2 análisis separados al menos 1 semana, que
cambie la categoría inmunológica.

En niños con CD4 < 15% cuando exista una disminución del 5% o más, o una
disminución de más del 30% de CD4 en los últimos 6 meses.
3) Progresión virológica:




Ausencia de descenso menor de 10 veces (1 log 10): recibiendo triple terapia ( después
de 8-12 semanas de terapia).
Ausencia de descenso menor de 5 veces (0’7 log10): recibiendo doble terapia (después
de 8-12 semanas de terapia).
Persistencia de niveles detectables del virus en plasma (después de 4-6 meses de
terapia).
Reaparición mantenida de RNA viral respecto al valor más bajo conseguido con
tratamiento.
Intolerancia
F
Toxicidad medicamentosa
H
3.11 Elección de una nueva combinación terapéutica

Si existe fracaso terapéutico se debe considerar:
1.
2.
Falta de cumplimiento, o dosis subóptimas de los antirretrovirales.
Selección de cepas resistentes. En este caso:

No se debe cambiar o añadir un solo fármaco, el nuevo régimen
debe incluir al menos 3 antirretrovirales (2 ITI+1 IP), con al menos
2 fármacos distintos de los utilizados previamente, y mejor nuevos
para el paciente.

Los nuevos fármacos deben presentar un perfil de resistencias
distinto de los anteriores. Considerar posibles interacciones
medicamentosas.



Sí previamente no tenía IP, en el nuevo régimen terapéutico, es
de elección Nelfinavir, por su mejor tolerancia y formulación
pediátrica. Si previamente tratados con IP, las opciones son
limitadas, se debe intentar terapia de rescate con 4 fármacos que
incluyan una combinación de IP.
Intolerancia: Sustituir por otro fármaco de actividad similar, o disminuir la
dosis (sólo se puede disminuir la dosis sí se conoce el rango de dosis
efectiva, no en IP).
Toxicidad: otro antirretroviral con actividad similar.
4. TRANSMISIÓN PERINATAL
La gran mayoría de los casos nuevos en pediatría son consecuencia de transmisión perinatal.
La transmisión puede ocurrir in útero (30-40%) durante el nacimiento (60-70%) o en el período
de post parto a través de la leche materna. (3) Un niño es considerado infectado in útero, si los
exámenes virológicos (VIH PCR DNA – RNA o cultivo) son positivos en las primeras 48 horas
de vida. (32) Debido al riesgo de contaminación con sangre materna, no se debe usar la
sangre de cordón para estudio virológico. (33) El niño infectado in útero, generalmente, tiene
una evolución hacia síntomas de la infección más tempranamente que el niño que ha adquirido
la infección en el intraparto. La patogénesis de la infección en útero no está bien comprendida,
pero parece ser secundaria al paso del virus en forma transplacentaria en presencia de
corioamnionitis o infección ascendente en pacientes con ruptura prematura de membranas
especialmente de más de 4 horas de duración. (34)
La transmisión intraparto de la infección parece ser responsable de la mayoría de los casos
perinatales. En un estudio prospectivo de 271 niños VIH positivos usando PCR DNA 38% de
ellos se encontraron positivos en las primeras 48 horas de vida, 93% fueron positivos a los 14
días y 98% lo fueron al mes de edad.
4.1 Factores que favorecen la Transmisión Vertical (35) (37) (38) (40)
FACTORES
EJEMPLOS
Maternos
SIDA en estadios clínicos avanzados, cifras bajas de CD4 y altas de CD8,
pérdida de la integridad de la barrera placentaria (corioamnionitis), sífilis, uso de
cigarrillo, ausencia de anticuerpos maternos antiVIH específicos.
Virales
Elevada carga viral, genotipo y fenotipo viral de fácil transmisibilidad.
Obstétricos
Duración prolongada de ruptura de las membranas, parto vaginal, primer gemelo,
procedimientos invasivos (electrodos de cuero cabelludo, etc.)
