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GENERALIDADES EN
ASESORAMIENTO GENÉTICO
EN ONCOLOGÍA
Post-grado en Cáncer Heredo-familiar
LINA M. NÚÑEZ
Plan Nacional de Tumores Familiares y Hereditarios
Instituto Nacional del Cáncer de Argentina
DEFINICIÓN
Proceso AYUDA a individuos y
familias a comprender y adaptarse a
las IMPLICANCIAS médicas,
psicológicas, familiares y sociales de
las enfermedades GENÉTICAS.
IMPORTANCIA / UTILIDAD
 Casos Alto Riesgo
 Prevención Edades Menores
 Impacto Evolución Enfermedad
 Años de Vida y Gasto Sanitario
 Bases moleculares enfermedades
OBJETIVOS y CARACTERISTICAS
No Dirigido
Forma Escrita
 Evaluar Riesgo exacta y rigurosa
 Discutir implicancias de riesgo y estudios
genéticos
 Elaborar plan evaluación y manejo/tto
 Proveer apoyo psicológico, médico y social
 Promover comunicación profesionales
ESTRUCTURA
Evaluación Riesgo
•
•
•
•
•
ENTREVISTAS
(especialista y
paciente/familia
res)
Información
Motivaciones/percepción/derivación
Conceptos generales
Información faltante
Impresión general
Pre-Test
•
•
•
•
Sospecha diagnóstica
Opciones prevención
Estudio molecular (ventajas, desventajas, técnicas)
Consentimiento Informado
Post-Test
•
•
•
•
•
Resultado (interpretación, implicancias)
Plan de prevención y seguimiento
Apoyo psicológico/Referencias/Derivaciones
Soporte familiares
Informe escrito
INFORMACION
GENERAL
CANCER
 EDAD
 Etnia
 Órgano/s afectados
 PEDIGREE
 EDAD DIAGNOSTICO
 Historia tu. benignos ó malignos
 Numero de tumores
 Comorbilidades / Internaciones
 Patología / estadío / grado
malignidad
 Cirugías / Biopsias
 Historia reproductiva
 Screening cáncer
 Exposición ambiental
 Ambas ramas (materna/paterna)
 Tumores benignos
 Tratamientos realizados
 Dónde y quienes lo tratan
PEDIGREE
 3-4 Generaciones (FCG)
 Todas enfermedades / exposiciones
 Incluir NO afectados
 Documentar casos (informes, AP, HCs, etc.)
 Consanguinidad
 Adopción o paternidad no revelada
 ASCENDENCIA
 Actualizar!! / Dinámico en el tiempo
PEDIGREE - parentesco
1er.G  50%
3er.G  12.5%
• Padre
• Hermano
• Hijo
•
•
•
•
Primos hermanos
Tío abuelo
Sobrino nieto
Bisabuelo
4to.G  6.25%
2do.G  25%
•
•
•
•
•
Abuelo
Nieto
Tío
Sobrino
1/2Hermano
• Tío 2do.
• Sobrino
2do.
5to.G  3.125%
• Primo 2do.
Irlandeses ambas ramas
Ca. Gástrico
Dx. 51á
Ca. Gástrico
Ca. Gástrico
Dx. 64á
CM
Dx. 64á
CM
Dx. 62á
Melanoma
Ca. Gástrico
Dx. 60á
CM
Dx. 70á
CM
Dx. 45á
CM
M 40á
Amp. Vater
Ca. Colon
Dx. 72á
CM
Dx. 30á
Melanoma
Dx. 55á
CM
Dx. 47á
CM b.
Dx1 54á
Dx2 55á
Páncreas
Dx. 34á
Páncr.
Neuroend.
Dx. 51á
CM
M 42á
Dx. 36á
CDIS
Páncreas
Dx. 44á M 42á
Dx. 41á
CM
Dx. 34á
Páncreas
Dx. 21á
36á sana
Melanoma
Dx. 32á
85 á.
Dx. 68á.
M50á.
Dx. 42á.
Unilat.
57 á.
Dx. 52á.
Bilat.
60 á.
Dx. 55á.
31á
Cáncer Ovario
Cáncer Mama
Cáncer Próstata
27á
M 48 á.
Dx. 45á.
Unilat.
?
?
49á.
Dx. 40á.
PATRÓN DE HERENCIA
AFECTADO
SANO
AUTOSOMICA DOMINANTE
 DESCENDENCIA
- 50% Afectada
- 50% Sana
 Riesgo recurrencia 50%
 No saltea generaciones
M=H
PATRÓN DE HERENCIA
AUTOSOMICA RECESIVA
PENETRANCIA
Portador mutación
Desarrollar cáncer
 Relación EDAD
 Incompleta pero alta
 Algunos 100% (FAP, NF1, MEN, etc.)
