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CARACTERIZACIÓN DE EVENTOS ADVERSOS Y PROBLEMAS RELACIONADOS
CON CARBAMAZEPINA REPORTADOS AL PROGRAMA DISTRITAL DE
FARMACOVIGILANCIA BOGOTÁ D.C. 2008 – 2015
Andrea Marcela García Torres
Odair Eduardo Aldana Becerra
UNIVERSIDAD DE CIENCIAS APLICADAS Y AMBIENTALES – U.D.C.A.
VICERRECTORIA DE INVESTIGACIONES
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD
PROGRAMA DE QUÍMICA FARMACEUTICA
PROYECTO DE TRABAJO DE GRADO
BOGOTA D.C., COLOMBIA
2016
Vicerrectoría de investigaciones U.D.C.A.
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CARACTERIZACIÓN DE EVENTOS ADVERSOS Y PROBLEMAS RELACIONADOS
CON CARBAMAZEPINA REPORTADOS AL PROGRAMA DISTRITAL DE
FARMACOVIGILANCIA BOGOTÁ D.C. 2008 – 2015
Andrea Marcela García Torres
Código: 1.019.073.255
Tecnólogo en Regencia de Farmacia
Odair Eduardo Aldana Becerra
Código: 11.233.875
Tecnólogo en Regencia de Farmacia
Trabajo de grado presentado como requisito para optar al título de:
Químico Farmacéutico
Director Trabajo de grado: Juan Sebastián Sabogal Carmona
Químico Farmacéutico
Magister en Toxicología
UNIVERSIDAD DE CIENCIAS APLICADAS Y AMBIENTALES – U.D.C.A.
VICERRECTORIA DE INVESTIGACIONES
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD
PROGRAMA DE QUÍMICA FARMACEUTICA
PROYECTO DE TRABAJO DE GRADO
BOGOTA D.C., COLOMBIA
2016
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Nota de aceptación
_____________________________________
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_____________________________________
_____________________________________
_________________________
Firma del jurado
____________________________
Firma del jurado
Bogotá D.C., Octubre de 2016
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DEDICATORIA
A Dios porque nos dio la sabiduría y fuerza necesaria para salir adelante, a pesar las
dificultades que se nos presentaron a lo largo del camino para así poder cumplir un nuevo
logro.
A nuestros padres por habernos apoyado en todo momento, por sus concejos, dedicación,
motivación constante, por la ayuda en los momentos difíciles y el apoyo incondicional en
cada una de las etapas de nuestra vida.
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AGRADECIMIENTOS
A nuestro director de tesis Juan Sebastián Sabogal Carmona por su esfuerzo y dedicación,
quien con sus amplios conocimientos, experiencia y motivación ha logrado enseñarnos y
orientarnos en este tiempo para el desarrollo de nuestro trabajo final.
A la Universidad de Ciencias Aplicadas y Ambientales por la oportunidad de terminar nuestra
formación académica y profesional.
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TABLA DE CONTENIDO
1.
INTRODUCCIÓN ................................................................................................................... 12
2.
OBJETIVOS ........................................................................................................................... 15
2.1.
Objetivo General ............................................................................................................. 15
2.2.
Objetivos específicos ....................................................................................................... 15
3.
MARCO TEORICO ................................................................................................................. 16
3.1.
Definiciones ..................................................................................................................... 16
3.2.
La carbamazepina............................................................................................................ 19
3.3.
Propiedades físico-químicas ............................................................................................ 19
3.4.
Farmacodinamia .............................................................................................................. 20
3.5.
Farmacocinética y parámetros farmacocinéticos. .......................................................... 21
3.6.
Indicaciones ..................................................................................................................... 23
3.7.
Enfermedades tratadas con carbamazepina................................................................... 23
3.8.
Interacciones farmacológicas .......................................................................................... 25
3.9.
Contraindicaciones .......................................................................................................... 27
3.10.
Reacciones adversas.................................................................................................... 27
3.11.
Advertencias ................................................................................................................ 28
3.12.
Precauciones ............................................................................................................... 28
3.13.
Dosis y vías de administración .................................................................................... 28
3.14.
Tratamiento en caso de intoxicación o sobredosis ..................................................... 30
4.
MATERIALES Y METODOS.................................................................................................... 30
4.1.
Tipo de Estudio. ............................................................................................................... 30
4.2.
Diseño de la Investigación. .............................................................................................. 30
4.3.
Selección de la Muestra. ................................................................................................. 31
4.4.
Selección de Variables. .................................................................................................... 31
4.5.
Criterios de Inclusión. ...................................................................................................... 31
4.6.
Criterios de Exclusión. ..................................................................................................... 31
4.7.
Presentación de Resultados. ........................................................................................... 32
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5.
RESULTADOS Y DISCUCIÓN ................................................................................................. 32
5.1.
Eventos adversos............................................................................................................. 32
5.1.1.
Número de reportes por año ...................................................................................... 32
5.1.2.
Número de reportes por sexo ..................................................................................... 34
5.1.3.
Número de reportes por edad .................................................................................... 35
5.1.4.
Número de reportes por fármaco ............................................................................... 36
5.1.5.
Tipo de caso................................................................................................................. 37
5.1.6.
Tipo de reporte............................................................................................................ 38
5.1.7.
Clasificación PRM ........................................................................................................ 40
5.1.8.
Seriedad de los reportes ............................................................................................. 41
5.1.9.
Causalidad de los Reportes ......................................................................................... 42
5.1.10.
Clasificación por Terminología de la Organización Mundial de la Salud (WHOART). . 44
5.1.11.
Subclasificación WHOART. .......................................................................................... 46
5.1.12.
Tipo de Reacción Adversa. .......................................................................................... 47
5.1.13.
Resultados negativos asociados a la medicación RNM ............................................... 50
6.
ESTRATEGIA PARA LA PREVENCIÓN DE LOS EVENTOS ADVERSOS. .................................... 52
7.
CONCLUSIONES ................................................................................................................... 53
8.
RECOMENDACIONES ........................................................................................................... 54
9.
IMPACTO ESPERADO ........................................................................................................... 55
10.
BIBLIOGRAFIA .................................................................................................................. 56
11.
ANEXOS ........................................................................................................................... 60
11.1.
Anexo No. 1. Artículo de análisis descriptivo. ............................................................. 60
11.2.
Anexo No. 2. Formato de reporte de sospecha de eventos adversos a medicamentos
– FOREAM.................................................................................................................................... 74
11.3.
Anexo No. 3. Tríptico para la prevención y reporte de eventos adversos a la
carbamazepina ............................................................................................................................ 76
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LISTA DE TABLAS
Tabla No. 1. Algoritmo de naranjo ............................................................................................................... 17
Tabla No. 2. Información físico-química de la carbamazepina ........................................................ 20
Tabla No. 3. Clasificación de las convulsiones epilépticas ................................................................. 24
Tabla No. 4. Interacciones medicamentosas ........................................................................................... 26
Tabla No. 5. Descripción de variables......................................................................................................... 31
Tabla No. 6. Número de reportes por año ................................................................................................ 32
Tabla No. 7. Número de reportes por sexo............................................................................................... 34
Tabla No. 8. Número de reportes por DCI sospechoso ........................................................................ 36
Tabla No. 9. Tipo de caso ................................................................................................................................. 37
Tabla No. 10. Tipo de reporte ........................................................................................................................ 38
Tabla No. 11 Clasificación PRM ..................................................................................................................... 40
Tabla No. 12. Seriedad de los reportes ...................................................................................................... 41
Tabla No. 13. Causalidad del Reporte ......................................................................................................... 42
Tabla No. 14. Clase sistema/órgano WHOART ....................................................................................... 44
Tabla No. 15. WHOART subgrupos .............................................................................................................. 46
Tabla No. 16. Clasificación según el tipo de reacción adversa ......................................................... 47
Tabla No. 17. Tipos de resultados negativos asociados a la medicación RNM .......................... 50
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LISTA DE GRAFICAS
Gráfica No. 1. Número de reportes por año ............................................................................................. 33
Gráfica No. 2. Número de reportes por sexo............................................................................................ 34
Gráfica No. 3. Número de reportes por edad ........................................................................................... 35
Gráfica No. 4. Número de reportes por fármaco .................................................................................... 37
Gráfica No. 5. Tipo de caso .............................................................................................................................. 38
Gráfica No. 6. Tipo de reporte ........................................................................................................................ 39
Gráfica No. 7. Seriedad de los reportes ...................................................................................................... 41
Gráfica No. 8. Causalidad del reporte según algoritmo de Naranjo ............................................... 43
Gráfica No. 9. Porcentaje de las alteraciones sistema/órgano ......................................................... 45
Gráfica No. 10. Tipo de RAM. .......................................................................................................................... 48
Grafica No. 11 Porcentaje de reacciones adversas tipo F según el algoritmo de CIMUN ...... 49
Gráfica No. 12. Tipos de RNM ........................................................................................................................ 51
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LISTA DE FIGURAS
Figura No. 1. Estructura molecular de la carbamazepina .................................................................. 20
Figura No. 2. Mecanismo de acción de la carbamazepina .................................................................. 21
Figura No. 3. Metabolismo de la carbamazepina ................................................................................... 22
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Abreviaturas
CBZ: Carbamazepina
VPA: Acido Valproico
OMS: Organización mundial de la salud
PRM: Problemas relacionados con medicamentos
RAM: Reacción adversa a medicamentos
TAB: Trastorno afectivo bipolar
FDA: Food and Drug Administration U.S.; Departamento de administración de alimentos y
medicamentos.
SNC: Sistema nervioso central
mEH: Epóxido hidrolasa microsómica.
Cmax:Concentraciónplasmática maxima.
AUC:Area under the curve; área bajo la curva.
Cp:Concentración plasmática.
UGT: Uridinadifosfato glucuroniltransferasa.
FOREAM: Formato reporte de sospecha de eventos adversos a medicamentos.
CIMUN: Centro de Información de Medicamentos de la Universidad Nacional
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1. INTRODUCCIÓN
La epilepsia es considerada como un problema de salud pública ya que presenta altas
tasas de incidencia y prevalencia en varios países, sin diferenciar entre edad, clase social,
sexo o raza (1), alrededor de 50 millones de personas en el mundo sufren de esta
enfermedad y de las cuales no todas tienen el acceso a un tratamiento o el que presentan
en el momento es escaso (2). Muchas veces viene acompañada por crisis epilépticas, estas
se definen como la manifestación clínica resultado de una descarga anormal y excesiva de
neuronas del Sistema Nervioso Central, lo que conlleva a que haya alteraciones de la
conciencia, motricidad y sensibilidad de la función tanto psíquica como autonómica (3).
La Carbamazepina (CBZ) es uno de los fármacos antiepilépticos más utilizados, sin
embargo, existen diferentes causas que hacen que disminuya la eficacia de este tales como
dosis, vía de administración características fisicoquímicas entre otras, o que también son
atribuibles a cada individuo como por ejemplo edad, enfermedades concomitantes y
factores genéticos y aproximadamente entre el 20–30% de los pacientes u individuos
tratados son fármaco-resistentes (4).
Según un informe de la OMS de febrero del presente año se estima que la proporción
estimada de la población general con epilepsia activa, es decir, que presentan ataques
continuos o que están bajo necesidad de un tratamiento, oscila entre 4 y 10 por 1000
personas (5), para Colombia la epilepsia tiene una prevalencia de 1,5 y 2,4% (6), es decir
11,3 por cada 1000 personas, cabe resaltar que el control de la misma depende de un
diagnóstico correcto y tratamiento médico oportuno (7).
El Programa Distrital de Farmacovigilancia de Bogotá D.C., como fuente local, dentro de la
red nacional, está trabajando en un proyecto para el fortalecimiento del mismo y que tiene
como objetivo “Realizar actividades relativas a la detección, evaluación, comprensión y
prevención de los eventos adversos de los medicamentos o cualquier otro problema
relacionado con ellos”, el cual tendrá un impacto sobre toda la comunidad en general,
profesionales del área de la salud, personal técnico que manipule medicamentos,
Instituciones Prestadoras de Servicios de Salud y distribuidores de productos
farmacéuticos; así mismo se debe considerar que un medicamento puede llegar a ser
usado por miles o millones de pacientes a nivel mundial, por periodos de tiempos
prolongados, los estudios clínicos son limitados en cuanto a detectar eventos adversos que
ocurren con la frecuencia de la administración del mismo.
Además, la implementación de programas de farmacovigilancia favorece al uso de
medicamentos al interior de las instituciones asistenciales, en el sentido de que la
detección de eventos adversos permite en algunos casos, de manera indirecta, evaluar las
prácticas de prescripción, dispensación y realización de estudios dirigidos a detectar PRM
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como errores de medicación antes que RAM y estarían aún en mejor posición para
detectar oportunidades de mejora en los diferentes puntos de la cadena del medicamento
(8).
Los problemas relacionados con medicamentos implican para la población costos muy
altos en cuanto al gasto de salud pública y todos los esfuerzos que se hagan para disminuir
la aparición de problemas relacionados con medicamentos (PRM), eventos adversos y
reacciones adversas se verán ampliamente recompensados, inicialmente con vidas
humanas y mejorando la calidad de vida, para así tener posteriormente un ahorro
monetario en los gastos de salud pública.
Por esto, es importante el rol que desempeña la Farmacovigilancia, siendo esta la
disciplina y la actividad de las Ciencias de la Salud, encargada de recolectar información,
analizar y ayudar a la toma de decisiones sobre las Reacciones Adversas a los
Medicamentos (RAM). Sin embargo, también se destaca el hecho de que la administración
de los medicamentos ha aumentado la esperanza de vida de la población, al erradicar o
controlar ciertas enfermedades (9).
La Carbamazepina (CBZ) fue sintetizada en Suiza en 1953, pero su uso clínico comenzó en
la década de 1960 como antiepiléptico. En psiquiatría la CBZ comenzó a utilizarse en 1969
en pacientes diagnosticados de trastornos afectivos que además presentaban anomalías
electroencefalográficas, poco tiempo después fue contrastada su eficacia con el trastorno
afectivo bipolar (TAB) (10).
La Carbamazepina tiene una estructura similar al antidepresivo tricíclico imipramina; fue
sintetizada inicialmente como un potencial antidepresivo, pero por su perfil atípico en un
número de modelos animales, fue desarrollada para su uso en dolor y trastornos
convulsivos, aunque en la actualidad se reconoce cada vez más como estabilizador del
estado de ánimo (4), la CBZ es un compuesto anticonvulsivante con estructura similar a
los agentes antidepresivos tricíclicos, es el fármaco de elección para el tratamiento de la
neuralgia del trigémino y se utiliza en el tratamiento de ataques parciales complejos y
también generalizados, este fármaco generalmente se receta en aquellos pacientes que no
han respondido a una terapia con anticonvulsivantes de primera línea o en aquellos que
han desarrollado efectos secundarios significativos con otros agentes anticonvulsivantes
(11).