Postpartum
Lactancia natural
4.2 Principios para el uso de antirretrovirales en embarazo
La identificación temprana de la mujer infectada con VIH es crucial para evitar la transmisión
perinatal. (36) Se deberán establecer leyes universales, obligatorias, para que los médicos que
atienden gestantes les ofrezcan consejería sobre la conveniencia de efectuarse
voluntariamente la prueba (Elisa) durante el embarazo.(6)
El tratamiento antirretroviral de una mujer embarazada abarca dos aspectos: el tratamiento de
la infección por VIH en la mujer adulta y la prevención de la infección en el neonato. (41)
En febrero de 1.994 el protocolo 076 de los PACTG demostró que un régimen en tres partes de
zidovudina (AZT) podría reducir el riesgo de transmisión madre-a-niño en casi un 70%. El
régimen incluye AZT oral comenzado a las 14–34 semanas la gestación y continuado a lo largo
del embarazo, seguido por AZT intravenoso durante el parto y la administración oral de AZT al
recién nacido durante 6 semanas después del nacimiento. En agosto de 1.994, un Servicio de
Salud Público (PHS) emitió recomendaciones sobre el uso del AZT para la reducción de la
transmisión perinatal del VIH-1 y en agosto de 1.995 se recomendó que se ofreciese a todas
las embarazadas la posibilidad de realizarse la prueba de detección y consejo. En los años
siguientes diferentes estudios epidemiológicos han demostrado importantes descensos en la
transmisión vertical de la infección VIH tras la incorporación del AZT en la practica clínica. 76)
Administración de AZT durante el final del embarazo y parto para prevenir la transmisión
perinatal del VIH
Durante los primeros días de marzo de 1.998 los MMWR del CDC ha publicado los datos
de un interesante estudio piloto llevado a cabo en Tailandia con la finalidad de demostrar
si regímenes cortos de AZT administrados durante las últimas semanas del embarazo y
durante el parto pueden resultar eficaces para prevenir la transmisión perinatal del VIH
El régimen de AZT consistió en 300 mg orales dos veces al día a partir de la semana 36
de gestación hasta que empezó el parto durante el que se administraron 300 mg cada 3
horas hasta el nacimiento del niño; a todas las mujeres se les facilitó la medicación
infantil y se les aconsejo que no les diesen pecho (lactancia materna) Los riesgos de
transmisión fueron del 9,2% (IC 95%: 5 - 13%) para el grupo del AZT y del 18,6% (IC 95%:
13 - 24%) para el grupo placebo, presentando un 51% (IC 95%: 15 - 71%) de disminución
del riesgo de transmisión. 73-74-75)
Mientras que el uso de zidovudina como monoterapia reduce significativamente la transmisión
vertical, representa un tratamiento claramente subóptimo para el manejo de la infección en
adultos el cual debe ser combinado (terapia triple altamente eficaz). (43) (51)
El criterio actual es que el embarazo no debe ser tomado como una contraindicación o
impedimento para que la mujer reciba tratamiento óptimo, similar al utilizado en mujeres no
embarazadas. Por lo tanto estas pacientes son candidatas a recibir el monitoreo (CD4 y carga
viral) y tratamientos recomendados en las normas de tratamientos de adultos. (41) (43) (51)
La información disponible sobre el uso de agentes antirretrovirales durante el embarazo es
mínima, excepto para zidovudina.(42) En ausencia de datos, la decisión del tratamiento debe
individualizarse discutiendo con la paciente los eventuales riesgos y beneficios. (43)
Si se opta por utilizar tratamientos combinados, debe utilizarse zidovudina como
componente básico debido a la información disponible sobre su eficacia. (51)
Sin embargo la decisión final sobre que esquema utilizar, debe recaer sobre la paciente, con
una adecuado asesoramiento e información provista por un especialista en el tratamiento de la
infección por VIH.
Se desconoce el efecto a largo plazo del uso de estos agentes sobre los niños expuestos. Sin
embargo el seguimiento de 734 niños que participaron del estudio PACTG 076 a 4 años no
detectó diferencias en la incidencia de malformaciones, tasa de crecimiento, desarrollo
neurológico o estado inmunológico. Se recomienda el seguimiento a largo plazo de los niños
expuestos a esquemas de profilaxis. (43)
Debido a la falta de datos en humanos, podría ser útil tener presente la clasificación FDA
(Tabla No. 10) de los agentes antirretrovirales, de acuerdo a su potencial riesgo.Es importante
señalar que estos datos surgen en su mayoría de estudios preclínicos in vitro y en animales,
cuyo valor predictivo sobre los efectos en humanos es desconocido. (43)
La cesárea y la terapia profiláctica con zidovudina pueden casi eliminar la transmisión
vertical del VIH-1
12 Conferencia Mundial - Ginebra
La cesárea electiva ha sido usada como una aproximación no farmacológica para reducir la
transmisión materno fetal. Durante las contracciones uterinas se presentan microtransfusiones
de aproximadamente 3 ml de sangre de la madre al feto.(51) Estudios preliminares han
mostrado eficacia en la cesárea electiva antes del inicio del trabajo de parto. .(37) (38) Un
estudio en el que se practicó cesárea electiva a las 38 semanas de gestación, encontró que el
1.8% de los niños fueron infectados comparado con 10.5% de niños nacidos por vía vaginal
(51), a pesar de que la cesárea se ha asociado con aumento de la morbilidad materna por
perdida de sangre, e infección post operatoria,(39) éste estudio no encontró un número mayor
de complicaciones para las madres llevadas a cesárea. Un metaanálisis de 15 estudios
prospectivos también sugieren que la cesárea electiva reduce la transmisión
independientemente del uso de AZT (37)Otros estudios han demostrado que en presencia de
profilaxis con zidovudina, sólo 1 de 133 niños nacidos en un parto asistido con cesárea electiva
se infectó con el VIH-1. En un modelo de análisis multivariante, el riesgo de transmisión fue 5
veces menor en caso de cesárea electiva que en caso de cesárea emergente o de parto
vaginal. Datos de otros estudios sugieren un efecto protector de los partos asistidos con
cesárea independientemente de que exista tratamiento profiláctico con AZT. Los resultados de
éste y otros estudios son coherentes con la observación de que la mayoría de los casos de
transmisión vertical ocurren periparto tras la exposición del feto a la sangre de la madre y a las
secreciones vaginales, o por exposición a la sangre materna debido a microheridas en la
placenta durante el preparto: por ello, los partos realizados antes del inicio del preparto y de la
ruptura de membranas pueden proporcionar un beneficio claro al disminuir los riesgos de
exposición
a
los
fluidos
maternos
infectados.