 Diferente para cada tumor
 Variable intra/inter familias
 Variable según población estudiada
PENETRANCIA
100%
80%
60%
40%
20%
0%
91%
76%
58%
50%
32%
13%
Europa
U.S.A.
50 años
www.myriad.com
Genereviews.org
Australia
80 años
Mod. J Natl Cancer Inst 2002
HETEROGENEIDAD GENETICA
GENOTIPO - FENOTIPO
MEN 2
 Severidad creciente
FMTC → MEN2A → MEN2B
 Estudio genético dirigido
- MEN2A → 2 exones (10, 11)
- FMTC → 5 exones (10-15)
- MEN2B → 2 mutaciones (15 - 16)
 Impacto conducta terapéutica
- Tiempo tiroidectomía
- Tiempo vigilancia
EVALUACIÓN de RIESGO
 PROBABILIDAD OCURRENCIA TIEMPO
 COMPARACIÓN POBLACIÓN GENERAL
 Historia Individual
 Historia Familiar
 Ordenar información
 Patrón de herencia
 Definir sospecha clínica
 Indicación estudio molecular
Cálculos Empíricos  MODELOS
 Desarrollar Cáncer
 Poseer mutación
 Estratificación grupo riesgo
ESTRATIFICACION EMPIRICA de RIESGO
Riesgo Bajo
•
•
•
•
Casos aislados
Pocos casos cáncer
No agrupación Síndrome
Patrón población general
Riesgo Moderado
• Agregación familiar
• Casos ambas ramas
• No criterios definidos
Riesgo Alto
•
•
•
•
Varios casos cáncer
Caso único inusual
Asociación Síndrome
Criterios definidos
ESTUDIO GENETICO
 Identificar mutación causal
OBJETIVO
 Estimar exactamente riesgo
 Asesoramiento individual y familiar
 Individuo o familia  CANDIDATO (criterios clínicos)
 CONSENTIMIENTO INFORMADO
 Sangre / Tumor / Otros tejidos
 CASO INDICE  Afectado primero/mayor probabilidad
CASO INDICE
 Más sospechoso / Probab. mutación
 Selección cuidadosa
 No acude consulta
 No portadores
 Casos esporádicos
 Fenocopias (esporádicos en familia hereditario)
 No hay caso índice vivo  Más informativo
ESTUDIO GENETICO
USOS
 Confirmación Diagnóstica (casos dudosos)
 Pre sintomático  PREDICTIVO
 Diagnóstico Prenatal
 Diagnóstico Pre-Implantatorio
LIMITACIONES
 Detección limitada (predicción positividad)
 METODO (sensibilidad/especificidad)
 Genes grandes / múltiples vías
 Mutaciones múltiples/variadas/no conocidas
ESTUDIO GENETICO RESULTADOS
Variante Significado Incierto
Mutación Deletérea
 Alteración proteica menor
 Alteración mayor
 Novel / Reportada
 Novel / Reportada
 Causa (?)
 Causa
 Riesgo elevado (? empírico)
 Riesgo Exacto
 NO familiares → Prevención todos
 Prevención
 Investigación
 Portadores en riesgo
Polimorfismo
 Común población
PATRÓN
ANORMAL
 NO significado clínico
 Modifica expresión?
ESTUDIO GENETICO RESULTADOS
Familia con Mutación CONOCIDA
 VERDADERO NEGATIVO
 Riesgo Población General (alivio)
 Prevención Habitual
PATRÓN
NORMAL
 NO descendencia
Familia con Mutación NO CONOCIDA
 INDETERMINADO
 Causa (?)
 Riesgo elevado (? empírico)
 NO familiares → Prevención todos
IMPLICANCIAS
 Confidencialidad (familiares, colegas, 3eros. )
 Autonomía
 Discriminación / Legislación
 Menores? (cuando?, Para qué?)
 Portadores obligados
 Filiación NO revelada
FASES AGO
INFORME de ASESORAMIENTO
 Explicado personalmente
 SIEMPRE (con o sin estudio genético)
 Entregado por escrito
 Lenguaje comprensible paciente
 Sólo al final de proceso
 Disponible Familiares y Colegas
INFORME de ASESORAMIENTO
CONTENIDOS
 Antecedentes personales (fisiológicos y patológicos)
 Información familiar
 Impresión diagnóstica
 Evaluación realizada (modelos riesgo empleados)
 Decisión estudio molecular (tipo, material empleado)
 Resultado estudio
 Interpretación TODAS variantes halladas
 Información médica sobre enfermedad detectada
 Identificación individuos en riesgo (rama segregación)
 Recomendaciones prevención (todos indiv. riesgo)
 Sugerencia de estudio molecular fliares.
