Download + n° 54 - Octubre 2012 - Sociedad Argentina de Genética

NOTICIERO GENETICO SEGEHU Nº 54 – Octubre de 2012
Sección de Genética Humana, Sociedad Argentina de Genética. www.sag.org.ar
Este Noticiero está destinado a socios, amigos y colegas del área de Genética Humana,
en Argentina, Uruguay y otros países latinoamericanos.
En esta oportunidad incluimos comentarios de artículos sobre tres temas actuales:
- Heterogeneidad fenotípica amplia en enfermedades genómicas [variaciones de CNVs]
- El síndrome de microdeleción 17q21.31 se debe a haplo-insuficiencia del
gen KANSL1
-Terapia de enfermedades mitocondriales: eliminación de ADNmt mutado
Se encuentran disponibles, a pedido de los interesados, y sólo para uso personal, las
fuentes de los artículos o documentos completos que no estén accesibles en forma
directa. Solicitarlos a Martín Roubicek, meroubicek@gmail.com o a José E Dipierri,
dipierri@inbial.unju.edu.ar
El material publicado previamente al mes de Julio de 2009, continúa siendo accesible
en el Portal ‘Genética y Salud Pública’ bajo http://geneticaysalud.wordpress.com/
entrando por Sección NOTICIAS; allí seleccionar el Noticiero Nº 21 – Julio 2009 o los
Noticieros previos;
o bien directamente al http://geneticaysalud.wordpress.com/noticiero-genetico/
Los Noticieros Genéticos del año 2011 (Marzo a Diciembre) y los de 2012 (MarzoJunio), se hallan accesibles en el portal de la Sociedad Argentina de Genética, Sección
de Genética Humana (SEGEHU), http://www.sag.org.ar/segehu.html También
pueden consultarse allí los índices (cronológico y temático) que abarcan los Noticieros
Genéticos del 1 al 42; 2007-11.
Si conoce a alguna persona a quien le interesaría recibir el Noticiero, le agradeceremos
nos lo haga saber y hacernos llegar su correo electrónico. Nuestro último envío fue
devuelto, sin ser entregado, de varias direcciones electrónicas; en su mayoría se trata
de motivos por “casilla o buzón lleno”. Sugerimos a los titulares a liberar sus casillas;
de otro modo no podremos seguirles ofreciendo el Noticiero. Ante rechazos reiterados
de esta índole, nos vimos obligados a quitar de nuestra lista las direcciones rebotadas.
El listado actualizado a Octubre de 2010, de Pruebas diagnósticas en Genética Humana
que se realizan en instituciones y laboratorios en Argentina, con datos que nos fueron
remitidos por los respectivos directores, fue adjuntado al e-mail del Noticiero Nº36
(Diciembre 2010). Solicitamos a los respectivos institutos y laboratorios,
tengan a bien comunicarnos los eventuales cambios realizados
posteriormente.
Los anuncios de eventos, cursos, o conferencias de interés en temas de Genética
Humana, deberán ser recibidos antes del día 25 del mes anterior a su realización.
De no ser así, no podrán ser incluidos en el Noticiero del mes.
Continuamos solicitando a todos los amigos del área de la Genética Humana, a
enviarnos resúmenes de artículos que les han resultados de interés (incluso los suyos
propios) para compartirlos con otros colegas de genética humana, y si posible adjuntar
un breve comentario de la novedad, más el texto o resumen correspondiente en .pdf u
otro sistema. Deseamos reducir un posible sesgo nuestro en la selección de los temas.