. La`practica de la cesárea no está estandarizada en los EUA , en Europa su uso es rutinario
después de la semana 36 de la gestación. En la paciente que ha recibido, durante el
embarazo, terapia altamente efectiva y llega al parto con carga viral indetectable, no existe
suficiente información si la cesárea le ofreceria algún beneficio. (70) Antes de decidir la cesárea
se le debe dar a la paciente y sus familiares una explicación detallada sobre los riesgos y los
beneficios.La cuantificacion de la carga viral es un marcador decisivo, los potenciales peligros
de morbimortalidad como consecuencia del procedimiento así como los costos, son factores
importantes en el momento de tomar la decisión.Sin embargo es la opinión de la mayoria de los
investigadores que los beneficios que se adquieren con la cesárea electiva son mucho mayores
que los potenciales peligros de la morbilidad postparto .
VIA DE NACIMIENTO
Escenario A
Madre infectada, presentandose tardiamente en el embarazo, sin terapia
antirretroviral, y con dificultades para obtener exámenes de laboratorio antes
del nacimiento
Iniciar terapia antirretroviral, considerar cesárea electiva a las 38 semanas de gestación
Escenario B
Madre infectada iniciando control prenatal en el tercer trimestre, recibiendo
terapia altamente efectiva y con una carga viral > de 1000 copias
Continuar el esquema, considerar cesarea electiva a las 38 semanas de gestación
Escenario C
Madre infectada , recibiendo terapia altamente efectiva con carga viral no
detectable
En éste caso el beneficio de la cesarea electiva nó es claro ya que el peligro de transmision
vertical, en parto vaginal, con carga viral indetectable es menor del 2 %
Escenario D
Madre infectada, quien habia escogido nacimiento por cesarea, pero inicia
trabajo de parto
Iniciar administración de AZT via EV. Si el nacimiento es inminente se permitirá el parto vaginal
, considerandose el empleo de oxitocina. Si se espera un trabajo de parto prplongado, se
puede considerar operación cesárea. El riesgo de transmisión vertical se incrementa si el
tiempo de ruptura de membranas es mayor de 4 horas
Tabla 10 AGENTES ANTIRRETROVIRALES Y EMBARAZO
.
Droga
Pasaje porI
placenta
ZIDOVUDINA
SÍ
Carcinogenesis
a largo plazo en
animales
SÍ Tumores
vaginales en
roedores
SÍ Linfoma de
timo en
roedores
ICategoría
FDA
C
ZALCITABINA
SÍ
DIDANOSINA
SÍ
NO
B
STAVUDINA
SÍ
Desconocido
C
LAMIVUDINA
SÍ
NO
Embriotoxicidad
En conejos
C
SAQUINAVIR
DESCONOCIDO
NO
B
RITONAVIR
SÍ
Desconocido
B
INDINAVIR
SÍ
Desconocido
Teratogenesis
en ratas
C
DESCONOCIDO
NO
B
NELFINAVIR
C
NEVIRAPINA
SÍ
Desconocido
C
A ) Estudios bien controlados en mujeres embarazadas no han demostrado que exista riesgo para el feto
cuando son utilizados en el primer trimestre de embarazo.
B) Existen estudios en animales que no han logrado encontrar riesgo al feto, pero no se han efectuado
estudios en mujeres embarazadas.
C) La seguridad en mujeres embarazadas no ha sido determinada, estudios en animales pueden ser
positivos para riesgo fetal o no han sido desarrollados y la droga no debe ser usada a menos que los
beneficios esperados superen los potenciales peligros para el feto.
D) Existen evidencias de riesgo para el feto, basadas en estudios de investigación,pero los potenciales
beneficios del uso de la droga en embarazadas pueden ser aceptables a pesar de los riesgos potenciales.
4.3 ESTUDIOS CLINICOS DE TERAPIA ANTIRRETROVIRAL PARA PREVENIR
TRANSMISION PERINATAL
Las tasas de transmisión perinatal del VIH difieren por área geográfica. Antes de las
recomendaciones del tratamiento con AZT en mujeres embarazadas en 1994, la transmisión
perinatal en Estados Unidos era aproximadamente del 25%, en Europa del 13% y 40% en
Africa. El protocolo 076(Tabla No. 11), un estudio multicentrico conducido en Estados Unidos y
Europa reportó una disminución en la transmisión vertical del 25-30% al 8% como
consecuencia del empleo de AZT en las mujeres embarazadas y sus hijos recién nacidos, con
una efectividad cercana al 70%. A partir de la publicación de éste protocolo el empleo de
tratamiento antiretroviral en el embarazo ha contribuido a la disminución de la transmisión
perinatal en Estados Unidos y Europa. (44)
Tabla No. 11
PROTOCOLO 076
Administración de AZT para la reducción de transmisión
perinatal del virus de Inmunodeficiencia Humana
Período de
Tiempo
Vía
Dosis
Durante el embarazo iniciar en
cualquier momento después de la
semana 14 de gestación
Oral
200 mg 3 veces al día o
300 mg 2 veces al día
Durante el parto
E.V.
