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Estrés y envejecimiento: Enfoque de la
Micro-Inmunoterapia
Dra. Lourdes Reig
I.Introducción
Por su composición y modelo secuencial, la fórmula de
Micro-Inmunoterapia MISEN podría jugar un papel
­importante en la regulación y estabilización de los parámetros alterados por el estrés y el proceso de envejecimiento.
El estrés tiene un impacto esencial sobre la función
­inmune. La evidencia actual sugiere que el ­envejecimiento
del sistema inmunológico (inmunosenescencia) está
­estrechamente relacionado con factores de distress
­psicológico y hormonas del estrés. El estrés crónico
conduce a un envejecimiento prematuro de sistemas alostáticos clave, involucrados en la adaptación de los organismos a los cambios ambientales.1
Mecanismo potencial:
La fórmula MISEN alterna secuencias orientadas
a estimular la regeneración, la proliferación y el
correcto funcionamiento de las diversas líneas
celulares, con secuencias orientadas a estimular
la apoptosis, la inhibición del ciclo celular y la
expresión de genes supresores de tumores.
En la juventud, el efecto del estrés puede ser compensado
por la presencia de una respuesta inmune óptima, pero
con el avance de la edad, aparecen alteraciones de la respuesta inmune inducidas tanto por el envejecimiento de
los componentes del sistema inmune, como por un cambio a un estado pro-inflamatorio crónico denominado
‘inflammaging’.2
El objetivo es favorecer el rejuvenecimiento
­celular sin riesgo de proliferación neoplásica.
Entre las características de la senescencia (ya sea natural o
inducida por estrés) se incluyen:
•
•
•
•
•
A su vez, la fórmula MISEN busca equilibrar
factores que inducen el envejecimiento celular
como los glucocorticoides, así como compensar
déficits propios del proceso de la senescencia.
Alto estrés oxidativo (ROS)
Inflamación crónica persistente
Reducción de la longitud de los telómeros e inactivación de la telomerasa
Exposición crónica a glucocorticoides endógenos
Reducción de la inmunidad mediada por células
1
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como las HLA-DR es constitutiva en células profesionales presentadoras de antígeno (CPAs profesionales),
como los macrófagos, células dendríticas y células B. Sin
embargo, en condiciones inflamatorias5 como las que
se producen en la senescencia, la expresión de las HLADR puede ser inducida en células que originalmente no
son presentadoras de antígeno (CPAs no profesionales),
como las células epiteliales, queratinocitos y otras.6,7,8
II. Modo de acción de la fórmula MISEN
1. Composición
Ácido nucleico específico SNA®-HLA II
Interleucina 2 (IL-2)
Ácido ribonucleico (RNA)
Ácido nucleico específico SNA®-MISEN
Una de las causas de agotamiento de las células T en un
entorno de inflamación crónica, manifestado por una
pérdida de expresión del marcador CD28 en células T
(T CD28-), es la presentación antigénica a estas células
por CPAs no profesionales.9,10
Factor de Crecimiento Epidérmico (EGF)
Dimetilsulfóxido (DMSO)
Ácido nucleico específico SNA®-HLA I
SNA®-HLA II
Dehidroepiandrosterona (DHEA)
ÆÆ Objetivo:
Frenar la sobreexpresión del MHC de clase II en
CPAs no profesionales derivadas del e­ ntorno
inflamatorio, para reducir el agotamiento
­
inmune de las células T CD8, así como sus
­
consecuencias.