Heterogeneidad fenotípica amplia en enfermedades genómicas
El término relativamente novedoso de ‘enfermedades genómicas’ fue
propuesto para referirse a las alteraciones patogenéticamente significativas
que se atribuyen a variantes recurrentes en el número de copias (CNVs) de
segmentos del ADN, asociadas con cuadros sindrómicos. Esto se da en los
síndromes tales como el Smith-Magenis, Sotos, Williams-Beuren y otros. Lo
que complica la interpretación en muchos casos es la amplia variabilidad en
la extensión del segmento delecionado o duplicado, con fenotipos que son
prácticamente indistinguibles, y por otro lado, la presencia de variaciones
en el tipo y extensión de las microdeleciones o microduplicaciones similares,
acompañados de cuadros clínicos diferentes: así por ejemplo, una deleción
en el cromosoma 16p11.2 fue descrita en casos de retardo intelectual, otros
con obesidad, con esquizofrenia y con casos raros de autismo.
En un estudio amplio publicado recientemente, 40 autores de amplia
experiencia en estudios sindromológicos, se propusieron indagar si además
de la alteración de CNV originalmente hallada en tales casos, no habría otra
alteración previamente no detectada. Se basaron para ello en un estudio
previo publicado por la mayoría de los mismos autores [Nat Genet
2010;42:203], e incluso uno de 2007 que hemos comentado en el Noticiero
Nº 8 en Marzo de ese año. Postularon un modelo de ‘dos impactos’ en el que una
microdeleción en 16p12.1 aislada, produce un fenotipo neuropsiquiátrico moderado en
un progenitor, y una variante del número de copias (CNV) extensa espontánea
adicional en su descendiente se asocia con un retraso intelectual severo.
En el estudio actual, analizaron ~32.000 muestras de ADN de niños con retardo
intelectual mediante ‘arrays’ genómicos, y ~8300 muestras de personas sin alteración
neurológica o mental, como controles.
Restringiendo su análisis a microdeleciones / -duplicaciones extensas conocidas
por su asociación con un cuadro clínico, y que tuvieran al menos 50% de superposición
entre sí, quedaron con 72 variantes, y analizaron 841 casos (probandos), 1651 de sus
progenitores y 793 hermanos, en búsqueda de la presencia de microalteraciones de al
menos 500 Kb ‘secundarias’ no evidentemente relacionadas con las primeras.
Sus hallazgos están descriptos en detalle en las figuras y los muchos datos en
el apéndice supernumerario. Hallaron una segunda deleción en 12 sitios, y
duplicaciones en otros 5, en un 10% de los 2312 casos con una de las 72 variantes
‘primarias’ (probandos y parientes afectados). Estas segundas variantes conforman un
total de 72 CNVs (39 deleciones y 33 duplicaciones recíprocas de aquéllas), mapeadas
a 39 regiones genómicas distintas.
Algunas variantes ‘primarias’ no se acompañaron de segundas alteraciones,
p.ej. las de síndromes de Williams-Beuren, Smith-Magenis (y su recíproco, PotockiLupski), pero varios otros sí: por ejemplo la deleción 22q11.2 en el 8% de los casos, y
la duplicación 16p11.2 distal en un 30%. Es de hacer notar que este trabajo incluye la
deleción 17q21.31 que denominan MAPT deletion syndrome entre los ejemplos que no
se acompañan de otras microalteraciones; este cuadro se descubrió que es causado no
sólo por deleciones de esa región cromosómica sino también por mutaciones génicas,
en el gen KANSL1, como lo comentamos en otro trabajo incluido en este Noticiero.
Ello nos hace plantear el interrogante de cuántos más de los llamados ‘síndromes
genómicos’ por habérselos detectado con microalteraciones, en realidad son génicos.
Otro resultado interesante del estudio es que en los casos analizados, hay una
correlación entre el número total de genes (por encima de 18) delecionados (o
duplicados) en estas variantes numéricas, y el cociente de inteligencia medido (IQ):
de un IQ 80 (mediana) con hasta 18 genes involucrados, baja a 60 con >20-25 genes
afectados. La conclusión del trabajo es: CNVs adicionales, o más extensas incrementan
el número de genes haplo- o triplo-sensibles, resultando en efectos aditivos o
sinérgicos, en las vías del desarrollo neural y en las enfermedades resultantes.