2 mg/Kg durante la primera hora
luego
1 mg/Kg/hora hasta el nacimiento
Para el R.N. Iniciando en las
primeras 12h de vida hasta la
6 semana
Oral
2 mg/Kg 4 veces al día
Sin embargo su uso no se ha podido generalizar especialmente en los países en vía de
desarrollo, entre otros factores por el aspecto económico (administración del medicamento
durante período largo de tiempo, utilización de la vía EV, administración al RN, etc.) lo que ha
dado lugar al diseño de otros protocolos, como el protocolo de Thailandia (45) en el cual se
inició AZT a partir de la semana 36, sustituyendo la administración EV en el momento del
trabajo de parto por vía oral y no ofreciéndole AZT al recién nacido. Se encontró una reducción
del 51% en la transmisión (18.9% en el grupo placebo vs 9.4% en el grupo AZT). En este
estudio se suspendió la administración de leche materna a los niños; otro protocolo con
características similares fue conducido en Abidjan con la diferencia que se administró leche
materna a los recién nacidos. La eficacia de AZT en reducir la transmisión perinatal fue de 37%
(18% en el grupo AZT vs 27% en el grupo placebo). (46)
El estudio Petra efectuado en Africa (Uganda - Tanzania y Sudáfrica) (47) (48) evaluó el uso
de AZT en combinación con 3TC en 1447 mujeres distribuidas en 3 grupos. El primer grupo
inició terapia a
las 36SS y recibió medicamento intraparto, y al niño se le administró
tratamiento por 1 semana. El segundo grupo el tratamiento se inició intraparto y el niño recibió
1 semana de la combinación, el tercer grupo recibió tratamiento sólo en el período de parto y
el cuarto solo placebo. Los niños recibieron leche materna, la transmisión a las 6 semanas fue:
7.8%; 10.2%; 15.7% y 16.5% en el primer, segundo, tercer y cuarto grupo respectivamente
(tabla No. 12).
Tabla No. 12
ESTUDIO PETRA
Medicamentos
Grupo 1
AZT + 3TC
Dosis Materna
Intraparto
RN
A partir de la semana 36
AZT: 300 mg c/12h y
3TC: 150 mg c/12h
AZT 600 mg al inicio
AZT 4 mg/kg c/12h y
del trabajo seguido
3TC 2 mg/kg c/12h
por 300 mg c/3h (vía oral) 7 días
y 3TC 150 mg c/12h
Grupo 2
AZT + 3TC
No
Sí
Sí
Grupo 3
AZT + 3TC
No
Sí
No
Grupo 4
Placebo
Placebo
Placebo
Placebo
En Uganda se desarrolló el Protocolo HIV Net 012, (49) utilizando Nevirapina (inhibidor de la
transcriptasa reversa no análogo de los nucleotidos) administrando una dosis a la madre en el
inicio del trabajo de parto y otra dosis al recién nacido a las 72 horas de vida. Su efectividad se
comparo con AZT administrada solo en el intraparto y al recién nacido durante una semana. A
las seis semanas de vida la transmisión con Nevirapina fue 12% vs 21% con AZT (reducción
del 47%) Tabla No. 13.
Tabla No. 13
Medicamento
Dosis Materna
RN
Efectividad
Nevirapine comparado
con AZT dada en el
momento del parto
y posteriormente
I semana al recién nacido.
Nevirapine: 200 mg al
inicio de trabajo de
parto AZT: 600 mg
al inicio seguido
de 300 mg c/3h.
Nevirapine: 2 mg/kg
a las 48h
AZT: 4 mg/kg c/12h
por 7 días.
A las 6SS transmisión
con Nevirapine: 12%
AZT: 21% una
reducción del 47%.
Lallemant y col. (50) publican los últimos resultados de un protocolo efectuado en Thailandia
administrando AZT en 4 regímenes diferentes en 1437 mujeres; un grupo recibió AZT iniciando
a la semana 28 de gestación (tratamiento materno prolongado) otro grupo recibió placebo de la
semana 28 hasta la semana 35 a partir de la cual inició AZT (tratamiento materno corto) los
recién nacidos recibieron: un grupo AZT por 6 semanas (tratamiento largo del recién nacido)
otro grupo AZT por 3 días seguido por placebo hasta completar 6SS (tratamiento corto del
recién nacido). La madre recibió AZT 300 mg c/3hs durante el trabajo de parto.
Los resultados finales de este protocolo muestran que cuando la madre recibió tratamiento
durante largo tiempo, puede no ser necesario el tratamiento prolongado al recién nacido;
cuando el tratamiento materno es de corta duración es benéfico el tratamiento prolongado al
recién nacido.
En este momento solamente el tratamiento con AZT durante la gestación ha sido oficialmente
recomendado y determinado como seguro y eficaz en reducir la transmisión perinatal.
4.4 Escenarios Posibles
(41)
Las siguientes recomendaciones están basadas en posibles problemas clínicos comunes y
deben tomarse con flexibilidad para el manejo de paciente individual.
Los datos disponibles sugieren que el régimen de zidovudina utilizado en el PACTG 076 es
también efectivo en pacientes con enfermedad avanzada, con tratamientos previos y recuentos
de CD4 menores de 200/mm3. De igual manera, ya que las posibilidades de transmisión
periparto son mayores, la zidovudina está indicada cualquiera sea la edad gestacional (post
semana 14).
a-
Mujer embarazada con infección por VIH, sin tratamiento antirretroviral previo.
Recomendaciones:
Las mujeres embarazadas por infecciones por VIH deben recibir el mismo monitoreo de
linfocitos CD4+ y determinaciones de carga viral que otros adultos. Debe brindarse información
completa sobre los riesgos y beneficios y ofrecer iniciar el tratamiento después de la semana
14 del embarazo. Si la valoración del estado de la paciente sugiere el tratamiento con
combinaciones de drogas, este debe ofrecerse, respetando las consideraciones previas. La
zidovudina debe ser parte de ese esquema y debe realizarse el tratamiento completo,
incluyendo el trabajo de parto y el neonato. Para aquellas pacientes en las cuales su estado
sugiera que el tratamiento antirretroviral sería opcional y/o que prefieran limitar la exposición a
fármacos, al menos la monoterapia con zidovudina debe ofrecerse. En este caso el riesgo de
resistencia estaría balanceado por la baja tasa de replicación viral.
b- Paciente VIH reactiva en tratamiento antirretroviral que se embaraza.