Así mismo la Carbamazepina es utilizada también en el tratamiento de la enfermedad
maniaco depresiva, mejor conocida como trastorno afectivo bipolar (TAB) es una
enfermedad que ocasiona cambios abruptos en el estado de ánimo y que pueden ir desde
la excitación y euforia hasta la depresión, desesperanza, este afecta a uno de cada 100
adultos y afecta con mayor frecuencia a personas entre los 15 y 25 años de edad, tanto
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hombres como mujeres (12) y en la neuralgia del trigémino, es un trastorno neuropático
del nervio trigémino que provoca episodios de intenso dolor en áreas de inervación
sensitiva de la cara, el dolor es lancinante y habitualmente descrito como una sensación de
descarga eléctrica que se limita a una rama o afecta a varias ramas del nervio; tiene una
prevalencia de 4-13 casos por 100.000 habitantes (13).
La Carbamazepina es eficaz contra las convulsiones, pero presenta visión borrosa,
diplopía, vértigo, molestias gastrointestinales son las más comunes y corresponden a la
dosis utilizada, pero los eventos idiosincráticos son más graves como agranulocitosis,
rash, síndrome de Stevens-Johnson, anemia aplásica, falla hepática y pancreatitis (14).
Ya que la Carbamazepina es uno de los fármacos de primera elección para el tratamiento
de la epilepsia, tiene gran importancia evaluar los eventos adversos que se identifiquen y
clasificarlas de acuerdo a la importancia para así sugerir recomendaciones en cuanto al a
prescripción y dar también información sobre su correcto uso. Es importante implementar
programas de farmacovigilancia, para así realizar seguimiento a los medicamentos,
controlando de una manera u otra el tratamiento de los pacientes asistidos en un centro
de salud y poner de precedente las incidencias de los eventos adversos de los mismos
(15).
Con base a lo anterior, el presente trabajo de investigación se orienta a responder el
siguiente interrogante:
¿Cómo se caracterizan los eventos adversos y problemas relacionados causados por
el uso de la Carbamazepina y que fueron reportadas al Programa Distrital de
Farmacovigilancia de Bogotá D.C., en los años 2008-2015?
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2. OBJETIVOS
2.1.1. Objetivo General
Caracterizar los eventos adversos y problemas relacionados con Carbamazepina
reportados al Programa Distrital de Farmacovigilancia en Bogotá en los años 2008 – 2015.
2.2.
Objetivos específicos

Describir los eventos adversos y problemas relacionados con la administración de
Carbamazepina, reportados al Programa Distrital de Farmacovigilancia de Bogotá
D.C., incluyendo análisis de causalidad y seriedad de las reacciones adversas de la
Carbamazepina.

Proponer una pieza comunicativa dirigida a pacientes y personal de la salud para
identificar, prevenir, diagnosticar y reportar reacciones adversas con
Carbamazepina.

Elaborar un artículo con los resultados de la investigación para ser sometido a
publicación.
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3. MARCO TEORICO
3.1.
Definiciones
Farmacovigilancia:
Ciencia y actividades relacionadas con la detección, evaluación, entendimiento y
prevención de los eventos adversos o cualquier otro problema relacionado con
medicamentos (16).
Evento adverso:
Es el resultado de una atención en salud que de manera no intencional produjo daño al
paciente, que puede o no, ser evitado con el cumplimiento de las normas del cuidado
asistencial (16).
Reacción adversa a medicamentos (RAM):
Cualquier reacción nociva no intencionada que aparece con las dosis normalmente usadas
en el ser humano para la profilaxis, el diagnóstico o el tratamiento, o para modificar
funciones fisiológicas (16).
Evaluación de sospechas de RAM:
Para la evaluación inicial de las sospechas de reacciones adversas a medicamentos se debe
recopilar toda la información mediante el formato de notificación desarrollado por el
Invima FOREAM, donde se busca realizar una clasificación y un análisis estadístico,
ordenando y priorizando los casos, para lo cual se debe clasificar según los siguientes
parámetros:

Causalidad
El análisis de causalidad busca determinar si la reacción adversa tiene relación directa con
la administración del medicamento, para la obtención de los resultados de causalidad se
sigue el algoritmo de naranjo que clasifica los casos en cuatro categorías, que son:
Definida: Acontecimiento clínico, incluyendo alteraciones en las pruebas de laboratorio,
que se manifiesta con una secuencia temporal plausible en relación con la administración
del medicamento y que no puede ser explicado por la enfermedad concurrente, ni por
otros medicamentos o sustancias. La respuesta a la supresión del medicamento debe ser
plausible clínicamente (17).
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Probable: Acontecimiento clínico, incluyendo alteraciones en las pruebas de laboratorio,
que se manifiesta con una secuencia temporal razonable en relación con la administración
del medicamento, que es improbable que se atribuya a la enfermedad concurrente, ni a
otros medicamentos o sustancias, yque al retirar el medicamento se presenta una
respuesta clínicamente razonable (17).
Posible: Acontecimiento clínico, incluyendo alteraciones en las pruebas de laboratorio,
que se manifiesta con una secuencia temporal razonable en relación con la administración
del medicamento, pero que puede ser explicado también por la enfermedad concurrente, o
por otros medicamentos o sustancias. La información respecto a la retirada del
medicamento puede faltar o no estar clara (17).
Dudosa: Acontecimiento clínico, incluyendo alteraciones en las pruebas de laboratorio,
que se manifiesta con una secuencia temporal improbable en relación con la
administración del medicamento, y que puede ser explicado de forma más plausible por la
enfermedad concurrente, o por otros medicamentos o sustancias (17).
Tabla No. 1. Algoritmo de naranjo
Algoritmo de Naranjo
SI
NO
NO SÉ
1. ¿Existen notificaciones concluyentes sobre esta reacción?
+1
0
0
2. ¿Se produjo la reacción adversa después de administrar el
fármaco sospechoso?
+2
-1
0
3. ¿Mejoró la reacción adversa tras suspender la administración del
fármaco o tras administrar un antagonista especifico?
+1
0
0
4. ¿Reapareció la reacción adversa tras la re-administración del
fármaco?
+2
-1
0
5. ¿Existen causas alternativas (diferentes del fármaco) que
podrían haber causado la reacción por sí mismas?
-1
+2
0
-1
+1
0
7. ¿Se detecto el fármaco en la sangre (o en otros fluidos) en
concentraciones tóxicas?
+1
0
0
8. ¿Fue la reacción más severa al aumentar la dosis o menos
severa al disminuirla?
+1
0
0
9 ¿Tuvo el paciente alguna reacción similar causada por el mismo
fármaco u otro semejante en cualquier exposición anterior?
+1
0
0
10 ¿Se confirmo el acontecimiento adverso por cualquier tipo de
evidencia objetiva?
+1
0
0
6. ¿Reapareció la reacción adversa tras administrar un placebo?
PUNTOS
PUNTUACIÓN TOTAL
Puntuación: Definida: 9 ó más puntos. Probable 5 a 8 puntos. Posible 1 a 4 puntos, Dudosa: 0 ó inferior.
Fuente: Red PARF (18)
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
Seriedad
Para evaluar las RAM se debe iniciar con el análisis de seriedad que evalúa y ordena por
orden de importancia cada caso.
La seriedad del evento reportado puede clasificarse según las siguientes categorías:
Leves: Manifestaciones clínicas poco significativas o de baja intensidad, que no requieren
ninguna medida terapéutica importante, o no justifican suspender el tratamiento (18).
Moderadas: Manifestaciones clínicas importantes, sin amenaza inmediata para la vida del
paciente, pero que requieren medidas terapéuticas o la suspensión de tratamiento (18).
Graves: Las que producen la muerte, amenazan la vida del paciente, producen incapacidad
permanente o sustancial, requieren hospitalización o prolongan el tiempo de
hospitalización, o producen anomalías congénitas o procesos malignos (18).

Tipo de reacción adversa
RAM Tipo A (augmented), o aumentada: Son reacciones que dependen de la dosis y
desde un punto de vista clínico prevenibles, son muy frecuentes y se manifiestan con un
efecto farmacológico aumentado, debido a un exceso en la concentración por alteraciones
de procesos farmacocinéticos (16).
RAM Tipo B (bizarre), o raras: No dependen de la dosis, pueden producirse con dosis
subterapéuticas y suelen ser muy graves, dependen de la idiosincrasia del paciente por su
raza o características genéticas que desencadenan en hipersensibilidades o alergias (16).
RAM Tipo C (chronic), o crónicas: Estas reacciones se dan por tratamientos
farmacológicos prolongados, generalmente por enfermedades crónicas que generan una
interacción prolongada con el fármaco y su lugar de acción (16).
RAM Tipo D (delayed), o demoradas: Son reacciones adversas que se manifiestan
tiempo después de la administración del medicamento y se diferencian de las demás en
que la exposición a este puede ser ocasional, y no continuada. Por el tiempo en que
transcurre desde la administración del fármaco hasta su aparición son difícilmente
detectadas (16).
RAM Tipo E (end), o al final del uso: Estas suceden cuando se suspende la
administración del medicamento, manifestando como un síndrome de abstinencia, por lo
cual el manejo que se le da es administrar nuevamente el medicamento y retirarlo
lentamente (16).
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RAM Tipo F (failure), o fallo inesperado de la terapia: Son reacciones adversas
relacionadas con las dosis, y a menudo ocasionadas con interacciones medicamentosas. El
manejo que se le da es aumentando la dosis o buscando una alternativa farmacológica
para el mismo fin (16).
Evaluación de PRM
Los PRM son aquellas situaciones que durante el uso del medicamento causan o pueden
causar un efecto negativo asociado al uso del medicamento, por ejemplo: administración
errónea del medicamento, conservación inadecuada, contraindicación, duplicidad, errores
en la dispensación, errores en la prescripción, incumplimiento, interacciones, etc. (16).
3.2.
La Carbamazepina
La Carbamazepina es un fármaco que fue descubierto por el químico Suizo Walter
Schindler en 1952 y en 1960 logro sintetizarla, inicialmente se lanzó al mercado para
tratar la neuralgia del trigémino, su eficacia en pacientes con epilepsia y síndromes
dolorosos paroxísticos se demostró en Europa a comienzos de la década de 1960, en 1969
la Carbamazepina comenzó a emplearse en pacientes diagnosticados con trastornos
afectivos que además presentaban anomalías electroencefalografícas, poco tiempo
después fue contrastada su eficacia en el TAB, en 1974 fue autorizado su uso como
anticonvulsivo en Estados Unidos y en el 2005 fue aprobada la forma de liberación
prolongada de la Carbamazepina por la FDA para el tratamiento de la manía aguda (19).
La Carbamazepina es un fármaco ampliamente usado como anticonvulsivante para tratar
la epilepsia, también es usado en el trastorno bipolar, la neuralgia del trigémino y dolor
crónico. En Colombia es el segundo medicamento más usado como anticonvulsivante
después del ácido valproico tanto en monoterapia antiepiléptica como en combinaciones
con otros medicamentos (20).Para el tratamiento de la epilepsia las tasas de respuesta a la
Carbamazepina son inferiores que las observadas para los compuestos derivados del
valproato o el litio (Li+) y se encuentran tasas medias de 45 a 60%.No obstante, algunas
personas responden a la CBZ después que resulta ineficaz el Li+ y el valproato (20).
3.3.
Propiedades físico-químicas
La CBZ es similar en términos químicos a los antidepresivos tricíclicos. Es un derivado del
iminoestilbeno con un grupo carbamilo en la posición 5, este fragmento es indispensable
para su actividad anticonvulsiva potente (21). Su fórmula estructural es la siguiente:
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Figura No. 1. Estructura molecular de la cCrbamazepina
Fuente: Autores
Tabla No. 2. Información físico-química de la Carbamazepina
Denominación Común Internacional D.C.I.
Carbamazepina
Formula estructural condensada
C13H12N2O
Peso molecular
236,27
Código ATC
N03AF01
Nombre Químico IUPAC
5H-dibenzo-[b,f]-azepina-5-carboxamida
pKa
13,9
Fuente: USP 39 NF 34 (25)
3.4.
Farmacodinamia
La CBZ actúa estabilizando las membranas neuronales pre sináptica y postsináptica, sobre
los canales de sodio (Na+) dependientes de voltaje, haciendo más lenta la recuperación de
la despolarización y reduciendo la posibilidad de que aparezcan potenciales de acción
repetitivos de frecuencia elevada. Además bloquea el flujo de Na+ y calcio (Ca2+) hacia el
interior de la neurona, a través del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) (22), otras
acciones son la reducción de la transmisión nerviosa a nivel del núcleo trigeminal,
sedante, anticolinérgica, antidepresiva, relajante muscular, antiarrítmica, antidiurética e
inhibidora de la transmisión neuromuscular (24).
La CBZ al igual que la fenitoína, limita la activación repetitiva de potenciales de acción, este
fenómeno aparece mediado por un decremento en la velocidad de recuperación de los
conductos de Na+ activados por voltaje, a partir de la inactivación. El metabolito de la CBZ,
10,11-epoxicarbamazepina, limita también la activación sostenida a concentraciones de
importancia terapéutica, lo cual sugiere que este metabolito puede contribuir a la eficacia
anticonvulsiva de la CBZ (21).
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Figura No. 2. Mecanismo de acción de la Carbamazepina
Inactivación de los conductos de Na+ intensificada por los anticonvulsivos. Algunos anticonvulsivos
(mostrados en letra azul) prolongan la inactivación de los conductos de Na+, lo que reduce la
posibilidad de que las neuronas hagan descargas de frecuencias altas. Obsérvese que el propio
conducto inactivado parece permanecer abierto, pero está bloqueado por la compuerta de
inactivación I. A, compuerta de activación.
Tomado de Brunton L.L. (21)
3.5.
Farmacocinética y parámetros farmacocinéticos.
Las características farmacocinéticas de la Carbamazepina son complejas. Dependen de su
solubilidad acuosa limitada y de la eficacia de muchos anticonvulsivos, entre ellos la
propia Carbamazepina, para incrementar su conversión en Metabolitos activos por las
enzimas oxidativas hepáticas (21).
Absorción: Es lenta en el tubo digestivo, administrada por vía oral, la Carbamazepina se
absorbe con lentitud y de manera errática. Suelen observarse cifras plasmáticas máximas
en plazo de 4 a 8 h después de la ingestión, pero éstas se pueden retrasar hasta 24 h, sobre
todo después de proporcionar una dosis grande (21).Se estima que la absorción varía
entre el 72% y el 96%. En niños, existe una relación dosis / concentración plasmática más
baja que la de los adultos, probablemente por un aclaramiento más rápido. La
concentración de la sustancia inalterada en la saliva refleja la fracción libre en el plasma
(20-30%) (23).
