Download Noticia completa

24 LA VANGUARDIA
Tendencias
LUNES, 25 JULIO 2016
El nuevo horizonte de la oncología
JOSEP CORBELLA
Barcelona
E
n un avance que abre
la vía a mejorar
las inmunoterapias
contra el cáncer, in­
vestigadores de la
Universidad de Cali­
fornia en Los Ángeles (UCLA) lide­
rados por Antoni Ribas han descu­
bierto por qué algunos tumores se
vuelven resistentes al tratamiento.
Segúnlosresultadospresentados
online en la revista The New En­
gland Journal of Medicine, los fár­
macosdeinmunoterapiaempujana
algunos cánceres a evolucionar pa­
ra escapar al ataque del sistema in­
munitario. Así, se desencadena una
carrera de armamentos entre célu­
las cancerosas y células inmunita­
rias de modo que las primeras se
vuelven, en algunos pacientes, in­
munes a la inmunidad.
Ribas y su equipo han identifica­
do que las células cancerosas pue­
den evadirse de la inmunoterapia si
desarrollan mutaciones en dos ti­
pos de genes distintos. Por un lado,
en el gen B2M, lo que impide que el
cáncer sea reconocido por el siste­
ma inmunitario. Por otro, en los ge­
nes JAK1 y JAK2, lo que hace que el
cáncer se vuelva insensible a las cé­
lulas inmunitarias.
Es decir, en el primer caso el sis­
tema inmunitario deja de atacar. En
el segundo caso, sigue atacando con
insistencia pero el cáncer se vuelve
inexpugnable. Losbeneficiosdees­
La inmunoterapia
avanza contra el cáncer
Una investigación liderada por Antoni Ribas descubre por
qué algunos tumores se vuelven resistentes al tratamiento
El descubrimiento
permitirá establecer
estrategias para evitar
las resistencias,
destaca el investigador
te descubrimiento para los pacien­
tes “no llegarán de manera inme­
diata”,advierteAntoniRibas,direc­
tor del programa de Inmunología
Tumoral de UCLA. “Pero com­
prender a nivel molecular cómo el
tumor se vuelve resistente a la in­
munoterapia permitirá diseñar es­
trategias para prevenir y tratar este
problema”.
La estrategia principal consistirá
en combinar fármacos para impe­
dirqueeltumordesarrolleresisten­
cias al tratamiento. Es una estrate­
gia que ya se aplica con éxito en el
campo del sida, donde se controla la
evolución del VIH de modo que si­
ga respondiendo a los fármacos an­
tirretrovirales. La idea se ha empe­
zadoaexplorarrecientementeenel
campo del cáncer.
Una segunda aplicación del des­
cubrimiento de Ribas y su equipo
puede ser la de seleccionar mejor a
las personas que pueden responder
a los fármacos de inmunoterapia.
En la minoría de pacientes que tie­
nen mutaciones en los genes JAK1,
JAK2oB2M,puedesaberseapriori
que el tratamiento no será eficaz y
se les pueden ahorrar los efectos se­
cundarios.
La inmunoterapia ha transfor­
mado en los últimos años el trata­
miento de cánceres de mal pronós­
tico como el melanoma metastásico
y algunos tumores de pulmón o de
Desarrollo de un tratamiento inmunitario contra el cáncer de pulmón en un laboratorio de EE.UU.
Primer ensayo de la técnica CRISPR
para tratar tumores de pulmón
BARCELONA Redacción
Oncólogos de China han anuncia­
do que tienen previsto iniciar en
agosto el primer ensayo clínico de
la técnica de edición genética
CRISPR en personas con cáncer
de pulmón, ha informado esta se­
mana la revista Nature en su edi­
ción online. Médicos de EE.UU.
también tienen previsto ensayar la
técnica en pacientes con cáncer
peroestánalaesperaderecibirau­
torización de la Agencia de Ali­
mentos y Fármacos (FDA).
La técnica CRISPR, que está re­
volucionando la investigación bio­
médica, permite editar el ADN de
manera fácil, rápida y barata. Des­
de que fue desarrollada por inves­
tigadorasdeEE.UU.ydeSueciaen
el 2012, China ha apostado por
convertirse en líder mundial en
CRISPR.
El equipo del hospital de la Uni­
versidad de Sichuan en Chengdu
(China) tiene previsto aplicar la
técnica a células inmunitarias de
pacientes con cáncer de pulmón.
Concretamente, les extraerán lin­
focitos T y les eliminarán el gen
que producelaproteínaPD­1.Pos­
teriormente, multiplicarán los lin­
focitos en laboratorio y los volve­
rán a inocular en los pacientes.