Recomendaciones:
En aquellas pacientes en quienes se diagnostique el embarazo después del primer trimestre, el
tratamiento debe continuar y ofrecerse información sobre riesgos y beneficios potenciales. Si el
embarazo se diagnostica antes de la semana 14. la paciente deberá tomar una decisión
basada en el potencial de riesgo de teratogénesis (no demostrada). En el caso de decidir
suspender, debe hacerlo con todas las drogas y reiniciar a partir de la semana 14.
Se recomienda el uso de zidovudina como parte de régimen y completar el tratamiento durante
el trabajo de parto y las primeras 6 semanas de vida del recién nacido.
c-
Paciente VIH reactiva en trabajo de parto que no ha recibido
tratamientos.
Recomendaciones:
Debe administrarse zidovudina IV y tratamiento al neonato durante las primeras 6 semanas.
Evaluar post - parto el estado inmunológico y virológico para continuar el tratamiento.
d- Neonatos de madres VIH reactivas que no han recibido tratamiento durante el embarazo y/o
parto.
Debe administrarse el esquema de 6 semanas al neonato, previa discusión con la madre. Se
prefiere empezar dentro de las 14 a 24 hs. del nacimiento. Se considera de baja probabilidad
de éxito iniciarla después del día 14 de vida.
Recomendaciones para Disminuir la Transmisión Vertical del SIDA
(RESUMEN): (73) www.geocities.com/smhrrb/ped/sidaperi.html
1.- Extender los servicios de tamizaje y consejería para las mujeres embarazadas
reconociendo que este debe ser voluntario, confidencial e informado. En estos servicios se
debe proveer información sobre los riesgos que los hijos tienen de infectarse de VIH/SIDA a
través de la lactancia materna.
2.- Implementar pruebas de de diagnóstico en mujeres embarazadas con consejería pre-test y
post-test desde la primera consulta.
3.- Incorporar la prevención de VIH en los servicios de atención primaria fomentando el
entrenamiento del personal de salud.
4.- Proveer consejería a mujeres en edad reproductiva en cada unidad de atención primaria
sobre prevención de ETS (enfermedades de transmisión sexual) y sobre pruebas de
diagnóstico en embarazadas.
5.- Extender estos servicios de acuerdo a las características locales de infraestructura y al
estado de la epidemia.
6.- Procurar el cumplimiento del protocolo ACTG 076 como meta en la prevención de
transmisión del VIH/SIDA y conducir estudios en América Latina y el Caribe que mejoren los
regímenes de tratamiento y prevención de VIH/SIDA.
7.- En caso de que el protocolo ACTG 076 no pueda implementarse, debe conducirse el
estándar de atención para mujeres seropositivas en el tratamiento con zidovudina (AZT)
después de las 14 semanas de gestación, y para el recién nacido, durante 6 semanas en
menores de 1 semana.
de diagnóstico en mujeres embarazadas con consejería pre-test y post-test desde la primera
consulta.
3.- Incorporar la prevención de VIH en los servicios de atención primaria fomentando el
entrenamiento del personal de salud.
4.- Proveer consejería a mujeres en edad reproductiva en cada unidad de atención primaria
sobre prevención de ETS (enfermedades de transmisión sexual) y sobre pruebas de
diagnóstico en embarazadas.
5.- Extender estos servicios de acuerdo a las características locales de infraestructura y al
estado de la epidemia.
6.- Procurar el cumplimiento del protocolo ACTG 076 como meta en la prevención de
transmisión del VIH/SIDA y conducir estudios en América Latina y el Caribe que mejoren los
regímenes de tratamiento y prevención de VIH/SIDA.
7.- En caso de que el protocolo ACTG 076 no pueda implementarse, debe conducirse el
estándar de atención para mujeres seropositivas en el tratamiento con zidovudina (AZT)
después de las 14 semanas de gestación, y para el recién nacido, durante 6 semanas en
menores de 1 semana.
8.- Contraindicar la lactancia materna, en mujeres seropositivas a VIH y garantizarles sustitutos
de leche materna.
9.- En caso de ser posible, incentivar y apoyar la alimentación con leche proveniente de
mujeres seronegativas.
10.- Fomentar la investigación local para tener respuestas acordes a nuestro contexto,
movilizando recursos locales y promoviendo la cooperación horizontal.
11.- En caso de no poder efectuar tamizaje a VIH en todas las mujeres embarazadas, se
propone evaluar un procedimiento secuencial de tamizaje, en el cual sólo se considera el
seguimiento serológico en mujeres embarazadas con condiciones especiales de riesgo, como
son:
-Detección de otra ETS o VDRL+
-Pareja positiva o usuario de droga IV
-Ser usuaria de drogas IV
Antecedentes de transfusión
-Tener múltiples parejas sexuales
BIBLIOGRAFÍA
1.
UNAIDS Epidemic update december 2002.
2.
Davison K, Nicoll A.: The changing global epidemiology of HIV infection
and AIDS. Com Dis. Rep CDR Rev. 1997;7(9): 134-136
3.
López P, Levy A, Caicedo Y.: SIDA en Pediatría Ed. Feriva.cali: 1997
4.