En un comentario editorial sobre la variabilidad fenotípica en las enfermedades
hereditarias, Han G Brunner, de Nijmegen, en Países Bajos, amplía el tema con otros
comentarios, incluso sobre la preponderancia de varones en estos síndromes.
NOTA: se trata de dos artículos publicados ‘on-line’ aun no incorporados en las
ediciones impresas, por lo cual todavía no se podrán buscar en el sitio del NEJM. Si
alguien los requiere antes que que sean publicados y accesibles en internet, podrán
solicitarlos a meroubicek@gmail.com
Phenotypic Heterogeneity of Genomic Disorders and Rare Copy-Number Variants
Santhosh Girirajan, Jill A. Rosenfeld, Bradley P. Coe, Sumit Parikh, Neil Friedman, Amy Goldstein,
Robyn A. Filipink, Juliann S. McConnell, Brad Angle, Wendy S. Meschino, Marjan M. Nezarati,
Alexander Asamoah, Kelly E. Jackson, Gordon C. Gowans, Judith A. Martin, Erin P. Carmany, David W.
Stockton, Rhonda E. Schnur, Lynette S. Penney, Donna M. Martin, Salmo Raskin, Kathleen Leppig,
Heidi Thiese, Rosemarie Smith, Erika Aberg, Dmitriy M. Niyazov, Luis F. Escobar, Dima El-Khechen,
Kisha D. Johnson, Robert R. Lebel, Kiana Siefkas, Susie Ball, Natasha Shur, Marianne McGuire,
Campbell K. Brasington, J. Edward Spence, Laura S. Martin, Carol Clericuzio, Blake C. Ballif, Lisa G.
Shaffer, Evan E. Eichler.
New England Journal of Medicine 2012, Sept.12; DOI: 10.1056/NEJMoa1200395
Background
Some copy-number variants are associated with genomic disorders with extreme phenotypic
heterogeneity. The cause of this variation is unknown, which presents challenges in genetic
diagnosis, counseling, and management.
Methods
We analyzed the genomes of 2312 children known to carry a copy-number variant associated
with intellectual disability and congenital abnormalities, using array comparative genomic
hybridization.
Results
Among the affected children, 10.1% carried a second large copy-number variant in addition to
the primary genetic lesion. We identified seven genomic disorders, each defined by a specific
copy-number variant, in which the affected children were more likely to carry multiple copynumber variants than were controls. We found that syndromic disorders could be distinguished
from those with extreme phenotypic heterogeneity on the basis of the total number of copynumber variants and whether the variants are inherited or de novo. Children who carried two
large copy-number variants of unknown clinical significance were eight times as likely to have
developmental delay as were controls (odds ratio, 8.16; 95% confidence interval, 5.33 to 13.07;
P = 2.11×10−38). Among affected children, inherited copy-number variants tended to co-occur
with a second-site large copy-number variant (Spearman correlation coefficient, 0.66; P<0.001).
Boys were more likely than girls to have disorders of phenotypic heterogeneity (P<0.001), and
mothers were more likely than fathers to transmit second-site copy-number variants to their
offspring (P = 0.02).
Conclusions
Multiple, large copy-number variants, including those of unknown pathogenic significance,
compound to result in a severe clinical presentation, and secondary copy-number variants are
preferentially transmitted from maternal carriers. (Funded by the Simons Foundation Autism
Research Initiative and the National Institutes of Health.)
The variability of genetic disease.
Han G. Brunner.