Diluciones: Estimuladoras – Moduladoras – Frenadoras
2. Descripción de los componentes, objetivos y cascada
secuencial
(ver esquema de la página 6)
2.1.Ácido nucleico específico SNA®-HLA II
2.2.Interleucina 2 (IL-2)
La senescencia es un proceso celular que se produce en
general como una respuesta al estrés y al daño. Definida
como el estado irreversible de detención del ciclo celular,
la senescencia contribuye al envejecimiento del tejido,
pero a su vez, protege a los organismos contra el cáncer.3
La acumulación de células T CD28-, en particular en el
subconjunto T CD8+, es uno de los cambios más prominentes asociados con el envejecimiento. CD28 es un
receptor co-estimulador básico, responsable de la activación, proliferación y supervivencia de estas células.11
Igualmente, para una activación eficiente de las células T
CD4+, se precisa de la coestimulación de CD28, siendo
esencial en las funciones efectoras de estas células.12 La
coestimulación que proporciona el CD28 promueve la
expansión y las respuestas inmunes de las células T, al estimular la expresión y secreción de IL-2.13,14
La respuesta del organismo al daño en el ADN, tiene
un papel central en la senescencia celular, ya que al ser
una respuesta supresora tumoral, implica un ­importante
­aumento de factores proinflamatorios y ROS. En el
transcurso de la senescencia, a la inflamación derivada
del proceso celular mismo se le va a sumar una inflamación secundaria, derivada de la activación progresiva de
las células inmunes relacionada con la edad.4 Todo esto
va a condicionar la presencia de una inflamación crónica
persistente y sus consecuencias.
La inmunosenescencia se caracteriza por una remodelación especial del sistema inmune inducida por la exposición al antígeno y el estrés oxidativo. En el envejecimiento
del sistema inmune la inmunidad adaptativa se ­deteriora
debido a una disminución progresiva de células T y B
­ingenuas, así como la disminución del número absoluto
de linfocitos T y B. Los telómeros juegan un papel importante en este proceso.
La iniciación, propagación y regulación de la respuesta
inmune adaptativa dependen de una regulación precisa
de las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase II. A diferencia de las moléculas
MHC de clase I, ampliamente expresadas en diferentes
células, la expresión de las moléculas MHC de clase II
Los telómeros son estructuras especializadas situadas en
el extremo de los cromosomas que se acortan durante las
2
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progresivas divisiones celulares, y este acortamiento se
correlaciona inversamente con la edad.15 Su función consiste en proteger a los extremos de los cromosomas de las
actividades de degradación y reparación del ADN. La
reparación del telómero requiere de la telomerasa.16
El IFN-α inhibe la actividad de la telomerasa, ­acelerando
la diferenciación de las células T CD8+22. Además de en
las células T23, esta citoquina puede inhibir la actividad
de la telomerasa en otras líneas celulares como las hematopoyéticas24,25 por diversos mecanismos.
Una longitud de los telómeros críticamente acortada,
provoca una detención del ciclo celular o senescencia.
El sistema inmune es muy sensible al acortamiento de
los telómeros, ya que su eficacia depende estrictamente
de la renovación celular y de la expansión de los linfocitos T y B. Cabe mencionar que las células del sistema inmune (células T CD4+, T CD8+, linfocitos B, granulocitos, monocitos y células NK) son únicas en su capacidad
de regular el incremento de la telomerasa, la enzima que
extiende los telómeros, limitando su desgaste en células
activadas.17
La secreción de IFN de tipo I se induce mediante la estimulación de los receptores de tipo toll (TLRs) y sus vías
de señalización. Los receptores TLR7, TLR8 y TLR9 en
plasmocitos (pDCs) inducen IFN-α en respuesta a los
­virus y a los ligandos para estos receptores.26,27,28,29
Los ARN virales y sintéticos de cadena simple son ligandos para los receptores de tipo toll TLR7 y TLR8.30,31,32
ARN
ÆÆ Objetivo:
Modular la secreción de IFN de tipo I y sus efectos negativos sobre el CD28 y la actividad de la
telomerasa, sin perder la capacidad defensiva
que proporciona el IFN de tipo I.
La IL-2 es una citoquina inmunorreguladora esencial,
ya que estimula la actividad de la telomerasa en células
inmunes como los linfocitos y las células NK.18,19
IL-2
2.4.Ácido nucleico específico SNA®-MISEN
ÆÆ Objetivo:
Modular las consecuencias del descenso permanente de CD28 en linfocitos T, así como facilitar la activación de la telomerasa en células
inmunes.