American Academy of Pediatrics, Committee on Infectious Diseases. Red
Book 2003 Report of the committee on Infectious Diseases, 26 th ed. Library
of congress, American Academy of Pediatrics; 2003
5.
Dunn DT, Brandt CD, Krivine A, et al: the sensitivity of HIV-1 DNA
polymerase chain reaction in the neonatal period and the relative
contributions of intrauterine and intrapartum transmission. AIDS 1995; 9:
F7-F1
6.
Guidelines for use of antiretroviral agents in pediatric HIV Infection. June
7, 2003. www.hivatis.org.
.
7) Steketee RW, Abrams EJ, Thea DM, et al: Early detection of perinatal human
immunodeficiency
virus (HIV) type 1 infection using HIV RNA amplification and detection. New York city Perinatal
HIV transmission collaborative study. J. Infect. Dis. 1997; 175: 707.
7. .
8.
Steketee RW, Abrams EJ, Thea DM, et al: Early detection of perinatal
human immunodeficiency virus (HIV) type 1 infection using HIV RNA
amplification and detection. New York city Perinatal HIV transmission
collaborative study. J. Infect. Dis. 1997; 175: 707.
9.
Palumbo PE: HIV/AIDS in infants, children and adolescents Ped. Clin. Of
North AM. 2000; 47: 155-169
10. Albiñana MS: Revisión del Tratamiento antirretroviral de la Infección por
VIH en pediatría www.sefh.es/getp/rtratamiento_antirretroviral.htm
11. Kline MW, Fletcher CV, Federici ME, et al: Combination therapy with
stavudine and didanosine in children with advanced human
immunodeficiency virus infection: Pharmacokinetic properties, safety, and
inmunologic and virologic effects. Pediatrics 1996; 97: 886
12. Kline MW, Van Dyke RB, Lindsey JC, et al: A randomized comparative trial
of stavudine (d4T) versus zidovudine (ZDV, AZT) in children with human
immunodeficiency virus infection. AIDS Clinical Trials Group 240 Team.
Pediatrics 1998; 101: 214
13. Shearer WT, Quinn TC, La Russa P. et al: viral Load and disease
progression in infants infected with human immunodeficiency virus type 1.
N Engl J Med. 1997;336: 1337 – 1342.
14. Kline MW; Fletcher CV, Harris AT, et al: A pilot study of combination
therapy with indinavir, stavudine (d4T), and didanosine (ddI), in children
infected with the human immunodeficiency virus. J Pediatr 1998; 132: 543
15. Krogstad P, Kerr B, Anderson R, et al.: Phase I study of the HIV-protease
inhibitor nelfinavir mesylate (NFV) in HIV+ children. In: Program and
abstracts of the IV Conference on Retroviruses and Opportunistic
Infections; January 22-26, 1997; Washington, DC. Abstract 721.
16. Melvin AJ, Mohan KM, Arcuino LA, et al: Clinical, virologic and inmunologic
responses of children with advanced human immunodeficiency virus type 1
disease treated with protease inhibitors. Pediatr Infect Dis J 1997; 16: 968
17. Revisión de las alternativas de tratamiento para la infección por virus de la
inmunodeficiencia humana. Revista ILADIBA 1997; 11(8): 53
18. McKinney RE Jr, Johnson GM, Stanley K, et al.: A multicenter trial of oral
zidovudine in children with advanced human immunodeficiency virus
disease. N. Engl J. Med. 1991; 324: 1018.
19. Englund JA, Baker CJ, Raskino C, et al.: zidovudine, didanosine o both as
initial treatment for symptomatic HIV-Infected children N. Engl. J. Med.
1997; 336: 1704
20. Lewis LL, Venzon D, Church J, et al.: Lamivudine in children with human
immunodeficiency virus infection: A phase I/II study. J. Infect. Dis 1996;
174: 16
21. Kline MW, Dunkle LM, Church JA, et al: A phase I/II evaluation (d4T) in
children with human immunodeficiency virus infection. Pediatrics 1995; 96:
247
22. Glaxo Notifies physicians about fatal reactions to HIV treatment ziagen.
Http//
pharmacotherapy.medscape.com/reuters/prof/2000/08/08.01/20000801rglt
006.html.
23. Hughes W, McDowell JA, Shenep J, et al.: Safety and single dose
pharmacokinetics of abacavir in human immunodeficiency virus type 1
infected children. Antimicrob agents chemother. 1999; 43: 609.
24. Burchett J: Viral Load reduction in children with advanced HIV disease
treated with 4 drug antiretroviral treatment regimens including RRTIS,
Nevirapine, Nelfinavir and/or Ritonavir. 7ª Conference on retroviruses and
opportunistic infections, San Francisco 30 Jan-3 Feb 2000.
25. Marseilli E, Kahn J, Mmiro F, et al.: Cost. Effectiveness of single-dose
Nevirapine regimen for mothers and babies to decrease vertical HIV-1
transmission in Sub-Saharan Africa. Lancet. 1999;354: 803.
26. Starr SE: Combination therapy with Efavirenz, Nelfinavir and Nucleoside
reverse transcriptase inhibitors in children Infected with human
immunodeficiency virus type 1. N Engl. J, Med. 1999; 341(25) 1874.
27. Mueller BU, Nelson RP Jr, Sleasman J, et al: A phase I/II study of the
protease inhibitor ritonavir in children with human immunodeficiency virus
infection. Pediatrics 1998; 101: 335
28. Groot R.: Combination therapy safe and effective in HIV-1-infected
children. J. Pediatr 2000; 136: 780-788
29.