Editorial. New England Journal of Medicine 2012, Sept 16 (online)
El síndrome de microdeleción 17q21.31 se debe a haploinsuficiencia del gen KANSL1
Hace 3 años, en Marzo de 2009, incluimos en el Noticiero Nº 17 un comentario
sobre el síndrome de microdeleción 17q21.31, como “nuevo síndrome con la nariz
en forma de pera”. Los autores eran de diversos lugares del mundo pero
principalmente de Nijmegen, Países Bajos. Reunieron 22 casos y estimaron su
frecuencia al nacer en 1/16.000. Describieron los rasgos fenotípicos, como retardo
mental y del lenguaje, hipotonía, trastornos de succión y alimentación, epilepsia, y
una facies alargada muy distintiva donde sobresale el aspecto de la nariz de forma
tubular o en forma de pera, punta nasal bulbosa, orejas grandes y prominentes de
implantación baja, labio inferior evertido y estrabismo. No se pudo puntualizar un
gen defectuoso determinado en el segmento delecionado que explique el fenotipo y
se planteó un cuadro de genes contiguos.
En un número reciente de la revista Nature Genetics, varios integrantes del estudio
mencionado, y otro grupo de Roma y Milán, Italia, en sendos informes breves,
reportan que han identificado el gen cuya haploinsuficiencia ocasiona este cuadro
sindrómico. El gen en cuestión es el KANSL1 (MIM 612452) cuya función es integrar
el complejo de histona acetiltransferasa (HAT) que acetila la histona 4 en la lisina
16 y menos intensamente las lisinas 5 y 8; y además acetila la lisina 120 de la
proteína p53, un activador ampliamente difundido de la transcripción.
Sin entrar en los detalles técnicos y moleculares, hacemos notar que los autores
italianos estudiaron a 8 casos esporádicos del síndrome, en 6 de los cuales hallaron
evidencia de la microdeleción, por el método de FISH locus-específica o bien con
‘array-CGH’. En los dos restantes, mediante secuenciación exómica y excluyendo
cambios compartidos entre sujeto y sus padres, pudieron definir sendas mutaciones
del gen KANSL1: una ‘sin sentido’ c.1816C>T en el exón 6 (p.Arg606*) y otra de
cambio de marco de lectura, c.2785_2786delAG que inroduce una señal de
terminación prematura, p.Arg929Glyfs*44 en el exon 13. En la discusión, señalan
que se trata de una situación peculiar en que una microdeleción (en la mayoría de
los casos del síndrome) que abarca hasta 6 genes, produce el mismo efecto
fenotípico que una mutación puntual con haploinsuficiencia en uno solo de esos
genes; situación análoga a los síndromes de Smith-Magenis (deleción 17p11.2, gen
RAI1) y el de Phelan-McDermid (deleción 22q13, gen SHANK3).
Los autores del otro estudio, de diversos países, procedieron de otra manera: En 16
casos presuntos del síndrome, mediante ‘array’ citogenético genómico total hallaron
2 casos de deleción atípica afectando partes de los genes contiguos KANSL1 y
MAPT pero una secuenciación del MAPT fue normal. En otros dos casos hallaron
mutaciones puntuales: c.916 C>T en el exon 3 (p.Gln 306*), y c.1652+1G>A en
intron 6 que ocasiona exclusión del exon 6 y terminación prematura del RNAm.
Para precisar la función del gen, lo analizaron en líneas celulares humanas, y en
Drosophila mostrando una función en diversos tejidos incluso el nervioso central.
Estos autores además puntualizan que a diferencia de que este gen codifica un
componente de acetiltransferasa de la histona 4, otro cuadro con fenotipo similar,
el síndrome Kabuki, se atribuye al déficit de acetil-transferasa de la histona 3 (gen
MLL), - ver el Noticiero Genético Nº 36, de Diciembre de 2010.
El cuadro fenotípico del síndrome por mutación del gen KANSL1 (aun no tiene un
nombre); parece bastante característico; algunas de las fotografías incluidas en
estos trabajos lo sugieren. Dada su prevalencia relativamente alta, es previsible
que en un futuro próximo el diagnóstico se haga con frecuencia creciente; quizás
sea propuesto como una nueva prueba de screening neonatal, o incluso del PGD.