Distribución: El fármaco se distribuye con rapidez por todos los tejidos. En promedio el
75% de la Carbamazepina se liga a proteínas plasmáticas y sus concentraciones en el
líquido cefalorraquídeo (LCR) al parecer corresponden a la concentración del fármaco
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libreen el plasma (21). Penetra fácilmente a través de las membranas celulares de los
tejidos y líquidos del organismo. El volumen de distribución varía entre 0,8 y 2 L/Kg (23).
Biotransformación: La Carbamazepina es un pro-fármaco, metabolizado en el hígado por
medio la enzima CYP (96-97%), en especial por las familias CYP2C9, CYP3A, CYP1A2 y
CYP2C8, y la epóxido hidrolasa microsómica (mEH) donde ocurren reacciones de
hidrólisis oxidando la Carbamazepina hasta formar el metabolito con la actividad
farmacológica denominado carbamazepina-10,11-epóxido que predomina en el
metabolismo del ser humano, este metabolito es tan activo como el compuesto original en
varias especies animales, y sus concentraciones en plasma y en el encéfalo pueden llegar al
50% de la Carbamazepina, en especial durante la administración concurrente de
fenilhidantoína o fenobarbitalel, el epóxido se hidroliza a 10,11-transdihidrodiol de
carbamazepina por medio de la mEH, donde pierde su actividad en términos biológicos y
puede ser conjugado por enzimas de la fase 2.La CYP3A4 del hígado es la subenzima
encargada predominantemente de la biotransformación de la carbamazepina. Esta última
induce la actividad de CYP2C, CYP3A y UGT y así estimula el metabolismo de fármacos
degradados por tales enzimas. Tiene importancia particular en tal situación el caso de los
anticonceptivos orales que también son metabolizados por citocromo P450 3A4 (21).
Figura No. 3. Metabolismo de la Carbamazepina
carbamazepina
carbamazepina-10,11epóxido
10,11-transdihidrodiol
carbamazepina
Tomado de Brunton L.L. (21)
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Excreción: La principal vía de excreción es la renal, excretándose el 2-3% de la dosis
administrada por orina sin metabolizar y el resto, como Metabolitos. En las heces se
encuentran cantidades no mesurables de fármaco (23), la carbamazepina induce su propio
metabolismo (22), el 10,11-epóxido se metaboliza en mayor grado aun hasta compuestos
inactivos, que se excretan por la orina principalmente como conjugados del ácido
glucurónico. La carbamazepina también es inactivada por conjugación e hidroxilación.
Aclaramiento: a partir de 2-4 semanas de tratamiento aumenta su aclaramiento,
disminuyendo un 50% su concentración plasmática, por lo que hay que aumentar la dosis.
A partir de entonces, los cambios en la dosificación alcanzan su nivel estable en 3 días
(22).
Vida media de vida: En humanos, la farmacocinética de carbamazepina es diferente si el
fármaco se administra en dosis únicas o dosis reiteradas, como consecuencia de la
autoinducción enzimática que provoca. Como consecuencia de ello, la semivida de
eliminación es de 25-65 horas tras dosis única y de 12-17 horas tras administración
continuada (23).
3.6.
Indicaciones
La carbamazepina está indicada para el tratamiento de la epilepsia parciales con
sintomatología compleja o simple (excepto ausencias y convulsiones mioclónicas), manía
aguda, tratamiento de mantenimiento en los trastornos afectivos bipolares TAB para
prevenir o atenuar su recurrencia, síndrome de abstinencia al alcohol, neuralgia del
trigémino, neuralgia glosofaríngea idiopática, neuropatía diabética (23).
3.7.
Enfermedades tratadas con carbamazepina
Neuralgia del trigémino
El uso inicial de la carbamazepina fue para la neuralgia del trigémino y glosofaríngea y aun
sigue siendo el medicamento de primera elección para tratar este tipo de enfermedades.
La neuralgia del trigémino es un trastorno de la porción sensitiva del quinto nervio
craneal que se caracteriza por un dolor agudo y punzante, muy intenso que se
desencadena al recibir estímulos (comer, asearse, tocarse la nariz, etc.) sobre un punto del
trigémino que se denomina punto gatillo. Principalmente afecta a la población de
avanzada edad, el diagnostico es fundamentalmente clínico aunque es obligatorio la
realización de una resonancia magnética para descartar una causa orgánica. El
tratamiento principal es farmacológico con dosis de carbamazepina entre 10 y 20
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mg/Kg/día y posteriormente si este no es eficaz se procede con el tratamiento quirúrgico
(11).
Convulsiones parciales y tonicoclónicas
Tabla No. 3. Clasificación de las convulsiones epilépticas
CLASIFICACIÓN DE LAS CONVULSIONES EPILÉPTICAS
TIPO DE CONVULSION
ANTICONVULSIVO
CONVENCIONAL
CARACTERISTICAS
ANTICONVULSIVO DE
CREACIÓN RECIENTE
Convulsiones Parciales
Parcial Simple
Parcial Compleja
Parcial con
convulsión
tonicoclónica
generalizada
secundaria
Manifestaciones diversasdeterminadas por la
región de la corteza activada por la
convulsión con duración de 20 a 60 s.
La característica fundamental es la
conservacióndel estado de vigilia.
Pérdida del conocimiento durante 30 s a 2
min, a menudo acompañada de movimientos
sin un fin determinado, como chasquidos con
los labios o apretones con las manos.
La convulsión parcial simple o compleja
avanza para convertirse en una convulsión
tonicoclónica con lipotimia y contracciones
sostenidas (tónicas) de diversos músculos del
cuerpo seguidas de periodos de contracción
muscular alternados con periodos
Carbamazepina,
fenitoína,
valproato
Carbamazepina,
fenobarbital,
fenilhidantoína,
primidona,
valproato
Gabapentina,
lacosamida,
lamotrigina,
levetiracetam,
rufinamida,
tiagabina,
topiramato,
zonisamida
Convulsiones Generalizadas
Crisis de ausencia
Convulsión
mioclónica
Convulsión
tonicoclónica
Alteraciones repentinas del conocimiento con
mirada fija e interrupción de las actividades,
con duración menor de 30 s.
Contracción muscular breve (quizá de 1 s)
como sacudida que se limita a una extremidad
o bien es generalizada.
Como las descritas en el cuadro sobre
convulsiones parciales con convulsiones
tonicoclónicas generalizadas secundarias,
pero no es precedida por una convulsión
parcial.
Etosuximida,
valproato,
clonazepam
Lamotrigina
Valproato,
clonazepam
Levetiracetam
Carbamazepina,
fenobarbital,
fenilhidantoína,
primidona,
valproato
Lamotrigina,
levetiracetam,
topiramato
Fuente: Brunton L.L. (21)
Trastorno bipolar
La carbamazepina es usada como tratamiento profiláctico ya que el Litio es el
medicamento que ha demostrado una alta reducción del riesgo de suicidio en los pacientes
bipolares (21). Carbamazepina se ha utilizado en pacientes con depresión endógena y
depresión orgánica, ejerciendo en estos últimos un efecto antidepresivo mejor. En la
depresión endógena, carbamazepina se muestra favorable cuando el paciente presenta
trastornos afectivos bipolares y registros electroencefalografícos irregulares (23).
Se utiliza sola o en asociación con otros fármacos en pacientes con depresión endógena y
orgánica (23).
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Manía
La carbamazepina al igual que el valproato y el Litio son eficaces para el tratamiento de la
manía aguda, aunque en la práctica estos suelen combinarse con antipsicóticos atípicos,
incluso en los pacientes maniacos que no tienen manifestaciones psicóticas. No se han
realizado estudios comparativos sobre la carbamazepina para el tratamiento de los niños
y los adolescentes con manía, aunque hay considerables datos de seguridad para la
epilepsia como indicación en este grupo de edad (21).
Las formas de liberación inmediata de la carbamazepina no se pueden administrar
mediante carga o ajustarse en forma rápida en el transcurso de 24 h como en el caso del
valproato debido a la aparición de efectos secundarios neurológicos como mareos o ataxia,
aun dentro del intervalo terapéutico (6 a 12 μg/mL); por lo tanto la formulación de
liberación prolongada es mejor tolerada en comparación con los preparados más antiguos
y tiene la misma eficacia que la monoterapia con una dosis de una vez al día, la forma de
liberación prolongada de la carbamazepina fue autorizada por la FDA para el tratamiento
de la manía aguda en 2005. Las dosis iníciales son 400 mg/día y se administra una dosis
más alta a la hora de acostarse debido a las propiedades sedantes de la carbamazepina. El
ajuste se lleva a cabo mediante incrementos de 200 mg cada 24 a 48 h basándose en la
respuesta clínica y en las concentraciones mínimas séricas (21).
3.8.
Interacciones farmacológicas
La carbamazepina es un potente inductor enzimático por lo cual se debe tener cautela en
el uso concomitante con otros inductores o inhibidores del citocromo P450, la inhibición
de la enzima mEH provoca el incremento de las concentraciones plasmáticas del
metabolito activo, lo que causa efectos secundarios. El tranquilizante valnoctamida y el
anticonvulsivo ácido valproico inhiben a las mEH, por lo que generan interacciones
farmacológicas de importancia clínica con la carbamazepina. Es por esta razón que se ha
hecho lo posible por crear otros antiepilépticos como la gabapentina y el levetiracetam,
que son metabolizados por CYP y no por EH (21).
El CYP3A4 del hígado es la subenzima encargada de manera predominante de la
biotransformación de la carbamazepina la cual induce la actividad de CYP2C, CYP3A y UGT
y así estimula el metabolismo de fármacos degradados por tales enzimas como es el caso
de los anticonceptivos orales que también son metabolizados por el CYP3A4, las mujeres
pueden quedar embarazadas durante el tratamiento con carbamazepina, por esto deberán
recibir 50 µg de estrógeno con una dosis alta de progesterona (23).
Se han reportado interacciones con los siguientes fármacos:
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Tabla No. 4. Interacciones medicamentosas
FÁRMACO
Asenapina
Clozapina
Olanzapina
Paliperidona
Ziprasidona
Haloperidol
Clorpromazina
Fenobarbital, fenitoína, y
Valproato
Doxiciclina
Acido salicílico
Calcio y Vitamina D
Litio
Eritromicina,
triacetiloleandomicina,
troleandomicina, viloxacina,
cimetidina, isoniacida, fluoxetina
INTERACCION
Esta se ve afectada en su Cmax y AUC en un 16% por el uso
concomitante con la carbamazepina.
Disminuye las concentraciones de clozapina en promedio
en 50%.
Aumenta el aclaramiento en el 50%
Disminuyela Cmax y el AUC en un 37%.
Disminuye el AUC en 35%.
Aumenta el aclaramiento en 32%, disminuye la Cp en 47%
y cuando se suspende el uso de la carbamazepina aumenta
la Cp de 2 a 3 veces del Haloperidol.
Disminuye las concentraciones en 35% y cuando se
suspende el uso aumenta la Cp de 30 a 80%.
Pueden aumentar el metabolismo de la carbamazepina al
inducir a CYP3A4.
Acorta la vida media de doxiciclina.
Incrementa la concentración de carbamazepina en plasma
La carbamazepina afecta el metabolismo de estos fármacos
causando osteomalacia.
Reacciones neurotóxicas.
Estos fármacos elevan los niveles plasmáticos de la
carbamazepina, aumentando también los efectos tóxicos
(vértigos, cefalea, ataxia, diplopía y nistagmo.
Fuente: Adaptación de Brunton L.L. (21) y Normon. 2009 (23)
Además se presentan interacciones con algunos grupos de fármacos como:
Anticoagulantes orales, ya que puede sufrir trastornos hemorrágicos cuando este fármaco
se retira de forma súbita y por tanto, se debe reducir la dosis del anticoagulante (23).
Propoxifeno, ya que favorece ciertos efectos tóxicos de la carbamazepina como dolor de
cabeza, vértigos, ataxia y náuseas. Propoxifeno además, interfiere con el metabolismo y el
aclaramiento del anticonvulsivante (23).
Inhibidores de la monoaminooxidasa, pues se ha observado un incremento de las
arritmias cardíacas, crisis hipertensivas y estados convulsivos cuando se asocian con
carbamazepina. Por ello, se recomienda evitar su empleo simultáneo y dejar al menos un
período de 14 días entre éstos y la propia carbamazepina (23).
Anticonvulsivantes que causan inducción de las enzimas microsómicas hepáticas. Así
fenitoína, fenobarbitona, primidona, metosuximida y etosuximida disminuyen las
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concentraciones plasmáticas de carbamazepina, mientras que ésta puede inducir al
metabolismo de fenitoína y del ácido valproico. El efecto de ácido valproico sobre los
niveles sanguíneos de carbamazepina no está claramente establecido, aunque existe el
dato consistente del incremento de la relación carbamazepina epóxido/carbamazepina
(23).
3.9.
Contraindicaciones
Carbamazepina está contraindicada en pacientes con:




Depresión de la función hematopoyética
Hipersensibilidad a carbamazepina
Bloqueo auriculoventricular
Porfirias
La carbamazepina también está contraindicada durante el tratamiento con clozapina a
causa de sus efectos sobre la médula ósea, sobre todo leucopenia (23).
3.10.
Reacciones adversas
Los anticonvulsivos son herramientas muy valiosas en el tratamiento de la epilepsia y
otras enfermedades neurológicas, a menudo se necesita iniciar con tratamientos de forma
aguda en convulsiones recurrentes. Sin embargo, algunos pueden causar graves
reacciones adversas cutáneas medicamentosas, que son potencialmente mortales, tales
como el Síndrome de Stevens Johnson (SJS) y la necrólisis epidérmica tóxica (NET)(20),
esto en los peores casos. La incidencia de reacciones adversas varía entre el 33-50%,
aunque en su mayor parte son moderadas, están relacionadas con la dosis, son transitorias
y suelen desaparecer sin necesidad de interrumpir la terapia (23). También se presentan
efectos secundarios durante el tratamiento prolongado con carbamazepina, los principales
son: somnolencia, vértigo, visión borrosa, anorexia, náuseas, vómitos, polidipsia,
irritabilidad, ataxia, diplopía y alteraciones hematológicas graves como anemia aplásica y
agranulocitosis (21).
La carbamazepina en algunos casos que por genética idiosincrática de los individuos, se ve
afectada por el antígeno leucocítico humano generando polimorfismo genético en la
molécula, que produce reacciones de hipersensibilidad al fármaco como reacciones
cutáneas peligrosas, eosinofilia, linfadenopatia, esplenomegalia (21).