PD­1 es la misma diana sobre la
que actúan algunos de los nuevos
fármacos de inmunoterapia. La
proteína se comporta como un fre­
no que impide que las células in­
munitarias ataquen el cáncer. Una
vez eliminado el freno, los médi­
cos confían que los linfocitos po­
LA VANGUARDIA 25
TENDENCIAS
LUNES, 25 JULIO 2016
CÁ NC E R ES
QU E RESPON D E N
A FÁ R M ACOS D E
I N M U N OT E RA P I A
Melanoma
Pulmón
Fue el primero en que se
demostró que los fármacos de inmunoterapia son
eficaces
riñón. La mayoría de pacientes que
responden a las nuevas inmunote­
rapias lo hacen de forma duradera.
Pero, por motivos que hasta ahora
se desconocían, algunos tumores se
vuelven resistentes al tratamiento
después de meses o años. Averiguar
por qué se había convertido en uno
de los grandes retos de la investiga­
ción sobre las inmunoterapias, ya
que era un paso necesario para se­
guir mejorando los tratamientos.
En busca de una respuesta, Ribas
y su equipo han analizado el geno­
ma de los tumores de pacientes tra­
tados con el fármaco pembrolizu­
mab –el mismo fármaco con el que
ha sido tratado el expresidente de
Los inhibidores de las proteínas PD-1 y
PD-L1 suelen ser más eficaces en tumores que presentan muchas mutaciones como los causados por el tabaco
CÓMO FUNCIONAN LOS FÁRMACOS
DE INMUNOTERAPIA
1. Cuando aparecen células tumorales en
el organismo, el sistema inmunitario las
reconoce y las destruye
Célula
cancerosa
Célula
linfocito T
Las células
especializadas
en la destrucción de
células cancerosas
son los linfocitos T
2. Algunas células tumorales se dotan en
su membrana de una molécula llamada
PD-L1, que actúa como un escudo para
protegerse de los linfocitos T
Los linfocitos T tienen
en su membrana una
molécula llamada
PD-1...
Célula
cancerosa
...y, cuando encuentran
la PD-L1 de las células cancerosas,
interpretan que no deben destruirlas
3. Al no ser destruidas por
el sistema inmunitario, las
células tumorales tienen
vía libre para proliferar
El tumor inicial
aumenta de
tamaño...
... y algunas células
pueden migrar a otros
órganos y crear metástasis
4. Los fármacos
de inmunoterapia
bloquean
el receptor
PD-1 de los
linfocitos...
... o el PD-L1
de las células
tumorales,
que pierden
su capacidad
de ocultarse
del sistema
inmunitario
BSIP / GETTY
drán atacar de nuevo. El objetivo
principal de este primer ensayo
clínico, que fue aprobado el 6 de
julio por el comité ético del hospi­
tal, será comprobar la seguridad
de la técnica. Por ello, se limitará a
diez pacientes con cáncer de pul­
món metastásico que no respon­
den a ningún otro tratamiento.
Si se demuestra que la técnica es
segura, “será mucho más potente”
que los fármacos, ha declarado a
Nature Timothy Chan, especialis­
ta en inmunoterapia del hospital
Memorial Sloan­Kettering de
Nueva York.c
5. Los linfocitos
recuperan la
capacidad de
atacar las células
cancerosas...
...tanto en
el tumor
inicial...
...como
en las
metástasis
6. La terapia
se ha ensayado
con éxito en
algunos tipos
de cáncer
como:
Melanomas
Cáncer
de pulmón
Cáncer
renal
LA VANGUARDIA
Resultados positivos
Se han observado –entre
otros– en tumores de riñón,
de vejiga y en linfoma de
Hodgkin
EE.UU. Jimmy Carter tras ser diag­
nosticado de melanoma–.
Sobre una muestra de 78 pacien­
tes con melanoma avanzado trata­
dos en UCLA, 42 respondieron ini­
cialmente al tratamiento. De estos
42, hubo 15 en los que las células tu­
morales desarrollaron resistencia
al fármaco después de aproximada­
mente dos años. De estos 15, había
cuatro en los que los investigadores
disponían de biopsias adecuadas
para analizar el genoma y que se ha­
bían obtenido en dos momentos
distintos: antes de iniciar el trata­
miento y después de que el tumor
hubieraadquiridoresistenciaalfár­
maco. Estos cuatro pacientes son
los únicos en los que se ha podido
analizar qué había cambiado entre
los dos momentos.
La muestra es pequeña, admite
Ribas. De estos cuatro pacientes,
dos tenían mutaciones en los genes
JAK1 o JAK2, un tercero tenía mu­
tado el gen B2M y en el cuarto no se
ha encontrado ningún cambio que
explique la resistencia a la inmuno­
terapia.“Haráfaltaanalizarmásca­
sos”, reconoce el investigador. Pero
se trata de la primera vez que se
identifican mecanismos que acla­
ran por qué las células cancerosas
dejan de responder a fármacos co­
mo el pembrolizumab.