NOTA: este trabajo tiene relación indirecta con el trabajo comentado más arriba.
Mutations in KANSL1 cause the 17q21.31 microdeletion syndrome phenotype
Marcella Zollino, Daniela Orteschi, Marina Murdolo, Serena Lattante, Domenica Battaglia,
Chiara Stefanini, Eugenio Mercuri, Pietro Chiurazzi, Giovanni Neri & Giuseppe Marangi.
Nature Genetics 2012; 44, 636–638 - doi:10.1038/ng.2257
The chromosome 17q21.31 deletion syndrome is a genomic disorder characterized by highly
distinctive facial features, moderate-to-severe intellectual disability, hypotonia and friendly
behavior. Here, we show that de novo loss-of-function mutations in KANSL1 (also called
KIAA1267) cause a full del(17q21.31) phenotype in two unrelated individuals that lack deletion
at 17q21.31. These findings indicate that 17q21.31 deletion syndrome is a monogenic disorder
caused by haploinsufficiency of KANSL1.
Table: Genetic and clinical findings of both affected individuals (Zollino et al.)
Subject
1
2
KANSL1 alteration
p.Arg606*
p.Arg929Glyfs*44
Age (years) at last observation
3
14
Intrauterine growth retardation
+
−
Hypotonia
+
+
Failure to thrive in infancy
+
+
Abnormal hair texture
+
+
Broad forehead
+
+
Sparse eyebrows
+
+
Long face
−
+
Upslanting palpebral fissures
+
+
Epicanthal folds
+
+
Pear-shaped nose
+
+
Large nasal bridge
+
+
Bulbous nasal tip
+
+
Long philtrum
+
+
Everted lower lip
+
−
Large and/or prominent ears
+
+
Broad chin
+
+
Motor delay
+
+
Intellectual disability
+ (mild)
+ (moderate)
Happy, friendly disposition
+
+
Dislocation of the hip
−
+
Scoliosis
−
+
Joint hyperextensibility
+
+
Other features
Recurrent otitis
Laryngospasm
Clinical features
Mutations in the chromatin modifier gene KANSL1 cause the 17q21.31 microdeletion
syndrome
David A Koolen, Jamie M Kramer, Kornelia Neveling,Willy M Nillesen, Heather L MooreBarton, Frances V Elmslie, Annick Toutain, Jeanne Amiel, Valérie Malan, Anne Chun-Hui
Tsai, Sau Wai Cheung, Christian Gilissen, Eugene T P Verwiel, Sarah Martens, Ton Feuth,
Ernie M H F Bongers, Petra de Vries, Hans Scheffer, Lisenka E L M Vissers, Arjan P M de
Brouwer, Han G Brunner, Joris A Veltman, Annette Schenck, Helger G Yntema, Bert B A de
Vries.
Nature Genetics 2012; 44, 639–641
We show that haploinsufficiency of KANSL1 is sufficient to cause the 17q21.31 microdeletion
syndrome, a multisystem disorder characterized by intellectual disability, hypotonia and
distinctive facial features. The KANSL1 protein is an evolutionarily conserved regulator of the
chromatin modifier KAT8, which influences gene expression through histone H4 lysine 16
(H4K16) acetylation. RNA sequencing studies in cell lines derived from affected individuals
and the presence of learning deficits in Drosophila melanogaster mutants suggest a role for
KANSL1 in neuronal processes.