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3.11.
Advertencias
La carbamazepina puede causar anemia aplásica y agranulocitosis con un riesgo 11 veces
superior al de la población general, en la mayoría de los casos (81%) la agranulocitosis
ocurre durante los tres primeros meses de la terapia y son pocos los que aparecen tras
cinco años de tratamiento. Se recomienda una dosificación cautelosa en pacientes con
lesiones hepáticas, renales, cardiovasculares, edad avanzada y glaucoma (23).
Carbamazepina corresponde a la categoría D de riesgo de embarazo, por lo tanto conlleva
a malformaciones irreversible del tubo neural.
Puede disminuir la atención en pacientes que manejan vehículos y maquinaria peligrosa y
deben evitarse situaciones que precisen un estado especial de alerta (23).
3.12.
Precauciones
Debido al incremento del riesgo del síndrome de Stevens-Johnson en individuos asiáticos
(sobre todo los originarios de China, Hong Kong, Malasia y Las Filipinas, donde la
prevalencia del alelo HLA-B 1502 es > 15%), se deben realizar pruebas de HLA (antígenos
leucocitarios humanos) antes del tratamiento en las poblaciones con riesgo (21), ya que
este alelo predice el riesgo grave de carbamazepina a desarrollar el Síndrome de StevensJohnson (23).
3.13.
Dosis y vías de administración
El margen terapéutico de la concentración plasmática en estado estacionario fluctúa entre
21 y 42 µmol/L (equivalentes a 5 – 10 µg/mL) (23). No hay una relación simple entre la
dosis de carbamazepina y sus concentraciones plasmáticas. Se ha informado que las cifras
terapéuticas son de 6 a 12 μg/mL, aunque ocurren variaciones considerables. Son
frecuentes los efectos adversos relacionados con el SNC al usar concentraciones
superiores a 9 μg/ml (21).
La formulación de liberación prolongada es mejor tolerada en comparación con los
preparados más antiguos y tiene la misma eficacia que la monoterapia con una dosis de
una vez al día.
La carbamazepina se usa sola o en combinación con otros fármacos, para controlar
determinados tipos de convulsiones. También se usa para tratar la neuralgia del trigémino
(una afección que provoca dolor del nervio facial). Las cápsulas de liberación prolongada
de carbamazepina (marca Equetro únicamente) se utilizan para tratar episodios de manía
(estado de ánimo anormalmente excitado o irritable, y frenético) o episodios mixtos
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(síntoma de manía y depresión que se producen al mismo tiempo) en pacientes con
trastorno bipolar I (trastorno maníaco-depresivo; una enfermedad que ocasiona episodios
de depresión, episodios de manía y otros estados de ánimo anormales). La carbamazepina
pertenece a una clase de fármacos llamados anticonvulsivos. Actúa reduciendo la actividad
eléctrica del cerebro.
Las dosis que se deben administrar son:
Epilepsia
Inicio: 100 a 200 mg una o dos veces al día con comidas, la dosis puede ir aumentándose
gradualmente si es necesario y tolerado.
Adultos: Pacientes de 12 a 15 años de edad: Dosis general no exceder 1 gramo al día.
Niños: 10-20 mg por Kg de peso al día, distribuidos en 2 ó 3 tomas. Pacientes de 6 a 12
años de edad: Dosis oral de 100 mg una o dos veces en el primer día, la dosis puede irse
incrementando 100 mg día si es necesario y el paciente lo tolera, la dosificación no debe
exceder de 1 gramo por día. Pacientes mayores a 15 años de edad: Dosis general no debe
exceder 1.2 gramos al día (23).
Manía y profilaxis de la enfermedad maníaco-depresiva
La dosis oscila entre 400 y 1600 mg/día, siendo la usual de 400-600 mg/día, repartida en
2 ó 3 tomas (23).
Neuralgia del trigémino
Inicialmente 200-400 mg/día e incrementar paulatinamente hasta que se instaure la
analgesia (generalmente 200 mg 3-4 veces al día); posteriormente reducción gradual
hasta la dosis mínima eficaz. En pacientes de edad avanzada o hipersensibles es
conveniente iniciar el tratamiento con 100 mg 2 veces al día. La dosis habitual de
mantenimiento es de 400-800 mg/día (23).
Deshabituación alcohólica
Como promedio, 200 mg 3 veces al día, pudiendo aumentar la dosis los primeros días a
400 mg 3 veces al día según la seriedad de los síntomas. Al principio del tratamiento
puede ser necesario asociar hipnóticos y sedantes (p. ej. clometiazol, clordiazepóxido).
Una vez remitido el estadio agudo se continuará administrando carbamazepina en
régimen monoterápico (23).
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3.14.
Tratamiento en caso de intoxicación o sobredosis
Los primeros síntomas y signos de la sobredosis ocurren a 1-3 horas de la administración,
siendo frecuentes las alteraciones neuromusculares (agitación, temblores, convulsiones,
ataxia, vértigo, trastornos psicomotores o de la conciencia, incluso coma profundo);
respiratorias (respiración irregular, depresión respiratoria); gastrointestinales (náuseas,
vómitos); cardiovasculares (taquicardia, hipotensión, hipertensión, eritema de la cara,
trastornos de la conducción); renales (anuria, oliguria, retención) y alteraciones en el
electrocardiograma. Tales reacciones son en general benignas y suelen ser graves a dosis
muy elevadas (60 g) (23).
Ante la carencia de datos clínicos satisfactorios, se piensa que el carbón activado en dosis
múltiples tiene el máximo potencial de utilidad en las sobredosis de carbamazepina,
dapsona, fenobarbital, quinina, teofilina y adelfa amarilla.
En caso de sobredosis se debe inducir el vaciamiento gástrico, tratamiento de soporte y
mantenimiento. Las intoxicaciones más frecuentes en las cuales a veces se utiliza la
hemodiálisis son las producidas por salicilatos, metanol, etilenglicol, litio, carbamazepina y
ácido valproico (21).
4. MATERIALES Y METODOS
4.1.
Tipo de Estudio.
El presente trabajo fue un estudio exploratorio y observacional con enfoque cuantitativo,
puesto que se analizó la información presentada en los reportes de los eventos adversos y
problemas relacionados por la Carbamazepina.
El trabajo de investigación fue un estudio descriptivo retrospectivo, ya que se basó en los
reportes presentados al Programa Distrital de Farmacovigilancia de Bogotá y buscó
establecer la prevalencia de los eventos adversos y problemas relacionados en los casos
presentados. Fue un estudio de tipo retrospectivo, ya el análisis realizado fue posterior a
los hechos, ya que la información fue tomada entre los años 2008-2015.
4.2.
Diseño de la Investigación.
Se efectuó la revisión y análisis de los reportes recibidos del año 2008 al 2015 en el
Programa Distrital de Farmacovigilancia de la ciudad de Bogotá para el fármaco
Carbamazepina.
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4.3.
Selección de la Muestra.
La muestra a tomada correspondió al total de reportes de eventos adversos y problemas
relacionados por el uso de Carbamazepina durante los años 2008 a 2015 reportados al
Programa de Farmacovigilancia de la Secretaria de Salud Distrital de Bogotá.
4.4.
Selección de Variables.
En la presente investigación se incluyeron las siguientes variables descriptoras para las
reacciones adversas:
Tabla No. 5. Descripción de variables
ITEM
DESCRIPCIÓN
Fecha del reporte
Fecha en la cual fueron reportados los casos
Datos del paciente
Edad y género
Denominación
(DCI)
Seriedad
internacional Identifica el principio activo involucrado en el
evento adverso
Se refiere a los tipos de gravedad en los que se
encuentran Leve, Moderada y Grave.
Causalidad
Usando el Algoritmo de Naranjo se determina la
causalidad del evento adverso.
WHOART
Donde se detallan las alteraciones más
frecuentes y que están asociadas al consumo
concomitante de fármacos.
Tipo de reacción adversa
Se establece la clasificación de las reacciones
adversas desde el tipo A al tipo F.
4.5.
común
Criterios de Inclusión.
Se realizó la inclusión de todos los reportes de eventos adversos y problemas relacionados
por el uso de Carbamazepina en el período de 2008 a 2015 realizados a la Secretaría
Distrital de Salud de Bogotá.
4.6.
Criterios de Exclusión.
Se realizó la exclusión de los reportes que correspondieron a eventos adversos y
problemas relacionados por otras sustancias diferentes a la Carbamazepina, reportes
realizados erróneamente, reportes que no estuvieron comprendidos entre los años 2008 a
2015 y aquellos que hayan sido duplicados.
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4.7.
Presentación de Resultados.
Los datos obtenidos se analizaron utilizando herramientas informáticas como el Software
Microsoft Excel. Los resultados fueron presentados por medio de tablas y gráficas que
permitieron analizar y concluir de una manera clara, generando así una posible
comparación frente a otros estudios, en otra ciudad, país o incluso frente a las variables
aquí presentadas.
5. RESULTADOS Y DISCUCIÓN
5.1.
Eventos adversos.
Se identificaron 102 reportes de eventos adversos y PRM con Carbamazepina de acuerdo a
información obtenida del Programa Distrital de Farmacovigilancia de Bogotá D.C., en el
periodo comprendido entre el 2008 y 2015.
El Programa Distrital de Farmacovigilancia de Bogotá D.C., recibe numerosos reportes de
sospechas de eventos adversos a medicamentos FOREAM cada año, este programa
registró entre 2008 y 2015 una cantidad de 20.213 reportes en total; de los cuales 102
fueron atribuidos al fármaco de estudio Carbamazepina que representan el 0,5 % del total
de reportes que presentaron las entidades prestadoras de salud y/o titulares de registro.
A continuación se abordaran los resultados analizando las variables de persona, tiempo,
lugar y las propias de Farmacovigilancia establecidas anteriormente y se encontraron los
siguientes resultados:
5.1.1.
Número de reportes por año
Tabla No. 6. Número de reportes por año
Año
Cuenta
Porcentaje
2008
2009
2010
2011
2012
2013
2014
2015
6
1
5
11
19
16
21
19
6,12 %
1,02 %
5,10 %
11,22 %
19,39 %
16,33 %
21,43 %
19,39 %
TOTAL
98
100,00 %
Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud de Bogotá. (2008-2015)
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Los años con mayor número de casos son 2012, 2014 y 2015, sin embargo se evidencia
que los reportes obtenidos en este intervalo de tiempo son escasos, lo que deduce que
existe un problema de notificación y que puede generar dificultades al Programa Distrital
de Farmacovigilancia.
Gráfica No. 1. Número de reportes por año
Número de reportes por año
25
21
19
20
16
15
10
19
11
6
5
5
1
0
2008
2009
2010
2011
2012
2013
2014
2015
Número de reportes por año
Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud de Bogotá. (2008-2015)
Los resultados obtenidos para los años 2008, 2009 y 2010 que son los más bajos en cuanto
a reportes presentados se pueden deber a que en años anteriores no se tenía el hábito de
reportar los eventos, reacciones adversas o problemas relacionados con los
medicamentos, debido quizá a la falta de conocimiento o a que el programa de
Farmacovigilancia en varios prestadores de salud no estaba implementado.
Por esto la creación del sistema nacional de Farmacovigilancia ha brindado aportes
científicos para el uso racional de los medicamentos, permitiendo que las autoridades a
nivel nacional y local puedan implementar medidas como por ejemplo modificación de
prospectos, cambio en la dosificación, condiciones de venta o incluso restricciones de uso
(28).
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‖ Formato de Presentación Proyecto de Grado
Página 33
5.1.2.
Número de reportes por sexo
Tabla No. 7. Número de reportes por sexo
Género
Número de casos
Porcentaje
Femenino
45
45,92 %
Masculino
50
51,02 %
Sin notificar
3
3,06 %
Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud de Bogotá. (2008-2015)
Gráfica No. 2. Número de reportes por sexo
Reporte de Eventos Adversos respecto al sexo
3.06%
45.92%
51.02%
Femenino
Masculino
Sin notificar
Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud de Bogotá. (2008-2015)
En cuanto al sexo, se reportaron más casos para la población masculina (51,02%) que en
la población femenina (45,92%), pero en los casos restantes (3,06%) no se notificaron a
que sexo pertenecía el reporte.
Se observa que los reportes son en una pequeña proporción mayores para el sexo
masculino, lo cual podría explicarse porque este fármaco es más prescrito en hombres que
en mujeres, lo cual se ha asociado a que la Carbamazepina es un fármaco que puede llegar
a alterar funciones hormonales, ya que aumenta el nivel de la globulina a la que van
ligados esteroides y de ahí que afecte la proporción de progesterona y estrógeno ligados a
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‖ Formato de Presentación Proyecto de Grado
Página 34
proteínas, alterando su metabolismo y que por su uso se han atribuido trastornos
menstruales y de infertilidad (28).
Los eventos adversos que se generaron con mayor frecuencia en la población masculina
según los reportes fueron foto sensibilidad, mareo, vómito, nauseas, cefalea, ataxia,
malestar estomacal y reacciones dermatológicas de tipo alérgico. Por otro lado en el sexo
femenino se presentaron eventos adversos similares, incluyendo intolerancia gástrica,
leucopenia y en su mayoría somnolencia que se debe a que este fármaco deja al cerebro en
estado de relajación, muchos de estos síntomas pueden evitarse por ejemplo
incrementado la dosis de manera gradual (29).
5.1.3.
Número de reportes por edad
En los eventos presentados en el período comprendido entre 2008 a 2015 por
Carbamazepina se puede evidenciar que el rango de edades oscila entre los 3 y los 87 años
de edad.
En la gráfica No. 3 se puede ver la frecuencia de los casos acorde al grupo de edades más
afectadas.
Gráfica No. 3. Número de reportes por edad
Reportes por Edad
NÚMERO DE PACIENTES
14
14
12
13
11
12
10
8
6
6
4
5
6
5
5
5
3
4
2
3
0
0
1
2
2
1
0
EDAD (QUINQUENIOS)
Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud de Bogotá. (2008-2015)
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Teniendo en cuenta los rangos de edades (Gráfica No. 3), se puede observar que los
pacientes más afectados se encuentran entre los 5 a 9 años (14,28%) y de 10 a 14 años
(13,26%). Los eventos adversos más presentados en los pacientes de entre 5 a 9 años
fueron fotosensibilidad, vomito, rash, fiebre, dolor abdominal y trombocitopenia y en
cuanto a los pacientes de 10 a 14 años se presentó en su mayoría fiebre, somnolencia,
nauseas, trombocitopenia, dolor gástrico. Es difícil determinar la causa de la enfermedad
en los niños menores de 5 años y porque razón fueron expuestos al medicamento, las
causas más frecuentes se deben a que pueden haber alteraciones genéticas, traumatismos,
malformaciones congénitas, entre otras (30). Además existen factores a los cuales se le
relacionan los eventos adversos en edades tempranas por el uso del fármaco ya que hay
un desarrollo incompleto del sistema enzimático y las proteínas plasmáticas del niño se
encuentran disminuidas, presentan una filtración glomerular y esto hace que el fármaco se
acumule y se presente toxicidad (22).