La longevidad de los animales está influenciada por los
genes, el medio ambiente y factores aleatorios.33 Todos
los cambios genéticos que afecten a la señalización endocrina, a las respuestas al estrés, al metabolismo, y a la longitud de los telómeros, pueden influir en la longevidad de
los organismos.34
2.3.Ácido ribonucleico (ARN)
Los interferones de tipo I (IFN-α y IFN-β) son una familia de citoquinas proinflamatorias esenciales para la inmunidad antiviral20, pero cuya sobreexpresión se asocia
con varios trastornos autoinmunes.21 El IFN-α es secretado durante las infecciones virales en respuesta a los ARN
virales.
Diversos factores reguladores de la expresión génica,
pueden modificar el proceso de envejecimiento modulando el deterioro de los tejidos o la senescencia celular.35
SNA®-MISEN
La actividad de los IFN de tipo I asociada a un bajo grado de inflamación y/o a la presencia de un ambiente
pro-inflamatorio vinculado también a la senescencia2, favorece la inducción del CD28-. Es por ello que durante
el envejecimiento, las infecciones virales persistentes, los
episodios de reactivación viral o las infecciones repetidas
que provocan la continua activación del TCR (receptor
antigénico de las células T) y la consecuente promoción de
la secreción de IFN-α, contribuyen a la acumulación del
fenotipo senescente T CD8+ CD28-.22
ÆÆ Objetivo:
Frenar genes específicos del estrés y/o envejecimiento
2.5.Factor de Crecimiento Epidérmico (EGF)
La senescencia celular es una respuesta de seguridad
que protege las células de la transformación tumoral.36
La senescencia se produce, cuando las células tienen
3
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los ­
telómeros críticamente acortados como consecuencia de los mecanismos de replicación del ADN. Un
­acortamiento gradual de los telómeros, en ausencia de
telomerasa, no afecta el ciclo celular; sin embargo, el
acortamiento “crítico” de los telómeros juega un p
­ apel
esencial en la senescencia.37 El acortamiento de los
­telómeros es el único mecanismo de envejecimiento y
de limitación del tiempo de vida.
la disfunción de los telómeros como la actividad de la
telomerasa se consideran dos factores implicados en el
desarrollo de cáncer.49 Por una parte, el acortamiento
progresivo de los telómeros limita la viabilidad celular y
favorece la senescencia50, pero por otra parte, la inestabilidad genómica causada por la disfunción de los telómeros
conlleva un alto riesgo de acumulación de mutaciones,
favoreciendo el desarrollo tumoral.51 De la misma forma,
la actividad de la telomerasa retrasa el ­envejecimiento
celular favoreciendo la regeneración de los tejidos, pero
a su vez, contribuye a la inmortalización de las células
transformadas.52,53
La telomerasa es una enzima altamente regulada y su
a­ ctividad está estrechamente asociada con la proliferación celular. Si los telómeros no se acortan, como es el
caso en las células transformadas en el que la telomerasa
está activa, el envejecimiento va a frenarse y las células
transformadas no expresarán la senescencia.38
Es por ello que para una eficaz intervención anti-aging,
será fundamental el equilibrio entre estas dos condiciones relacionadas con la edad: envejecimiento y desarrollo tumoral. Diferentes estudios destacan el potencial que
tiene la sobreexpresión de TERT junto con genes supresores de tumor como p53 y p16 entre otros, al estimular
la actividad antienvejecimiento a la vez que se reduce
considerablemente la aparición de cáncer.54,55
El factor de crecimiento epidérmico (EGF) ­
activa
la ­telomerasa a través de la activación directa de la
­telomerasa transcriptasa inversa (TERT).39,40