Bartlett
J.
Antiretroviral
therapy
hiv.medscape.com/UpToDate/2000/10.00/utd
100/.08.bart.Html
of
HIV
Infection
100/.08.bart/pnt-utd
30. Yogev R, Church J, Flynn P, et al.: Pediatric trial of combination therapy
including the protease inhibitor amprenavir. Presented at the 6 Conference
on retrovirus and opportunistic Infections. Chicago January 1999.
31. Kaletra (Lopinavir/Ritonavir, ABT – 378/r) approved by US FDA for
HIV/AIDS
abbott
Laboratories
09/15/2000.
Pharmacology.about.com/health/pharmacology/Library/o…/nlnews
000815_kaletra_
aids. Ht.
32. Bryson YJ, Luzurlaga K, Sullivan JL, Wara DW.: Proposed definitions for in
utero versus intrapartum transmission of HIV-1. N Engl J Med. 1992; 327:
1246-1247
33.
Nielsen
K,:Pediatric
HIV
Http//www.medscape.com/medscape/HIV/clinicalMgmt/CM.V12
/public/index-CM.V12.html.
Infection.
34. Minkoff H, Burns DN, Landesman S, et al.: The relationship of the duration
of ruptured membranes to vertical transmission of human
immunodeficiency virus. Am J Obstet Gynecol. 1995; 173: 585-589.
35. Nielsen K, Dillon M, Boyer P, et al.: Peripartum risk factors for vertical
transmission of HIV. In: Program and abstracts of a Conference on Global
Strategies for the Prevention of HIV Transmission from Mothers to infants;
September 1997; Washington, DC. Abstract 56.
36. Mayaux MJ, Dussaix E, Isopet J, et al.: Maternal virus load during
pregnancy
and
the
mother-to-child
transmission
of
human
immunodeficiency virus type 1: the French Perinatal Cohort Studies. J
Infect Dis. 1997; 175: 172-175.
37. Dillon M, Needle J, Deveikis A, et al.: Reduction of perinatal HIV
transmission and infant mortality in a prospective cohort: importance of
early identification of mothers and infants at risk. In: Proceedings of the 37 th
Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy
(ICAAC); September 1997; Toronto, Ontario. Abstract.
38. The International Perinatal HIV Group: The mode of delivery and the risk of
vertical transmission of human immunodeficiency virus type 1: A metaanalysis of 15 prospective cohort studies. N Engl. J Med 1999; 340(4): 977987
39. Newell ML, Parazzini F, Mandelbrot, et al: A randomised trial of mode of
delivery in women infected with the human immunodeficiency virus. Br J
Obstet Gynaecol 1998, 105(3): 281-285.
40. Read J, Kpamegan E, Tuomala R, et al: Mode of delivery and postpartum
morbidity among HIV-infected women: the women and infants transmission
study (WITS). Programs and abstracts from the 6 th Conference on
Retroviruses and Opportunistic Infections; January 31-February 4, 1999;
Chicago, III.
41. Dunn DT, Newell Ml, Ades AE, et al: Risk of human immunodeficiency virus
type 1 transmission through breast feeding. Lancet 1992; 340: 585.
42. U.S. public Health Service task force recommendations for the use of
antiretroviral Drugs in pregnant women infected with HIV-1 for Maternal
Health and for reducing perinatal HIV-1 transmission in the United States
February 25, 2002 www. hivatis.org.
43.
Monfenson LM.: Risk factors for perinatal transmission of human
immunodeficiency virus type 1 in women treated with zidovudine N. Eng. J.
Med. 1999; 341: 346
44. HIV in pregnancy A Review: UNAIDS, World Health organization 1999.
45. Connor EM, Sperling RS, Gelver R, et al: Reduction of maternal-infant
transmission of human immunodeficiency virus type 1 with zidovudine
treatment. N Engl J Med 1994,31: 1173-1180.
46. Shaffer N, Chauchoowong R, Mock PA, et al: Short-course zidovudine for
perinatal HIV-1 transmission in Bangkok, Thailand: A randomized controlled
trial. Lancet 1999; 353: 773-780.
47. Wiktor SA, Ekpini E, Karom JM, et al: Short curse oral Zidovudine for
prevention of mother-to child transmission of HIV-1 in Abidjan, Cote
d’Ivoire: a randomised trial. Lancet. 1999; 353: 81
48. Saba J.: Interim analysis of early efficacy of three short ZDV/3TC
combination regimens to prevent mother to child transmission of HIV-1: the
PETRA trial. Programs and abstracts from the 6th Conference on
Retroviruses and Opportunistic Infections; January 31 – February 4, 1999;
Chicago, III. Abstract S7.
49. Mcintyre JA, Gray GE, and the Petra Trial Study Team: Programs and
abstracts from the 39th ICAAC; September 26 – 29, 1999; San Francisco,
Calif. Abstract 585.
50. Guay LA, Musoke P, Fleming T, et al: Intrapartum, and neonatal singledose Nevirapine compared with Zidovudine for prevention of mother to child
transmission of HIV-1 in Kampala, Uganda: HIV Net 012 randomised trial.
Lancet. 1999; 354: 795.
51. Lallemant J.: Preventing vertical transmission of HIV Infection N Engl. J
Med. 2000; Oct 5. 343
52. Chen F, Pau A, Pisticelli S.: Update on preventing vertical transmission of
HIV type 1. AM. J. Health Syst. Pharm 2000; 17: 1616 – 1623.