Aunque también se evidencia que se presentaron casos sin notificar la edad (11,22%), lo
que hizo difícil el correcto y completo análisis de los casos presentados ya que no se tiene
certeza de su edad y la presentación o repetición de los eventos dependen también del
grupo poblacional.
5.1.4.
Número de reportes por fármaco
Tabla No. 8. Número de reportes por DCI sospechoso
Fármaco sospechoso
Cuenta
Porcentaje %
Carbamazepina
85
86,73 %
Carbamazepina + Combinaciones
13
13,27 %
Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud de Bogotá. (2008-2015)
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Gráfica No. 4. Número de reportes por fármaco
Número de reportes por DCI
sospechoso
85
90
80
70
60
50
40
30
20
13
10
0
Carbamazepina
Carbamazepina + combinaciones
Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud de Bogotá. (2008-2015)
Los resultados obtenidos del DCI sospechoso en el conjunto de datos, hace notar a la
Carbamazepina como principal fármaco sospechoso y que fue prescrito como anti
convulsionante, luego se encontraron otros fármacos que fueron administrados
concomitantemente con la Carbamazepina, como lo son Hidroxicina, Metoclopramida,
Omeprazol, por motivos de regulación de la acidez gástrica, analgésicos, contra la emesis.
Pero también se encontraron administraciones con otros fármacos como Ácido Valpróico,
Clonazepam, Feniotina, Claritromicina, Warfarina, que pueden llegar a generar
interacciones farmacológicas por ejemplo el aumento del efecto/tóxico y la disminución
del efecto de otros antiepilépticos (30), además se debe evitar el uso en conjunto con la
Valeriana ya que se puede aumentar la depresión del sistema nervioso central.
5.1.5.
Tipo de caso
Tabla No. 9. Tipo de caso
Tipo de Caso
Número de reportes
Porcentaje
Evento
88
89,80 %
Incidente
6
6,12 %
No Clasificable (N/C)
4
4,08 %
Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud de Bogotá. (2008-2015)
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Gráfica No. 5. Tipo de caso
Porcentaje tipo de caso
6.12%
4.08%
89.80%
Evento
Incidente
No Clasificable (N/C)
Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud de Bogotá. (2008-2015)
En la Gráfica No. 5 se puede observar que el tipo de caso reportado en su mayoría
corresponde a un Evento (89,80%), es decir, que se produjo un daño involuntario a los
pacientes sometidos a una intervención y es evidente mediante la observación de los
eventos adversos presentados. Por otro lado, se presentaron en una menor proporción 6
incidentes (6,12%), siendo estos hechos presentados en la atención a un paciente sin
generarle daño, generalmente este se atribuye a fallas en los procesos.
También se encontraron reportes como No Clasificables (4,08%), ya que en estos no se
consignó la información en cuanto al diagnóstico principal, ni tampoco la descripción del
evento adverso.
5.1.6.
Tipo de reporte
Tabla No. 10. Tipo de reporte
Tipo de Reporte
Número de Reportes
Porcentaje
PRM
11
11,22 %
SRAM
82
83,68 %
N/C
5
5,10 %
Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud de Bogotá. (2008-2015)
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Gráfica No. 6. Tipo de reporte
Tipo de Reporte
5.10%
11.22%
83.68%
PRM
SRAM
N/C
Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud de Bogotá. (2008-2015)
El reporte con mayor porcentaje es la Sospecha a Reacción Adversa a Medicamento
(SRAM) con un porcentaje de 83,68%, ya que aparecen en dosis normalmente usadas para
el tratamiento de la patología correspondiente; las reacciones adversas a medicamentos
aparecen cuando se consumen fármacos con fines terapéuticos y/o diagnósticos, es por
esto que la Farmacovigilancia se ha convertido en un método para así poder reportar,
vigilar y hacer de la misma manera seguimiento de las reacciones (31).
En cuanto al porcentaje 10,78% de los Problemas Relacionados a Medicamentos (PRM),
estos causan la aparición de resultados negativos asociadas a medicamentos (RNM),
debido a una administración errónea, dosis equivocada o incluso el incumplimiento de la
dosis, desencadenando que el paciente presente un problema de salud asociado a la
necesidad, efectividad o seguridad del medicamento (16).
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Página 39
5.1.7.
Clasificación PRM
Tabla No. 11 Clasificación PRM
Descripción de PRM
3
3
3
2.5
2
2
1.5
1
1
1
1
1
0.5
0
De acuerdo a la tabla anterior y al grafico, de los 98 casos reportados al programa distrital
de farmacovigilancia con relación al uso de la CBZ, se encontraron 11 PRM, donde se
observa con un 27,27% que las dos principales causas son los errores en la prescripción y
las interacciones que se producen por el uso de la carbamazepina, y en un tercer lugar con
un porcentaje de 18.18% los errores en la dispensación del medicamento.
Esta descripción de los PRM corresponde al tercer consenso de granada (32), es preciso
resaltar en primera medida la clasificación que hace relación a las interacciones que se
presentan entre el fármaco estudiado y grupos de medicamentos anticoagulantes,
antisicótico y fitoterapéuticos ya que se encontró por literatura que ellos generan las
reacciones adversas asociadas a la CBZ, ya que al administrar conjuntamente van a
aumentar su efecto terapéutico y generan un sinergismo que provoca el efecto adverso,
luego se destacan las clasificaciones referentes a errores en la prescripción y errores en la
dispensación que se encuentran relacionados en la base de datos como incidentes
adversos esto debido a posibles errores humanos que se toman como un indicativo
importante, ya que no se presenta en un porcentaje muy alto pero pudieron llegar a
generar un evento adverso si este no se hubiera detectado a tiempo y la menor brevedad
posible.
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Página 40
5.1.8.
Seriedad de los reportes
Tabla No. 12. Seriedad de los reportes
Seriedad
Número de Reportes
Porcentaje
No Serio – Leve
No serio - Moderado
Serio - Grave
Inclasificable
20
59
17
2
20,41 %
60,20 %
17,35 %
2,04 %
Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud de Bogotá. (2008-2015)
Gráfica No. 7. Seriedad de los reportes
Seriedad de los reportes
17%
2%
21%
No Serio – Leve
No serio - Moderado
Serio - Grave
60%
Inclasificable
Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud de Bogotá. (2008-2015)
Se evidencia que la seriedad de los reportes de mayor tendencia es No serio – Moderado,
ya que este tipo de seriedad no compromete la vida del paciente, pero sí en algunas
ocasiones se requiere de la suspensión del tratamiento con el medicamento para así
mejorar la calidad de vida del paciente y disminuir los eventos adversos (16). Los
síntomas son marcados, pero el compromiso de los órganos vitales es moderado. Por
ejemplo en algunos casos (59 reportados) se suspendió el fármaco para que así la reacción
desapareciera y en otros 20 casos no se llegó a la suspensión del fármaco y de las cuales no
se requiere una medida terapéutica importante para reducir dicho evento adverso.
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Página 41
De los casos reportados 17 presentaron una seriedad clasificada como serio – grave que
pueden en el peor caso causar la muerte, o deteriorar la salud del paciente afectando sus
funciones, o generando una incapacidad, las reacciones presentadas fueron
principalmente a la piel como erupciones eritematosas, rash, síndrome de StevensJohnson y aumento de las convulsiones.
Además se valora el tiempo que transcurre entre el inicio del tratamiento y la aparición de
las primeras señales de reacción adversa, que puede estar relacionada con la
administración de un fármaco y la aparición del evento descrito, en un tiempo compatible
con el mecanismo de acción del mismo y el proceso fisiopatológico de la reacción o incluso
que la aparición de esta no es congruente con la farmacología del fármaco. En algunas
notificaciones o reportes no se dispone de suficiente información para así poder
determinar bien sea una consecuencia cronológica o en la que en los datos del reporte no
haya una consecuencia razonable entre lo que es la administración del medicamento, la
aparición de la reacción, el mecanismo de acción o incluso el proceso fisiopatológico (33).
5.1.9.
Causalidad de los Reportes
Se debe tener en cuenta la probabilidad de que el medicamento sospechoso sea la
principal causa para el evento adverso, por tal razón se sigue el algoritmo de Naranjo que
se usó para los 98 casos en un período entre el 2008-2015 a causa de la Carbamazepina.
Tabla No. 13. Causalidad del Reporte
Causalidad
Número de Casos
Probable
26
Posible
53
Inclasificable
8
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Gráfica No. 8. Causalidad del reporte según algoritmo de Naranjo
Causalidad de las RAM
53
60
50
40
26
30
8
20
10
0
Probable
Posible
Inclasificable
Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud de Bogotá. (2008-2015)
Acorde con la gráfica No. 8 el reporte que refleja un mayor porcentaje es posible (60,92%),
esto debido a que existen causas que son alternas al fármaco y que pudieron intervenir en
la aparición de las mismas, es decir la mayoría de los pacientes presentaron un evento
clínico hasta el punto incluso de alteraciones con las pruebas de laboratorio y que se
puede manifestar de una manera temporal razonable en cuanto a la administración del
fármaco pero que al igual puede ser explicado también por la enfermedad concurrente con
otros medicamentos, ya que algunos casos en la descripción de la reacción describían que
se usaba la Carbamazepina de manera concomitante con otros fármacos y esto puede
llegar a ser una intervención para los procesos farmacocinéticos y farmacodinámicos de
los mismos. Por ejemplo se encontró en uno de los casos que el paciente estaba tomando el
anti convulsionante (CBZ) y al mismo tiempo una alternativa fitoterapéutica como la
valeriana esto genera que haya una interacción potencial sobre el sistema nervioso central
y en la cual se hace necesario un control del riesgo y así evitar se produzca un RNM.
Posteriormente encontramos la categoría de Probable con un porcentaje 29.89%, ya que a
pesar de encontrarse estrechamente relacionado cada caso con el fármaco sospechoso
(CBZ) la información relacionada a la reacción del fármaco es incompleta o no es lo
suficientemente clara y podría llegar a ser explicada por las características de la
enfermedad base que presenta el paciente y/o la exposición a otros medicamentos, pero
pueden haber otros factores no identificados que pudieron haber incrementado o
generado la reacción adversa.
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Página 43
5.1.10. Clasificación por Terminología de la Organización Mundial
de la Salud (WHOART).
Tabla No. 14. Clase sistema/órgano WHOART
Clase WHOART
Reportes
Porcentaje
Alteraciones de la piel y anexos
28
19,58 %
Alteraciones del Sistema Nervioso Central y periférico
28
19,58 %
Alteraciones generales
24
16,78 %
Alteraciones del sistema gastrointestinal
22
15,38 %
Alteraciones Psiquiátricas
13
9,09 %
Alteraciones de las células blancas
7
4,90 %
Alteraciones de las plaquetas, el sangrado y la
coagulación
7
4,90 %
Alteraciones de la visión
5
3,50 %
Alteraciones metabólicas y nutricionales
3
2,10 %
Alteraciones del ritmo y de la frecuencia cardiacos
2
1,40 %
Alteraciones auditivas y vestibulares
1
0,70 %
Alteraciones del sistema hepatobiliar
1
0,70 %
Alteraciones del sistema respiratorio
1
0,70 %
N/C
1
0,70 %
Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud de Bogotá. (2008-2015)
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Gráfica No. 9. Porcentaje de las alteraciones sistema/órgano
Clasificación de las RAM (WHOART)
N/C
0.70%
Alteraciones del sistema respiratorio
0.70%
Alteraciones del sistema hepatobiliar
0.70%
Alteraciones auditivas y vestibulares
0.70%
1.40%
Alteraciones del ritmo y de la frecuencia cardiacos
2.10%
Alteraciones metabólicas y nutricionales
3.50%
Alteraciones de la visión
Alteraciones de las plaquetas, el sangrado y la…
Alteraciones de las células blancas
Alteraciones Psiquiátricas
Alteraciones del sistema gastrointestinal
Alteraciones generales
4.90%
4.90%
9.09%
15.38%
16.78%
Alteraciones del Sistema Nervioso Central y periférico
19.58%
Alteraciones de la piel y anexos
19.58%
Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud de Bogotá. (2008-2015)
En cuanto a los 98 casos reportados al Programa Distrital de Farmacovigilancia entre 2008
a 2015 en relación a la Carbamazepina, los eventos adversos se clasificaron con la
terminología del nivel sistema-órgano de la Organización Mundial de la Salud (WHOART),
obteniendo como resultado 143 tipos de alteraciones, donde se evidenció que la piel y el
sistema nervioso central son los sistemas orgánicos más afectados con un 19,58% cada
uno (ver gráfica No. 9) dentro de estas misma se destacaron la erupción y el vértigo
principalmente.
Según la OMS la clasificación WHOART principalmente hace referencia a la inefectividad
que tienen un fármaco en relación a sus interacciones farmacológicas, respuesta
terapéutica disminuida, además el fallo terapéutico está clasificado en diferentes
categorías que pueden estar estrechamente relacionadas a la calidad del fármaco, uso del
mismo debido a la administración de las dosis no adecuadas e incluso la adherencia al
tratamiento (34).
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5.1.11. Subclasificación WHOART.
Tabla No. 15. WHOART subgrupos
Fallo terapéutico
Número de
casos
18
Erupción eritematosa
Número de
casos
1
Somnolencia
12
Equimosis
1
Erupción
9
Erupción maculopapular
1
Ataxia
5
Erupción papular
1
Leucopenia
5
Irritación gástrica
1
Rash prurito
6
Inflamación gástrica
1
Vértigo
8
Gastritis
1
Vómito
7
Ojo rojo
1
Mareo
5
Hematoma
1
Nauseas
5
Polifagia
1
Cefalea
3
Temblor
1
Abdomen, dolor
3
Dolor
1
Pápula
3
Eosinofilia
1
Urticaria
3
Hipersensibilidad cutánea
1
Trombocitopenia
3
Rash
1
Taquicardia
2
Lagrimal, secreción anormal
1
Erupción cutánea
2
Síndrome de Stevens Jhonson
1
Exantema
2
Epigástrico
1
Hiponatremia
2
Malestar General
1
Fiebre
2
Peso aumentado
1
Alergia
2
Petequia
1
Enzimas hepáticas aumentadas
2
Dificultad de equilibrio
1
Eritema
2
Emesis
1
Alteración estado de conciencia
2
Convulsiones
1
Diplopía
2
Conjuntivitis
1
Agitación
1
Disartía
1
Neutropenia
1
Zumbido en el oído
1
Ahogo, sensación
1
Palpitaciones
1
Subgrupo WHOART
Subgrupo WHOART
Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud de Bogotá. (2008-2015)
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Para la clasificación de WHOART en los subgrupos se evidencia en la tabla No. 11 que las
que se presentaron con una mayor frecuencia entre los casos reportados en el periodo
comprendido entre el 2008 – 1015 por el uso del fármaco fueron la falta de efecto
(10,49%) que podrían ser clasificados como fallos terapéuticos, somnolencia (8,39%) y
erupción (6,29%).