En la senescencia se observan niveles reducidos del EGF,
que además de activar la telomerasa, favorece la neurogénesis41 y juega un papel importante en la cicatrización
de heridas y regeneración de tejidos como piel, córnea y
tracto gastrointestinal.42
El gen supresor tumoral p53, denominado “guardián
del genoma”56 es un factor de transcripción implicado
en el control del ciclo celular, la reparación del ADN, la
apoptosis y la respuesta celular frente al estrés. El p53
induce la detención del crecimiento celular a través de
la activación directa del inhibidor del ciclo celular p21
(inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina – CDK).57
La prevalencia de mutaciones que inactivan el gen supresor de tumores p53 en la mayoría de los cánceres humanos, revela la importancia de este gen en la prevención de
esta enfermedad.58 Sin embargo, al inducir la detención
del crecimiento celular y la apoptosis, el p53 implica la
activación de la senescencia celular y el envejecimiento
del organismo.59,60
En resumen, la activación del receptor de EGF se asocia
con un aumento de la esperanza de vida máxima, por el
contrario, la reducción de la actividad de la vía del EGF
se asocia con el envejecimiento acelerado43 y la degeneración.44
EGF
ÆÆ Objetivo:
Modular la reducción de la actividad de la telomerasa para prevenir el acortamiento crítico de
los telómeros, favoreciendo el rejuvenecimiento.
Hay que destacar que el NF-kappa B es un antagonista
directo del gen p53, y al mismo tiempo induce supervivencia celular, proliferación, migración e invasión.61 En el
envejecimiento, el aumento de expresión del NF-kappa
B62 se asocia con la enfermedad cardiovascular63 y ­podría
ser el resultado del estrés oxidativo64 o de un estado
­inflamatorio persistente, ya que los estímulos inflamatorios pueden inducir NF-kappa B.65,66
2.6.Dimetilsulfóxido (DMSO)
La expresión de TERT45 reconstituye la actividad de la
telomerasa y alarga la longevidad de las células humanas normales, reduciendo su senescencia.46,47 Como se ha
mencionado antes, la telomerasa puede revertir la degeneración de los tejidos derivada de la edad en diversos
órganos, incluyendo el tejido neural.48
Pero al mismo tiempo hay que tener en cuenta que t­ anto
El Dimetilsulfóxido (DMSO), posee propiedades
­antioxidantes67, citoprotectoras68 y anti-inflamatorias.69
Entre las funciones del DMSO, hay que subrayar especialmente su función anti-tumoral: el DMSO induce
4
Estrés y envejecimiento: Enfoque de la Micro-Inmunoterapia
2.8.Dehidroepiandrosterona (DHEA)
la expresión del gen supresor tumoral p5370,71, a la vez
que disminuye los niveles del protooncogén c-myc72,
protooncogén desregulado en la mayoría de los tumores
humanos y que contribuye a la transformación maligna al inducir una proliferación celular incontrolada y la
inestabilidad genómica.73
La DHEA es secretada por las glándulas suprarrenales, y
es uno de los esteroides más abundantes que circulan por
el organismo humano. Los niveles de DHEA disminuyen progresivamente con la edad, sugiriendo un papel
en el proceso de envejecimiento. De hecho, la hipótesis
neuroendocrina de la inmunosenescencia considera
que como consecuencia del envejecimiento y del estrés
crónico, se instaura un desequilibrio en la relación cortisol/DHEA, siendo este el principal determinante de
los cambios inmunológicos observados durante la edad
avanzada.79 Una secreción de DHEA reducida junto
con un aumento de la secreción de cortisol implica una
mayor exposición de las células linfoides a las acciones
­deletéreas de los glucocorticoides.1
DMSO
ÆÆ Objetivo:
Activar genes supresores de tumor como el p53
y disminuir la expresión de protooncogenes
como c-myc.