“Ahora todo parece lógico y cla­
ro”, declara Ribas. “Pero al princi­
pio no sabíamos ni por dónde em­
pezarparaentendercómoelcáncer
podía escaparse de la respuesta del
sistema inmune”. Las dos primeras
En estudio
Hay ensayos clínicos en curso para ver
si también son eficaces en cánceres
como –entre otros– de mama, gastrointestinales o de cabeza y cuello
El oncólogo catalán de la Universidad de
California en Los Ángeles ha transformado
la medicina del cáncer de piel más grave
Líder en
tratamiento
del melanoma
C
J. CORBELLA Barcelona
uando Antoni Ribas
llegó a Estados Unidos
en 1996 después de ha­
berse formado como
oncólogoenelhospitalValld’He­
bron, su intención era especiali­
zarse en terapia génica. Pero su
colega Robert Gale le dio “el me­
jor consejo que me han dado en
mi carrera”.
–Mira, Toni –le dijo–, tienes
dos opciones. Puedes ser un gran
experto en una técnica o puedes
ser un gran experto en un cáncer.
Los que sobreviven a largo plazo
son los que se especializan en un
cáncer y saben incorporar las di­
rapia. Allison se dio cuenta de que
no bastaba con dar más gas al sis­
tema inmunitario; lo que había
que hacer era eliminar los frenos
queimpidenqueelsistemainmu­
nitario ataque los tumores.
El melanoma era el cáncer idó­
neo para comprobar si esta idea
podía ser útil para los pacientes.
Por un lado, porque aún no tenía
tratamiento. Por otro, porque es
un cáncer en que las células acu­
mulan una gran cantidad de mu­
taciones a causa de la radiación
ultravioleta del sol, lo que en teo­
ría podía contribuir a la eficacia
de la inmunoterapia.
Antoni Ribas en California y
Jedd Wolchok en el hospital Me­
Una combinación
adecuada de fármacos
podría controlar la
evolución del tumor
para mantenerlo a raya
hipótesis apuntaban a que las célu­
las del sistema inmunitario que ata­
cabanelcáncer(loslinfocitosT)ha­
bíandejadodefuncionar;yaquelos
antígenos de las células tumorales
reconocidos por el sistema inmuni­
tario habían mutado. “Pero no era
ni una cosa ni la otra y llegamos a un
punto en que no teníamos nada
concreto para seguir estudiando
qué había ocurrido”, explica el in­
vestigador.
Los nuevos resultados muestran
que el tumor actúa de manera más
sofisticada. En el caso de los genes
JAK1 y JAK2, cuando están muta­
dos, el cáncer deja de ser sensible
a una proteína llamada interferón
gamma. Esta proteína es necesaria
para que los linfocitos T puedan
actuar.
En un principio, paradójicamen­
te, las células cancerosas utilizan el
interferón gamma para protegerse
del sistema inmunitario. Pero a par­
tir del momento en que se adminis­
tra un tratamiento de inmunotera­
pia, el interferón gamma deja de
serles útil, lo que les induce a desac­
tivarlo mutando los genes JAK1 y
JAK2.Deestemodo,aldesactivarel
interferón gamma, dejan de ser vul­
nerables a los linfocitos T. “Es un
proceso verdaderamente asombro­
so”, señala Ribas. “Pero lo impor­
tante es que permitirá mejorar los
tratamientos”.c
UCLA
Antoni Ribas (con bata) con Jesse Zaretsky, primer autor del trabajo
ferentes técnicas que tienen a su
alcance.
Ribas, que sentía un enorme
respeto por Gale, le hizo caso. De­
cidió especializarse en melano­
ma, un cáncer que atraía a pocos
oncólogos porque no tenía nin­
gún tratamiento eficaz. Pero para
un médico con vocación investi­
gadora como Ribas, trabajar en
melanoma le permitía incorporar
técnicas innovadoras en busca de
tratamientos.
Siguió explorando las posibili­
dades de la terapia génica, que le
funcionó en ratones pero no en
personas. Tratódedirigirelsiste­
ma inmunitario contra el tumor,
al principio sin éxito. Probó fár­
macos experimentales...
En aquella misma época, Jim
Allison, que previsiblemente ga­
nará pronto el premio Nobel, tu­
vo la gran idea en la que se han ba­
sado los fármacos de inmunote­
morial Sloan­Kettering de Nueva
York, ambos especialistas en me­
lanoma, se convirtieron en los
médicos que lideraron la aplica­
ción de los nuevos fármacos de
inmunoterapia a los pacientes.
Sus contribuciones han transfor­
mado el tratamiento del melano­
ma metastásico, un cáncer que
hasta hace tres años tenía muy
mal pronóstico y en el que ahora
hay muchos pacientes que sobre­
viven a largo plazo. Más allá del
melanoma, las investigaciones de
Ribas y Wolchok han abierto la
vía a tratar otros muchos tipos de
cáncer con fármacos de inmuno­
terapia.
“Al final del día, soy un clínico”,
decía Ribas en su primera entre­
vista a La Vanguardia en el 2011.
“Lo que más me interesa, más que
hacer artículos científicos que
seanmuybuenos,esavanzarenel
tratamiento de los pacientes”.c