La incidencia de los efectos secundarios por el uso de la CBZ se calcula entre el 33% y el
50% de los pacientes que la reciben y que se pueden llegar a presentar en las diferentes
fases del tratamiento por lo que se pueden asociar a las distintas propiedades terapéuticas
del fármaco (35). En cuanto a las alteraciones generales, que para este caso en su mayoría
fue la falta de efecto, esto debido quizá a que los horarios de administración de la
Carbamazepina (CBZ) no fueron los adecuados y establecidos en el régimen de
dosificación para que este inhibiera las convulsiones. Cabe mencionar que la CBZ es un
fármaco de estrecho margen terapéutico (EMT) y que este tipo de fármacos son los que a
pequeñas variaciones en las concentraciones plasmáticas pueden llegar a generar fallas
terapéuticas por concentraciones subterapéuticas o incluso reacciones adversas por
concentraciones supra-terapéuticas (36) y otra razón para que el fármaco mantenga su
efecto en el tiempo, se requiere que el paciente tenga la adherencia al tratamiento, ya que
es imprescindible que haya una buena comunicación entre el profesional de la salud,
paciente y/o familiares o responsables del mismo y así lograr de una manera u otra el
cumplimiento de la terapia farmacológica.
La somnolencia es una alteración psiquiátrica según lo estipulan los descriptores
WHOART y para el caso de la CBZ esta reacción es común se presente al administrarse el
fármaco, por ejemplo, en varios de los casos se evidenciaba que se presentaba esta
reacción debido a la administración del fármaco y que al suspenderlo esta desaparecía.
5.1.12. Tipo de Reacción Adversa.
Tabla No. 16. Clasificación según el tipo de reacción adversa
Tipo RAM
Número de casos
A
38
B
49
C
2
F
18
N/C
3
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Gráfica No. 10. Tipo de RAM.
Tipo de RAM
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Tipo de RAM
Porcentaje
A
38
B
49
C
2
F
18
N/C
3
34.55%
44.55%
1.82%
16.36%
2.73%
Tipo de RAM
Porcentaje
Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud de Bogotá. (2008-2015)
De acuerdo a los resultados obtenidos de las RAM, las reacciones de tipo B bizarras
corresponden al 44,55% y son reacciones no previsibles y raras, pero suelen ser más
graves que las de tipo A, aquí se encuentran reacciones como erupción cutánea,
hiponatremia, taquicardia, rash, síndrome de Stevens Jhonson y se pueden atribuir a la
hipersensibilidad en relación a una fisiopatología difícil y en las que su pueden ver
relacionados los metabolitos reactivos sistémicos y que se forman luego de la oxidación de
un fármaco antiepiléptico por la enzima P450 y de las cuales se pueden unir a las
proteínas endógenas desenvolviendo así la respuesta nociva inmune. Además de que estos
efectos no dan con frecuencia a todos los pacientes sino que dependen de la naturaleza
general del mismo.
En segundo, se obtuvo un 34,55% de reacciones tipo A, estas son reacciones dosis
dependientes pero que además son previsibles, se encontraron como nauseas, vómito,
emesis, somnolencia, cefalea y leucopenia que son reacciones dosis dependientes y que
además están ligadas al efecto principal del fármaco pero que no es base de su aplicación
terapéutica (16).
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Página 48
Luego se observaron reacciones clasificadas como F con un 16,36%, en la base de datos se
encontraron fallos terapéuticos, asociados posiblemente como consecuencia del uso
inadecuado, al ser la CBZ un fármaco de estrecho margen terapéutico y que además por
causas que alteran al farmacocinética como por ejemplo la interacción con ácido valproico,
nifedipino o valeriana e incluso reportes por problemas biofarmacéuticos al cambiar la
marca del fármaco sin tener disponibilidad y acceso a estudios de biodisponibilidad.
Finalmente están las reacciones tipo C o crónicas con un 1,82%, estas aparecen cuando el
tratamiento con el fármaco es prolongado y aparecen normalmente por la interacción
permanente y mantenida del fármaco con el órgano diana, por ejemplo en uno de los casos
se reporta que el paciente está medicado con la CBZ desde el año 2005, es decir, ha
recibido un tratamiento prolongado con lo que explica la aparición del evento.
Grafica No. 11 Porcentaje de reacciones adversas tipo F según el
algoritmo de CIMUN
Clasificación de RAM tipo F
33.33%
35.00%
30.00%
Axis Title
25.00%
22.22%
20.00%
16.67%
16.67%
15.00%
11.11%
10.00%
5.00%
0.00%
Posiblemente
asociado con un
problema
biofarmacéutico
(calidad)
Posiblemente
asociado al uso
inadecuado del
medicamento
Posiblemente
asociado con
respuesta
idiosincrática u
otras razones
Notificación
posiblemente
inducida
No se cuenta
información
suficiente para el
análisis
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Las reacciones adversas fueron analizadas según el algoritmo de CIMUN para las 18 RAM
categorizadas dentro del tipo F, se encontraron que estas reacciones se clasifican como
posiblemente asociado al uso inadecuado del medicamento con un 33,33%, esta
clasificación se da cuando el fármaco pueda tener una estrecha ventana terapéutica o
existen causas clínicas que posiblemente afectan la farmacocinética del mismo, también se
posible cuando no existe suficiente conocimiento acerca de las interacciones que pueda
tener el fármaco con otros.
Otro parámetro de las clasificación de las reacciones tipo F, aparece por problemas
biofarmacéuticos con un porcentaje de 22,22% y en tercer lugar con un porcentaje de
16,67% se encontraron posiblemente asociados a respuestas idiosincráticas debido a
resistencia parcial, total, natural o adquirida a la terapia (37), y en el mismo lugar la
notificación inducida que se refiere de una manera explícita y exclusiva a la utilización del
medicamento genérico. Y en último lugar y no por ello menos importante con un
porcentaje de 11,11% la falta de información suficiente para el análisis que deja en
evidencia la necesidad de generar estrategias de formación e información al respecto para
así mejorar el diligenciamiento de los reportes del programa de farmacovigilancia ya que
los datos suministrados no se encuentran completamente diligenciados dificultando la
correcta interpretación y análisis de los datos.
5.1.13. Resultados negativos asociados a la medicación RNM
Tabla No. 17. Tipos de resultados negativos asociados a la medicación RNM
Tipo RNM
Número de casos
Problema de salud no tratado
1
Efecto de medicamento innecesario
1
Inefectividad no cuantitativa
15
Inefectividad cuantitativa
1
Inseguridad no cuantitativa
3
Inseguridad cuantitativa
0
N/A
77
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Gráfica No. 12. Tipos de RNM
Tipos de RNM
16
14
12
10
15
8
6
4
2
0
1
Problema de
Salud no
tratado
1
Efecto de
medicamento
innecesario
1
Inefectividad
no cuantitativa
Inefectividad
cuantitativa
3
0
Inseguridad no
cuantitativa
Inseguridad
cuantitativa
Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud de Bogotá. (2008-2015)
Los resultados negativos asociados a la medicación no fueron comunes en los casos
reportados ya que de los 98 casos solo 21 correspondieron a resultados que afectaron la
salud del paciente siendo asociados al uso, o fallo en el uso de la carbamazepina.
Principalmente se destaca la inefectividad no cuantitativa donde el paciente no nota su
mejoría por el tratamiento sino que este es ineficaz, muchos casos debido al cambio en la
marca del medicamento, lo que conlleva a que su problema de salud se mantenga o
empeore. En segundo lugar se registraron 3 casos de inseguridad no cuantitativa donde
prevaleció el hecho de administrar el medicamento concomitantemente con otros lo que
generó una interacción medicamentosa causando reacciones adversas que causaron un
problema de salud adicional a los pacientes, los demás resultados negativos asociados a
medicamentos no son comunes.
En general la gran prevalencia de RNM que son motivo de consulta en un servicio de
urgencias y que son aproximadamente el 77% de los RNM podrían haberse evitado,
confirmando los resultados de otros estudios sobre los riesgos para la salud que ocasionan
los RNM que podrían evitarse, reafirmándose en la necesidad de diseñar, desarrollar e
implantar prácticas sanitarias efectivas dirigidas a fomentar el uso seguro de los
medicamentos centradas en las poblaciones de riesgo y en el tipo de RNM identificados
(38).
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6. ESTRATEGIA PARA LA PREVENCIÓN DE
ADVERSOS.
LOS EVENTOS
Teniendo en cuenta que por la falta de información y/o cultura muchas personas no
conocen los eventos adversos acerca de un medicamento y de seguir los parámetros al pie
de la letra por parte de los profesionales en el servicio de salud este problema cada vez se
está haciendo mayor y si a eso se le suma que el Programa Distrital de Farmacovigilancia
tiene problemas en cuanto a la vigilancia rutinaria, se deben plantear estrategias para
tener vigilancia activa como por ejemplo seguimiento farmacoterapéutico, atención
farmacéutica; la Farmacovigilancia y la política de seguridad al paciente deben estar
relacionadas y tener un objetivo en común que es el de la gestión del riesgo y la mitigación
del mismo.
Son muchos los sectores y actores involucrados en que se presenten eventos adversos,
reacciones adversas a los medicamentos desde el profesional médico que lo prescribe
hasta el individuo que lo consume, por ejemplo las entidades prestadoras de salud (EPS)
al momento de adquisición de las provisiones de insumos y medicamentos para los
pacientes se ven envueltos en demoras en la entrega de los mismos por parte de sus
proveedores autorizados, lo que genera que al momento de que el paciente necesite la
medicación que le ha sido formulada se encuentre con que hay desabastecimiento del
medicamento y como estos no pueden quedarse sin recibir su tratamiento
farmacoterapéutico recurran a otros establecimientos como por ejemplo FarmaciasDroguerías, droguerías, estos sitios al ser clasificados dentro de establecimientos
farmacéuticos están en la obligación de trabajar por la seguridad del paciente mediante la
Farmacovigilancia y así mismo de reportar cualquier reacción adversa, evento adverso e
incluso sospecha de los anteriores.
El problema que se evidenció en este trabajo principalmente es la escasa información que
se presentan en los reportes e incluso en algunos se analiza y documenta la información
como si fuera el mismo inconveniente y no se analiza el porqué de la reacción, cuánto
tiempo duró el tratamiento con el medicamento, que otros fármacos está recibiendo el
pacientes y si de estos alguno interaccione con la CBZ.
Una estrategia de prevención de eventos adversos para pacientes que consumen
Carbamazepina es crear un tríptico con toda la información relacionada acerca del
fármaco, fomentar la atención farmacéutica en el sentido de brindar y explicar la
información necesaria al paciente, de sus interacciones con otros fármacos, horas toma del
medicamento para así concientizar al paciente de la importancia de tomar la dosis
correcta a la hora correcta, entregándole así al paciente su tríptico con la información
respectiva y relevante. (Anexo 3)
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7. CONCLUSIONES

Se evidenciaron 98 casos de reacciones adversas asociados al uso de
Carbamazepina en la ciudad de Bogotá, durante el periodo comprendido entre el
año 2008 al 2015.

Las principales reacciones adversas que presenta el consumo de Carbamazepina
son a nivel cutáneo donde prevalecen las erupciones, exantemas, pápulas,
síndrome de Stevens-Johnson, etc.; a nivel vascular se presenta leucopenia,
trombocitopenia e hiponatremia; además de reacciones un poco más comunes
asociadas al uso de medicamentos anticonvulsivos como lo son: nauseas, cefalea,
somnolencia, vértigo y convulsiones.

A pesar de que hubo un alto porcentaje (17%) con seriedad serio-grave no se
produjo ninguna muerte, sin embargo si se generaron hospitalizaciones, incluso la
reanimación de un paciente por sobredosis, por la falta de conocimiento y errores
en el momento de formular o administrar la Carbamazepina.

Se evidencio la falta de pedagogía a las personas que diligencian los formatos por
la escasa información que se registra deteriorando el sistema de Farmacovigilancia
del distrito generando un alto porcentaje de datos inclasificables, lo que también
conlleva una responsabilidad de la secretaria distrital de salud, ente encargado de
recibir esta información al generar un feed-back o retroalimentación para
completar la información faltante y no generar exclusiones en el momento de
realizar el análisis estadístico y así mismo tomar medidas para informar a la
comunidad que consumen medicamentos.
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8. RECOMENDACIONES

Reportar al Programa Distrital de Farmacovigilancia los EAM y las RAM, para así
concientizar a las personas para ampliar los procesos de identificación, análisis y
prevención de las reacciones adversas, mejorando la calidad de vida del paciente
evitando daños fisiológicos a largo plazo. Además de tener en cuenta que los
principales responsables de reportar son los profesionales del área de la salud.

Brindar capacitación a cada uno de los actores involucrados en el programa de
Farmacovigilancia, incluyendo personal de clínicas, hospitales y demás
establecimientos farmacéuticos para que así implementen mecanismos, prácticas y
ayudas que prevengan los eventos adversos.

Fomentar la calidad de los datos el uso adecuado y más completo del formato de
EAM (FOREAM) por los profesionales de la salud, para así mismo enseñar a los
pacientes para
que sean también reportantes indicándoles la manera
correcta de diligenciar dicho formato.

Tomar este estudio como un punto de referencia para que los involucrados en la
atención en la atención a la salud, apliquen intervenciones de tipo psicosocial en
cuanto al seguimiento farmacoterapéutico a pacientes que se encuentren
polimedicados, polipatológicos y/o crónicos; esto con el fin de sensibilizar a cada
uno para que informe de cualquier tipo de evento o incidente que se presente y
que así se logre una correcta adherencia al tratamiento con el medicamento.
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9. IMPACTO ESPERADO
La política de Seguridad del paciente es lo relacionado a un conjunto de procesos,
instrumentos, metodologías que lo que buscan es minimizar el riesgo de sufrir un evento
ad verso o un problema relacionado en el proceso de atención en salud así poder mitigar
sus consecuencias. Para lograr esto se debe tener en cuenta que la información debe ser
difundida y así estimular a cada uno de los actores involucrados en el desarrollo de cada
uno de los mecanismos.