2.7.Ácido nucleico específico SNA®-HLA I
Las células NK son capaces de diferenciar entre las células normales y las células que han perdido la expresión
de moléculas del MHC de clase I como resultado de
­infecciones virales o de transformación tumoral.74
La DHEA posee acciones inmunoestimulantes, favorece
el aumento de la densidad mineral ósea, y tiene efectos de
protección cardiovascular y neurológica.80
Además juega un papel importante en el control del ciclo
celular. La DHEA suprime la progresión tumoral induciendo senescencia celular, inhibiendo la proliferación
celular e incrementando la muerte celular por apoptosis. Los efectos celulares inducidos por DHEA se asocian entre otros, con un aumento de la expresión de los
genes inhibidores del ciclo celular p16 y p21.81 El p21
(inhibidor de la CDK, también conocido como p21WAF1
/ Cip1) promueve la detención del ciclo celular en respuesta a muchos estímulos.82 El p16 también es un
­importante gen supresor de tumores. La alta frecuencia
de deleciones de p16 en líneas celulares tumorales primitivas sugiere un papel importante para p16 en la carcinogénesis, considerándose la pérdida de p16 como un
acontecimiento temprano y frecuentemente crítico en
la progresión tumoral.83
El gen supresor tumoral p53 activa la senescencia celular y suprime la tumorogénesis, pero posteriormente, las
­células NK tienen que eliminar estos tumores senescentes. El p53 induce la secreción de quimiocinas por
las células tumorales, señales para favorecer el reclutamiento de células NK en el entorno tumoral75, pero la
restauración del p53 no aumenta la sensibilidad a la lisis
por las células NK.76 La lisis celular mediada por las células NK, es más eficaz en ausencia de antígenos MHC
de c­ lase I. Los antígenos HLA-I dificultan el reconocimiento por las células NK de las células transformadas
susceptibles de lisis e interfieren con las diferentes moléculas implicadas en la lisis mediada por estas células.77
Hay que destacar que en condiciones de estrés, la actividad de las células NK está deprimida por la acción de los
glucocorticoides, que regulan negativamente la actividad
de estas células. Tanto la lisis como la unión a las células susceptibles de lisis se encuentran afectadas por los
­glucocorticoides.78
DHEA
ÆÆ Objetivo:
Equilibrar niveles de glucocorticoides (relación
cortisol/DHEA alterada) y estimular genes inhibidores del ciclo celular como p21 y p16 para
evitar una proliferación celular protumoral.
SNA®-HLA I
ÆÆ Objetivo:
Frenar la aparición de moléculas HLA-I para
­favorecer la respuesta lítica de las células NK.
5
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2.9. Esquema Fórmula MISEN - Una acción a diferentes niveles
Equilibrio hormonal y defensa inmune
DHEA
Regeneración celular y rejuvenecimiento
Capacidad anti-tumoral
Equilibrar
niveles de
glucocorticoides
DHEA
SNA-HLA I
Estimular
inhibidores
del ciclo celular
(p21, p16)
Evitar
agotamiento
inmune
SNA-HLA II
Modular
descenso del
marcador CD28
en linfocitos T
Activar células NK
Activar
genes supresores
de tumor (p53) /
disminuir
protooncogenes
(c-myc)
Modular
la actividad
de la telomerasa
DMSO
SNA-MISEN
IL-2
ARN
EGF
III.Conclusión
3. Favorecer la regeneración celular y el rejuvenecimiento, evitando la reducción de la actividad de la
telomerasa y otros factores asociados.
4. Aumentar paralelamente la capacidad antitumoral
y antiproliferativa del organismo.
La fórmula MISEN proyecta una acción sobre diferentes
mecanismos fisiopatológicos relacionados con el estrés
crónico y el envejecimiento, teniendo por objetivo:
1. Prevenir el agotamiento inmunitario propio de la
senescencia (ya sea natural o inducido por estrés
crónico) aumentando a su vez la capacidad de defensa inmune.
2. Contrarrestar los efectos proinflamatorios inducidos por diversas causas.
En resumen, su objetivo es proporcionar una mejor respuesta del sistema inmune y un equilibrio entre los procesos de senescencia y proliferación celular.
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