Clinical and genetic analysis of KANSL1.close
(a) Clinical photographs of individuals 1–4. (b) Genomic copy-number profile of the 17q21.31 region for
individuals 1 and 2 and Sanger sequencing of KANSL1 cDNA for individuals 3 and 4. Informed consent
was obtained to publish the clinical photograph
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Terapia de enfermedades mitocondriales por eliminación de
ADNmt mutado
Los autores, luego de examinar algunas opciones para el tratamiento
de las enfermedades mitocondriales (uso de la idebenona, un análogo de de
ubiquinona para el tratamiento de la enfermedad de Leber, incremento de la
biogénesis mitocondrial por incremento de la actividad física, uso de
oxidasas), examinan la cuestión del transplante del genoma nuclear del
ovocito o embrión de una mujer afectada al ovocito de una donadora. Esto
permitiría a una mujer afectada tener un niño genéticamente relacionado
sin transmitirles el ADNmt mutado. Esta técnica se denomina “pronuclear
transfer” (transferencia pronuclear). Los estudios experimentales en el
ratón utilizando huevos (cigotos de 1 célula) fertilizados, indican que el
transplante de pronúcleos femeninos y masculinos entre cigotos es
compatible con el nacimiento de una cría normal. Esta misma técnica se ha
utilizado en cigotos humanos fertilizados anormales, y una técnica
relacionada consistente en transplante de huso de metafase II entre
ovocitos no fertilizados, ha resultado en el nacimiento de monos Rhesus
vivos (Transferencia Huso Metafase II). La eficiencia de ambas técnicas en
la prevención de la transmisión de las enfermedades mitocondriales
depende en gran medida de minimizar la transferencia de mitocondrias
potencialmente dañadas durante el transplante del genoma nuclear. Las dos
técnicas comprenden la fusión de un carioplasto conteniendo el material
nuclear rodeado por una pequeña cantidad de citoplasma, el cual puede
contener mitocondrias. Los autores abundan en explicaciones acerca de las
ventajas y desventajas de ambas técnicas y plantean la necesidad de
avanzar en consideraciones éticas.
Mitochondrial DNA disease: new options for prevention
Lyndsey Craven, Joanna Elson, Laura Irving, Helen A. Tuppen, Lisa M. Lister, Gareth D.
Greggains, Samantha Byerley, Alison P. Murdoch, Mary Herbert, Doug Turnbull.
Mitochondrial Research Group, Institute for Ageing and Health, Newcastle University, NE2 4HH, UK, Newcastle
University Centre for Brain Ageing and Vitality, Institute for Ageing and Health, Newcastle University, NE2 4HH,
UK, Newcastle Fertility Centre at Life, International Centre for Life, Newcastle upon Tyne, NE1 4EP, UK, Institute
for Ageing and Health, Newcastle University, Centre for Life, Newcastle, NE1 4EP, UK, North East England Stem
Cell Institute (NESCI), Bioscience Centre, Centre for Life, Newcastle University, NE1 4EP, UK
Very recently two papers have presented intriguing data suggesting that prevention of
transmission of human mitochondrial DNA (mtDNA) disease is a possibility (1,2). These recent
advances raise hopes for families with mtDNA disease, however, the successful translational of
these techniques to clinical practice will require further research to test for safety and to
maximize efficacy. Furthermore, in the UK, amendment to current legislation will be required.
Here we discuss the clinical and scientific background, studies we believe are important to
establish safety and efficacy of the techniques, and some of the potential concerns about the use
of these approaches. One approach to achieving this is to transplant the nuclear genome from
the oocyte or embryo of an affected woman to those from a healthy [oocyte] donor.
1. Craven, L., Tuppen, H.A., Greggains, G.D., Harbottle, S.J., Murphy, J.L., Cree, L.M., Murdoch, A.P.,
Chinnery, P.F., Taylor, R.W., Lightowlers, R.N. et al. Pronuclear transfer in human embryos to prevent
transmission of mitochondrial DNA disease. Nature, 465, 82-85.
2. Tachibana, M., Sparman, M., Sritanaudomchai, H., Ma, H., Clepper, L., Woodward, J., Li, Y., Ramsey,
C., Kolotushkina, O. and Mitalipov, S. (2009). Mitochondrial gene replacement in primate offspring and
embryonic stem cells. Nature, 461, 367-372.