Con este trabajo lo que se quiere es afianzar más conocimientos y forjar otros nuevos más
en esta carrera enfocada hacia las ciencias de la salud, ya que lo que se quiere lograr con
este estudio principalmente es la de mostrar los diferentes factores que pueden generar
las reacciones adversas presentadas al administrar Carbamazepina.
Además que los datos analizados servirán como base para la creación de nuevas
estrategias en lo posible y que ayuden a minimizar las Reacciones Adversas a
Medicamentos (RAM) a causa de la Carbamazepina, pudiendo así mejorar la calidad de
vida de las personas que tienen una terapia farmacológica con este medicamento. Y ya por
último ser una guía para otros estudios de investigación relacionados con la
Farmacovigilancia.
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10.
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‖ Formato de Presentación Proyecto de Grado
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11.
ANEXOS
11.1.
Anexo No. 1. Artículo de análisis descriptivo.
CARACTERIZACIÓN DE EVENTOS ADVERSOS Y PROBLEMAS RELACIONADOS
CON CARBAMAZEPINA REPORTADOS AL PROGRAMA DISTRITAL DE
FARMACOVIGILANCIA BOGOTÁ D.C. 2008 – 2015
CHARACTERIZATION OF ADVERSE EVENTS AND PROBLEMS REPORTED TO
DISTRICT CARBAMAZEPINE PHARMACOVIGILANCE PROGRAM BOGOTA D.C.
2008 – 2015
Andrea M. Garcia T.1 Odair E. Aldana B.1 Juan S. Sabogal C.2
1. Facultad de Ciencias de la Salud. Programa de Química Farmacéutica, Universidad
de
Ciencias
Aplicadas
y
Ambientales,
Bogotá,
Colombia.andrea.magarcia@udca.edu.co, odaldana@udca.edu.co.
2. Universidad Nacional de Colombia, Químico Farmacéutico, Magister en
Toxicología, Bogotá, Colombia. juansebastiansabogal@gmail.com
Resumen
Objetivo. Caracterizar los eventos adversos y problemas relacionados con Carbamazepina
reportados al Programa Distrital de Farmacovigilancia en Bogotá en los años 2008 – 2015.
Materiales y Métodos. Se realizó un estudio descriptivo retrospectivo, basados en el total
de los reportes realizados sobre sospechas de eventos adversos a la Carbamazepina,
presentados al Programa Distrital de Farmacovigilancia de Bogotá durante los años 2008
al 2015, realizando un análisis segmentado en variables especificas catalogando cada
evento adverso o problema relacionado al uso de la Carbamazepina como: Edad, sexo, tipo
de caso, tipo de reporte, clasificación terapéutica, seriedad, causalidad, tipo de reacción
adversa. Realizando la exclusión de los reportes basados en criterios como los eventos
adversos generados por otras sustancias diferentes a la Carbamazepina, reportes que se
diligenciaron erróneamente, reportes realizados en fechas diferentes a los años
comprendidos entre el 2008 y 2015.
Resultados. Se analizaron 98 reportes de sospecha de eventos adversos al medicamento
Carbamazepina que fueron obtenidos de la Secretaria Distrital de Salud en el programa de
Farmacovigilancia de Bogotá, correspondientes al 0.5% del total de reportes que recibió la
secretaria de salud de Bogotá para este periodo para un total de 20213 reportes asociados
a eventos adversos a medicamentos.
Conclusiones Se evidenciaron 98 casos de reacciones adversas asociados al uso de
Carbamazepina en la ciudad de Bogotá, durante el periodo comprendido entre el año 2008
Vicerrectoría de investigaciones U.D.C.A.
‖ Formato de Presentación Proyecto de Grado
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al 2015, donde las principales reacciones adversas que presenta el consumo de
Carbamazepina son a nivel cutáneo donde prevalecen las erupciones, exantemas, pápulas,
síndrome de Stevens-Johnson, etc.; a nivel vascular se presenta leucopenia,
trombocitopenia e hiponatremia; además de reacciones un poco más comunes asociadas al
uso de medicamentos anticonvulsivos como lo son: nauseas, cefalea, somnolencia, vértigo
y convulsiones.
Palabras clave: Carbamazepina, Farmacovigilancia, reacción adversa a medicamentos,
problema relacionado al medicamento.
ABSTRACT.
Objectives: Characterize adverse events and related problems reported to the District
Carbamazepine Pharmacovigilance Program in Bogotá in the years 2008-2015.
Materials and Methods: A retrospective study, based on the total of the reports made of
suspected adverse Carbamazepine events, presented to the District Pharmacovigilance
Program of Bogotá during the years 2008 to 2015, making a segmented into specific
variables analysis cataloging each adverse event was held or problems related to the use
of Carbamazepine as age, sex, type of event, type of report, therapeutic classification,
gravity, causality, type of adverse reaction. Realizing the exclusion of reports based on
criteria such as those generated by adverse events substances other than carbamazepine,
mistakenly reports diligenciaron, reports made on different dates to the years between
2008 and 2015.
Results: 98 reports of suspected adverse drug Carbamazepine which were obtained from
the District Department of Health in the program Pharmacovigilance Bogota,
corresponding to 0.5% of all reports received by the Secretary of Health of Bogota for this
period for events analyzed one total of 20.213 reports associated with adverse drug
events.
Conclusions: 98 cases of adverse reactions associated with the use of Carbamazepine in
Bogota Rashes showed, during the period from 2008 to 2015, where the main adverse
reactions of the consumption of Carbamazepine are at skin level where eruptions prevail,
papules, Stevens-Johnson syndrome, etc .; vascular level leucopenia, thrombocytopenia
and hyponatremia occurs; plus a little more common reactions associated with the use of
anticonvulsant drugs such as: nausea, headache, drowsiness, dizziness and convulsions.
Key words: Carbamazepine, Pharmacovigilance, Adverse Reaction to Drugs, Related to the
Drug Problem.
La epilepsia es considerada como un problema de salud pública ya que presenta altas
tasas de incidencia y prevalencia en varios países, sin diferenciar entre edad, clase social,
sexo o raza (1), alrededor de 50 millones de personas en el mundo sufren de esta
enfermedad y de las cuales no todas tienen el acceso a un tratamiento o el que presentan
en el momento es escaso (2). Muchas veces viene acompañada por crisis epilépticas, estas
se definen como la manifestación clínica resultado de una descarga eléctrica anormal y
excesiva de las neuronas del Sistema Nervioso Central, lo que conlleva a que haya
alteraciones de la conciencia, motricidad y sensibilidad de la función tanto psíquica como
autonómica (3).La Carbamazepina (CBZ) es uno de los fármacos antiepilépticos más
utilizados, sin embargo, existen diferentes causas que hacen que disminuya la eficacia de
este tales como dosis, vía de administración características fisicoquímicas entre otras, o
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que también son atribuibles a cada individuo como por ejemplo edad, enfermedades
concomitantes y factores genéticos y aproximadamente entre el 20–30% de los pacientes
u individuos tratados son fármaco-resistentes (4).
Según un informe de la OMS de febrero del presente año se estima que la proporción de la
población general con epilepsia activa, es decir, que presentan ataques continuos o que
están bajo necesidad de un tratamiento, oscila entre 4 y 10 por cada 1000 personas (5),
para Colombia la epilepsia tiene una prevalencia entre el 1,5 y 2,4% (6), es decir 11,3 por
cada 1000 personas, cabe resaltar que el control de la misma depende de un diagnóstico
correcto y tratamiento médico oportuno (7).
El programa distrital de farmacovigilancia de Bogotá D.C., como fuente local, dentro de la
red nacional, está trabajando en un proyecto para el fortalecimiento del mismo y que tiene
como objetivo “Realizar actividades relativas a la detección, evaluación, comprensión y
prevención de los eventos adversos de los medicamentos o cualquier otro problema
relacionado con ellos”, el cual tendrá un impacto sobre toda la comunidad en general,
profesionales del área de la salud, personal técnico que manipule medicamentos,
Instituciones Prestadoras de Servicios de Salud y distribuidores de productos
farmacéuticos; así mismo se debe considerar que un medicamento puede llegar a ser
usado por miles o millones de pacientes a nivel mundial, por periodos de tiempos
prolongados, los estudios clínicos son limitados en cuanto a detectar eventos adversos que
ocurren con la frecuencia de la administración del mismo. Además, la implementación de
programas de farmacovigilancia favorece al uso de medicamentos al interior de las
instituciones asistenciales, en el sentido de que la detección de eventos adversos permite
en algunos casos, de manera indirecta, evaluar las prácticas de prescripción, dispensación
y realización de estudios dirigidos a detectar PRM como errores de medicación antes que
RAM y estarían aún en mejor posición para detectar oportunidades de mejora en los
diferentes puntos de la cadena del medicamento (8).
Los problemas relacionados con medicamentos implican para la población costos muy
altos en cuanto al gasto de salud pública y todos los esfuerzos que se hagan para disminuir
la aparición de problemas relacionados con medicamentos (PRM), eventos adversos y
reacciones adversas se verán ampliamente recompensados, inicialmente con vidas
humanas y mejorando la calidad de vida, para así tener posteriormente un ahorro
monetario en los gastos de salud pública. Por esto, es importante el rol que desempeña la
Farmacovigilancia, siendo esta la disciplina y la actividad de las Ciencias de la Salud,
encargada de recolectar información, analizar y ayudar a la toma de decisiones sobre las
Reacciones Adversas a los Medicamentos (RAM). Sin embargo, también se destaca el
hecho de que la administración de los medicamentos ha aumentado la esperanza de vida
de la población, al erradicar o controlar ciertas enfermedades (9).
Así mismo la CBZ es utilizada también en el tratamiento de la enfermedad maniaco
depresiva, mejor conocida como Trastorno afectivo bipolar (TAB) es una enfermedad que
ocasiona cambios abruptos en el estado de ánimo y que pueden ir desde la excitación y
euforia hasta la depresión, desesperanza, este afecta a 1 de cada 100 adultos y afecta con
mayor frecuencia a personas entre los 15 y 25 años de edad, tanto hombres como mujeres
(10) y en la neuralgia del trigémino, es un trastorno neuropático del nervio trigémino que
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provoca episodios de intenso dolor en áreas de inervación sensitiva de la cara, el dolor es
lancinante y habitualmente descrito como una sensación de descarga eléctrica que se
limita a una rama o afecta a varias ramas del nervio; tiene una prevalencia de 4-13 casos
por cada 100.000 habitantes (11).
La CBZ es eficaz contra las convulsiones, pero presenta reacciones adversas como: visión
borrosa, diplopía, vértigo, molestias gastrointestinales siendo las más comunes y
corresponden a la dosis utilizada, pero los eventos idiosincráticos son más graves, como
agranulocitosis, rash, síndrome de Stevens-Johnson, anemia aplásica, falla hepática y
pancreatitis (12).
Ya que la CBZ es uno de los fármacos de primera elección para el tratamiento de la
epilepsia, tiene gran importancia evaluar los eventos adversos que se identifiquen y
clasificarlas de acuerdo a la importancia para así sugerir recomendaciones en cuanto al a
prescripción y dar también información sobre su correcto uso. Es importante implementar
programas de farmacovigilancia, para así realizar seguimiento a los medicamentos,
controlando de una manera u otra el tratamiento de los pacientes asistidos en un centro
de salud y poner de precedente las incidencias de los eventos adversos de los mismos
(13).
Materiales y métodos
Tipo de estudio: Es un estudio exploratorio y observacional con enfoque cuantitativo, de
manera descriptiva retrospectiva, basado en la información recopilada en los reportes de
eventos adversos y problemas relacionados con carbamazepina.
Diseño de la investigación: Se efectuará la revisión y análisis de los reportes recibidos del
año 2008 al 2015 en el Programa Distrital de Farmacovigilancia de Bogotá para el fármaco
carbamazepina.
Selección de la muestra: La muestra a tomar corresponderá al total de reportes de eventos
adversos y problemas relacionados por el uso de carbamazepina durante los años 2008 y
2015 reportados al Programa de Farmacovigilancia de la Secretaria de Salud Distrital de
Bogotá.
Selección de variables: Se describieron variables descriptoras específicas como: Fecha del
reporte, edad, sexo, clasificación terapéutica, seriedad, causalidad, tipo de reacción
adversa.
Criterios de inclusión: Se realizó la inclusión de todos los reportes de eventos adversos y
problemas relacionados por el uso de Carbamazepina en el período de 2008 a 2015
realizados a la Secretaría Distrital de Salud de Bogotá.
Criterios de exclusión: Se realizó la exclusión de los reportes que correspondieron a
eventos adversos y problemas relacionados por otras sustancias diferentes a la
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Carbamazepina, reportes realizados erróneamente, reportes que no estuvieron
comprendidos entre los años 2008 a 2015 y reportes que hayan sido duplicados.
Presentación de resultados: Los datos obtenidos se analizarán utilizando herramientas
informáticas como el Software Microsoft Excel. Los resultados serán presentados por
medio de tablas y gráficas que permiten analizar y concluir de una manera clara,
generando así una posible comparación frente a otros estudios, en otra ciudad, país o
incluso frente a las variables aquí presentadas.
RESULTADOS
FARMACOVIGILANCIA
EVENTOS ADVERSOS:
En el periodo comprendido entre el 2008 y el 2015, se reportaron 98 casos de eventos
adversos y PRM con Carbamazepina de acuerdo a información obtenida del programa
distrital de farmacovigilancia de Bogotá D.C., este programa recibe numerosos reportes de
sospechas de eventos adversos a medicamentos FOREAM cada año, entre 2008 y 2015 se
recibieron 20.213 reportes en total; de los cuales 98 fueron atribuidos al fármaco de
estudio Carbamazepina que representan el 0,5 % del total de reportes que presentaron las
entidades prestadoras de salud y/o titulares de registro.
NUMERO DE REPORTES POR AÑO:
Los años con mayor número de casos son 2012, 2014 y 2015, sin embargo se evidencia
que los reportes obtenidos en este intervalo de tiempo carecen de información, lo que
deduce que existe un problema en la notificación y el registro del formato y que puede
generar dificultades al programa de farmacovigilancia distrital. Los resultados obtenidos
para los años 2008, 2009 y 2010 que son los más bajos en cuanto a reportes presentados
se pueden deber a que en años anteriores no se tenía el hábito de reportar los eventos,
reacciones adversas o problemas relacionados con los medicamentos, debido quizá a la
falta de conocimiento o a que el programa de Farmacovigilancia en varios prestadores de
salud no estaba implementado.