53.
Mellado
Peña
MJ.
Inhibidores
www.prous.com/ttm/spain/aids/pediatria/Mellado.html
de
Proteasa:
54. Puga AM, Kronschnabel DF, Widmayer S. Twice daily nelfinavir in
antiretroviral therapy experienced (ART) pediatric patients [abstract/poster].
37th Annual Meeting of the Infectious Diseases Society of America; 1999
Nov 18-21; Philadelphia.
55.
Luzuriaga K, Wu H, McManus M, et al: Dynamics of human
immunodeficiency virus type 1 replication in vertically infected infants, J
Virol 1999; 73: 362.
56. Arlievsky NZ, Li KI, Munoz JL. Quadruple antiretroviral therapy combining
nelfinavir and saquinavir in HIV-infected children [abstract no. 13-14]. 38th
Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy ; 1998
Sep 24-27; San Diego, 363.
57. Rosenberg M, Dobroszycki J, Fennelly G, et al. Long term follow-up of a
group of HIV-1 infected children initiating HAART early in infancy [abstract],
7th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections ; 2000 Jan 30Feb 2; San Francisco.
58. Yogev R, Stanley K, Nachman SA, Pelton S, McIntosh K, Wiznia A,: for the
PactG 338 protocol team. In: 37th ICAAC Sep. 28 1997, Toronto, Ontario,
Canada.
59. Palumbo PE: Predictive valve of Quantitative plasma HIV RNA yCD4
Lymphocyte count in HIV … infected infants and children: JAMA 1998; 279:
156.
59 Clinical summary of Kaletra (ABT-378/r) September 2000. Lab. Abbott.
60, Monpoux F, Sirvent N, Cattalorda J, Mariani R and Lefevre JC.: Stavudina, Lamivudina and
Indinavir in children with advanced HIV-1 infection preliminary experience. AIDS
1997;11:11523-24
61. Melvin AJ, Mohan KM, Arcuino LA, Edelstein RE, Frenkel LM.: Clinical, Virologic and
inmunologic responses in children with advanced HIV type 1 diseases treated with Pl. Pediatric
infectious diseases Child 1997; 16:968-74
62. Rutistein RM, Feingold A, Meislich D, Word B, Rudy B.: Protease inhibitor therapy in
children with perinatally adquired HIV infection. AIDS 1997: 11: F 107-11
63. Muller BU, Nelson RP Jr: A phase I/II study of the Pl, Ritonavir in children with _HIV
infection. Pediatrics 1998; 101 (3pt 1) : 335-343
64. Jankelevich J:Long term activity of IDV/ZDV/3TC in HIV-11 infected children: results of a
phase I/II study. 5th. Conference on retrovirus and opportunistic infection. Chicago 1998.
65. Douglas CW, Farley JJ, Lovelace S and Vink P: Efficace and adherence to Higly Active
Antiretroviral Theraphy (HAART) in HIV 1 infected children. 5th conference on retrovirus and
opportunistic infections. February 1-5, 1998, Sheraton Chicago Hotel, Chicago Il.
66. Kline MW, Fletcher CV, Harris AT, Brundage RC, Evans KD, Simon C and Callers NR: One
year follow up of HIV infected children receiving combination therapy with Indinavir, Stavudine
(d4T), and didanosine (ddI). 5 th conference on retrovirus and opportunistic infection. February
1-5, 1998, Sheraton Chicago hotel, Chicago Il.
67. Pelton SI, Yogev R, and Johnson D: Changes in viral load and immunologic markers in
children treated with triple therapy including Ritonavir. 5th Conference on retrovirus and
opportunistic infection , February 11-5, 1998, Sheraton Chicago Hotel, Chicago Il.
68. Febo I, Chantry C, Lugo L: Use of Ritonavir in combination with nucleoside reverse
transcriptase inhibitor agents in children and adolescents with perinatally acquired HIV infection.
5th. Conference on Retrovirus and opportunistic infections. February 1-5, 1998. Sheraton
Chicago Hotel. Chicago Il.
69. Fletcher CV, Kline MW, Brundage RC, Buss EN, Steimer JL, Calles NR, Moreau ·EL,
Eason M, Delora P, Deuff F. Farmacologic caracteristics of Saquinavir soft gelatin capsules
(SQV- SGC) given with nucleoside antiretroviral agents (NRTIs) with and without Nelfinavir in
HIV infected children. 5th conference on retrovirus and opportunistic infection, February 1-5,
1998, Sheraton Chicago Hotel, Chicago IL.
70.Nielsen K. Mother- to child transmission of HIV . The state of the art. 38th nterscience
Conference on antimicrobial
Agents and Chemotherapy. Sep. 1999.
71) First drug in a new class of HIV/ AIDS treatments for HIV- infected adults and children with
advanced HIV infection. http://AIDSinfo E News.2003
72) Ethan L, Grace M. Metabolic complications of antiretroviral therapy in children.
The Pediatric Infectious Disease Journal.2003:22:77-84.
73)Prevencion
de
la
transmision
VIH.www.geocities.com/smhrrb/ped/sidaperi.html
perinatal
de
74) Krist A. Management of newborns exposed to maternal HIV infection. American
Family Physician. 2002:65:1-16.
75) Watts, H. Management of human immunodeficiency virus infection in pregnancy. N Engl J
Med.2002:346:1879-1843
76) Profilaxis de la transmision materno fetal y antiretrovirales
www.ctv.es/USERS/fpardo/vihemb.htm