Grafica No. 1. Número de reportes por año
Número de reportes por año
30
20
10
19
6
1
5
11
16
21
19
0
2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015
Número de reportes por año
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Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud de Bogotá. (2008-2015)
NUMERO DE REPORTES POR SEXO:
En cuanto al sexo, se reportaron más casos para la población masculina (50,98%) que en
la población femenina (46,07%), pero en los casos restantes (2,94%) no se notificaron a
que sexo pertenecía el reporte. Esto puede deberse a que la Carbamazepina es un
medicamento antiepiléptico que puede llegar a alterar funciones hormonales, ya que
aumenta el nivel de la globulina a la que van ligados esteroides y de ahí que afecte la
proporción de progesterona y estrógeno ligados a proteínas y altera su metabolismo y que
a su uso se han atribuido trastornos menstruales y de infertilidad (14); por esta razón este
medicamento es más administrado en hombres que en mujeres.
Tabla No. 1. Número de reportes por sexo
Género
Número de casos
Porcentaje
Femenino
Masculino
Sin notificar
45
50
3
45,92 %
51,02 %
3,06 %
Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud de Bogotá. (2008-2015)
Los eventos adversos que se generaron con mayor frecuencia en la población masculina
según los reportes fueron foto sensibilidad, mareo, vómito, nauseas, cefalea, ataxia,
malestar estomacal y reacciones dermatológicas de tipo alérgico. Por otro lado en el sexo
femenino se presentaron eventos adversos similares, incluyendo intolerancia gástrica,
leucopenia y en su mayoría somnolencia que se debe a que este fármaco deja al cerebro en
estado de relajación, muchos de estos síntomas pueden evitarse por ejemplo
incrementado la dosis de manera gradual (15).
NUMERO DE REPORTES POR EDAD:
En los eventos presentados en el período comprendido entre 2008 a 2015 por
Carbamazepina se puede evidenciar que el rango de edades oscila entre los 3 y los 87 años
de edad.
Gráfica No. 2. Número de reportes por edad
NÚMERO DE PACIENTES
Reportes por Edad
15
10
5
0
12 14 13
11
6 4 5 5
6
3
0
5 5 3
0 1 2 2 1
EDAD (QUINQUENIOS)
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Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud de Bogotá. (2008-2015)
Teniendo en cuenta los rangos de edades (Gráfica No. 2), se puede observar que los
pacientes más afectados se encuentran entre los 5 a 9 años (14,28%) y de 10 a 14 años
(13,26%). Los eventos adversos más presentados en los pacientes de entre 5 a 9 años
fueron fotosensibilidad, vomito, rash, fiebre, dolor abdominal y trombocitopenia y en
cuanto a los pacientes de 10 a 14 años se presentó en su mayoría fiebre, somnolencia,
nauseas, trombocitopenia, dolor gástrico. Es difícil determinar la causa de la enfermedad
en los niños menores de 5 años y porque razón fueron expuestos al medicamento, las
causas más frecuentes se deben a que pueden haber alteraciones genéticas, traumatismos,
malformaciones congénitas, entre otras (16). Además existen factores a los cuales se le
relacionan los eventos adversos en edades tempranas por el uso del fármaco ya que hay
un desarrollo incompleto del sistema enzimático y las proteínas plasmáticas del niño se
encuentran disminuidas, presentan una filtración glomerular y esto hace que el fármaco se
acumule y se presente toxicidad (17).
Aunque también se evidencia que se presentaron casos sin notificar la edad (11,22%), lo
que hizo difícil el correcto y completo análisis de los casos presentados ya que no se tiene
certeza de su edad y la presentación o repetición de los eventos dependen también del
grupo poblacional.
NUMERO DE REPORTES POR FARMACO:
Los resultados obtenidos del fármaco sospechoso en el conjunto de datos, destaca a la
Carbamazepina como principal fármaco sospechoso y que fue prescrito como anti
convulsionante, luego se encontraron otros fármacos que fueron administrados
concomitantemente con la Carbamazepina, como lo son Hidroxicina, Metoclopramida,
Omeprazol, por motivos de regulación de la acidez gástrica, analgésicos, contra la emesis.
Pero también se encontraron administraciones con otros medicamentos como Ácido
Valpróico, Clonazepam, Feniotina, Claritromicina, Warfarina, que pueden llegar a generar
interacciones farmacológicas por ejemplo el aumento del efecto/tóxico y la disminución
del efecto de otros antiepilépticos (16), además se debe evitar el uso en conjunto con la
Valeriana ya que se puede aumentar la depresión del sistema nervioso central.
TIPO DE CASO:
El caso más reportado en su mayoría corresponde a un Evento (89,80%), es decir, que se
produjo un daño involuntario a los pacientes sometidos a una intervención y es evidente
mediante la observación de los eventos adversos presentados. Por otro lado, se
presentaron en una menor proporción 6 incidentes (6,12 %), siendo estos hechos
presentados en la atención a un paciente sin generarle daño, generalmente este se
atribuye a fallas en los procesos.
También se encontraron reportes como No Clasificables (4,08%), puesto que en estos no
se consignó la información en cuanto al diagnóstico principal, ni tampoco la descripción
del evento adverso.
TIPO DE REPORTE:
El reporte con mayor porcentaje es la Sospecha a Reacción Adversa a Medicamento
(SRAM) con un porcentaje de 83,68%, ya que aparecen en dosis normalmente usadas para
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el tratamiento de la patología correspondiente; las reacciones adversas a medicamentos
aparecen cuando se consumen fármacos con fines terapéuticos y/o diagnósticos, es por
esto que la Farmacovigilancia se ha convertido en un método para así poder reportar,
vigilar y hacer de la misma manera seguimiento de las reacciones (19).
En cuanto al porcentaje 10,78% de los Problemas Relacionados a Medicamentos (PRM),
estos causan la aparición de resultados negativos asociadas a medicamentos (RNM),
debido a una administración errónea, dosis equivocada o incluso el incumplimiento de la
dosis, desencadenando que el paciente presente un problema de salud asociado a la
necesidad, efectividad o seguridad del medicamento (18).
Gráfica No. 3. Tipo de reporte
Tipo de Reporte
6.86% 10.78%
82.35%
PRM
SRAM
N/C
Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud de Bogotá. (2008-2015)
SERIEDAD DE LOS REPORTES:
Se evidencia que la seriedad de los reportes de mayor tendencia es No serio – Moderado,
ya que este tipo de seriedad no compromete la vida del paciente, pero sí en algunas
ocasiones se requiere de la suspensión del tratamiento con el medicamento para así
mejorar la calidad de vida del paciente y disminuir los eventos adversos (18). Los
síntomas son marcados, pero el compromiso de los órganos vitales es moderado. Por
ejemplo en algunos casos (59 reportados) se suspendió el fármaco para que así la reacción
desapareciera y en otros 20 casos no se llegó a la suspensión del fármaco y de las cuales no
se requiere una medida terapéutica importante para reducir dicho evento adverso.
De los casos reportados 17 presentaron una seriedad clasificada como serio – grave que
pueden en el peor caso causar la muerte, o deteriorar la salud del paciente afectando sus
funciones, o generando una incapacidad, las reacciones presentadas fueron
principalmente a la piel como erupciones eritematosas, rash, síndrome de StevensJohnson y aumento de las convulsiones.
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CAUSALIDAD DE LOS REPORTES:
Se debe tener en cuenta la probabilidad de que el medicamento sospechoso sea la
principal causa para el evento adverso, por tal razón se sigue el algoritmo de Naranjo que
se usó para los 98 casos en un período entre el 2008-2015 a causa de la Carbamazepina.
Según el algoritmo de fallo terapéutico desarrollado por un grupo de expertos, se puede
observar en dicho estudio que para el caso de fármacos con estrecho margen terapéutico y
se clasifican como “Posiblemente asociado al uso inadecuado del medicamento” (20), pero
para el caso de la CBZ en los reportes asociados al medicamento se encontró que los fallos
terapéuticos pueden estar relacionados a la respuesta idiosincrática pero además en
algunos reportes no se cuenta con la información necesaria para así poder clasificar le fallo
terapéutico.
CLASIFICACION POR TERMINOLOGIA DE LA ORGANIZACION MUNDIAL DE LA SALUD
(WHOART):
En cuanto a los 98 casos reportados al Programa Distrital de Farmacovigilancia entre 2008
a 2015 en relación a la Carbamazepina, los eventos adversos se clasificaron con la
terminología del nivel sistema-órgano de la Organización Mundial de la Salud (WHOART),
se evidenció que la piel es el sistema orgánico más afectado con un 19,58%, en la que
dentro de esta misma se incluye la erupción principalmente.
La incidencia de los efectos secundarios por el uso de la CBZ se calcula entre el 33% y el
50% de los pacientes que la reciben y que se pueden llegar a presentar en las diferentes
fases del tratamiento por lo que se pueden asociar a las distintas propiedades terapéuticas
del fármaco (21). La somnolencia es una alteración psiquiátrica según lo estipulan los
descriptores WHOART y para el caso de la CBZ esta reacción es común se presente al
administrarse el fármaco, por ejemplo, en varios de los casos se evidenciaba que se
presentaba esta reacción debido a la administración del fármaco y que al suspenderlo esta
desaparecía.
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Gráfica No. 4. Porcentaje de las alteraciones sistema/órgano
Clasificación de las RAM (WHOART)
N/C
0.70%
Alteraciones del sistema respiratorio
0.70%
Alteraciones del sistema hepatobiliar
0.70%
Alteraciones auditivas y vestibulares
0.70%
Alteraciones del ritmo y de la frecuencia…
Alteraciones metabólicas y nutricionales
Alteraciones de la visión
Alteraciones de las plaquetas, el sangrado y la…
Alteraciones de las células blancas
Alteraciones Psiquiátricas
Alteraciones del sistema gastrointestinal
Alteraciones generales
Alteraciones del Sistema Nervioso Central y…
Alteraciones de la piel y anexos
1.40%
2.10%
3.50%
4.90%
4.90%
9.09%
15.38%
16.78%
19.58%
19.58%
Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud de Bogotá. (2008-2015)
TIPO DE REACCION ADVERSA:
De acuerdo a los resultados obtenidos de las RAM, las reacciones de tipo B bizarras
corresponden al 44,55% y son reacciones no previsibles y raras, pero suelen ser más
graves que las de tipo A, aquí se encuentran reacciones como erupción cutánea,
hiponatremia, taquicardia, Rash, síndrome de Stevens Jhonson y se pueden atribuir a la
hipersensibilidad en relación a una fisiopatología difícil y en las que su pueden ver
relacionados los metabolitos reactivos sistémicos y que se forman luego de la oxidación de
un fármaco antiepiléptico por la enzima P450 y de las cuales se pueden unir a las
proteínas endógenas desenvolviendo así la respuesta nociva inmune. En segundo, se
obtuvo un 34,55% de reacciones tipo A, estas son reacciones dosis dependientes pero que
además son previsibles, se encontraron como nauseas, vómito, emesis, somnolencia,
cefalea y leucopenia que son reacciones dosis dependientes y que además están ligadas al
efecto principal del medicamento pero que no es base de su aplicación terapéutica
(18).Luego se observaron reacciones clasificadas como F, en la base de datos se
encontraron fallos terapéuticos, asociados posiblemente como consecuencia del uso
inadecuado, al ser la CBZ un fármaco de estrecho margen terapéutico y que además por
causas que alteran al farmacocinética como por ejemplo la interacción con ácido valproico,
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nifedipino o valeriana e incluso reportes por problemas biofarmacéuticos al cambiar la
marca del fármaco sin tener disponibilidad y acceso a estudios de biodisponibilidad.
Finalmente están las reacciones tipo C o crónicas con un 1,82%, estas aparecen cuando el
tratamiento con el fármaco es prolongado y aparecen normalmente por la interacción
permanente y mantenida del fármaco con el órgano diana, por ejemplo en uno de los casos
se reporta que el paciente está medicado con la CBZ desde el año 2005, es decir, ha
recibido un tratamiento prolongado con lo que explica la aparición del evento.
Gráfica 5. Tipo de RAM.
Tipo de RAM
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Tipo de RAM
Porcentaje
A
38
B
49
C
2
F
18
N/C
3
34.55%
44.55%
1.82%
16.36%
2.73%
Tipo de RAM
Porcentaje
Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud de Bogotá. (2008-2015)
RESULTADOS NEGATIVOS ASOCIADOS A LA MEDICACIÓN RNM:
Los resultados negativos asociados a la medicación no fueron comunes en los casos
reportados ya que de los 98 casos solo 21 correspondieron a resultados que afectaron la
salud del paciente siendo asociados al uso, o fallo en el uso de la carbamazepina.
Principalmente se destaca la inefectividad no cuantitativa donde el paciente no nota su
mejoría por el tratamiento sino que este es ineficaz, muchos casos debido al cambio en la
marca del medicamento, lo que conlleva a que su problema de salud se mantenga o
empeore. En segundo lugar se registraron 3 casos de inseguridad no cuantitativa donde
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prevaleció el hecho de administrar el medicamento concomitantemente con otros lo que
generó una interacción medicamentosa causando reacciones adversas que causaron un
problema de salud adicional a los pacientes, los demás resultados negativos asociados a
medicamentos no son comunes.
CONCLUSIONES
Se evidenciaron 98 casos de reacciones adversas asociados al uso de carbamazepina en la
ciudad de Bogotá, durante el periodo comprendido entre el año 2008 al 2015.
Las principales reacciones adversas que presenta el consumo de carbamazepina son a
nivel cutáneo donde prevalecen las erupciones, exantemas, pápulas, síndrome de StevensJohnson, etc.; a nivel vascular se presenta leucopenia, trombocitopenia e hiponatremia;
además de reacciones un poco más comunes asociadas al uso de medicamentos
anticonvulsivos como lo son: nauseas, cefalea, somnolencia, vértigo y convulsiones.
A pesar de que hubo un alto porcentaje (17%) con seriedad serio-grave no se produjo
ninguna muerte, sin embargo si se generaron hospitalizaciones, incluso la reanimación de
un paciente por sobredosis, por la falta de conocimiento y errores en el momento de
formular o administrar la carbamazepina.
Se evidencio la falta de pedagogía a las personas que diligencian los formatos por la escasa
información que se registra deteriorando el sistema de farmacovigilancia del distrito
generando un alto porcentaje de datos inclasificables, lo que también conlleva una
responsabilidad de la secretaria distrital de salud, ente encargado de recibir esta
información al generar un feed-back o retroalimentación para completar la información
faltante y no generar exclusiones en el momento de realizar el análisis estadístico y así
mismo tomar medidas para informar a la comunidad que consumen medicamentos.
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