 Sugerencia compartir información (Fliares y médicos)
CONCLUSIONES
 AGO  Estándar de cuidado
 AGO proceso complejo
 Entrenamiento específico
 Prevención (primaria / secundaria)
 Individuo + Familia  Integral
 Educación Sociedad y Profesionales
 RESPONSABILIDAD
CANCER HEREDO-FAMILIAR
IMPACTO CLINICO Y
ASESORAMIENTO GENÉTICO
Post-grado en Cáncer Heredo-familiar
LINA M. NÚÑEZ
Plan Nacional de Tumores Familiares y Hereditarios
Instituto Nacional del Cáncer de Argentina
CANCER = ENFERMEDAD MULTIFACTORIAL
 Cáncer  Enfermedad Genética Células
 Aparición Cáncer  Enfermedad Compleja
 EC  Predisposición Genética
 Abordaje PG  Expertise multidisciplinario
ENFERMEDAD MULTIFACTORIAL
ENFERMEDAD MULTIFACTORIAL
Complete Genome
Sequencing
Offit JCO 2010
Hereditarios
Familiares
Esporádicos
SUSCEPTIBILIDAD GENETICA CM
ABORDAJE CLINICO
CATEGORIZAR
DETERMINAR
RIESGO
CAUSA
ADECUAR
PREVENCIÓN
CANCER HEREDITARIO
 5-10% Canceres
CM, 42á
 Factor Riesgo con mas peso
CO, 55á
CM, 50á
CM, 65á
 Mutaciones Germinales
 Un Gen  mas de un tumor
CM, 40á
CM, 35á
 Asociación tumores
ALTO
RIESGO
 Sugestivo de Sd. Hereditario (criterios)
 Evaluación y asesoramiento genético
 Prevención de alto riesgo
SINDROMES
NUEVOS SÍNDROMES
CARACTERISTICAS CLINICAS - DERIVACION
 Temprana edad
 Dos o más afectados familia
 Múltiples mismo paciente
 Bilateralidad
 Un caso o más de cánceres raros
 Etnia
 Género menos frecuente
 Asociaciones específicas
 Cuantificar Riesgo
 Inquietud o duda
IMPACTO POBLACION
COLON
Lynch et al. Cancer 2004
20-30%
Mod. Nature Medicine 2001
MAMA
IMPACTO CLINICO
MAMA
 Cowden (PTEN)  60-80%
 Li Fraumeni (p53)  60% (jóvenes)
 Gástrico Hereditario (CDH1)  30-50%
 PALB2  35%
Mod. From: Abeloff. Clinical Oncology, 4th ed. & Breast Dis (2007)
IMPACTO CLINICO
COLON
Burt. Gastroenterology 2005
EVALUACION de RIESGO
 Tiempo
 Capacidad Comprensión
 Palabras simples
 Probabilidades  NO CERTEZAS
 Realidad? Epidemiología local?
 Percepción previa
 Empatía / Confianza
PERCEPCION RIESGO
“Debería hacerme
una
mastectomía?”
CM 52
CM 46
Ana, 35 años
Patricia, 47 años
“No tengo nada
de qué
preocuparme”
ESTUDIO GENETICO
Premisas Realización  APLICABILIDAD
 PROBABILIDAD  Encontrar mutación
 DISPONIBILIDAD  Interpretación adecuada
 UTILIDAD  Cambio conducta
ESTUDIO GENETICO ESTRATEGIA
MUTACIÓN FAMILIAR CONOCIDA
POSITIVO
Plan
 Riesgo población
general
 Vigilancia adecuada
edad
Vigilancia
alto riesgo
Reducción
Riesgo
ESTUDIO GENETICO ESTRATEGIA
MUTACIÓN FAMILIAR DESCONOCIDA
Estudio
En Caso Índice
NEGATIVO
VARIANTE
Plan
 Riesgo exacto
NO determinable
 Vigilancia alto
riesgo todos
Investigación
Vigilancia
alto riesgo
Reducción
Riesgo
MANEJO
 Multidisciplinario
 Estrategias múltiples
 Prevención
 Gran adherencia
 Experiencia / Entrenamiento
MANEJO
Prevención Secundaria  Detección Precoz
 Edades tempranas
 Afectados, familiares en riesgo
 Estrategias variables
 Métodos combinados
 NO tumores sin vigilancia efectiva (páncreas,
ovario, SNC, etc.)
MANEJO
Prevención Primaria  Evitar aparición
 Cirugías profilácticas  Portadores
 Quimioprevención
 Alto impacto psico-físico
 Decisión conjunta
 Evidencia insuficiente (retrospectivo)
 Penetrancia Incompleta
 Más utilizados (FAP, MEN, ooforectomía BRCA, etc.)
ASESORAMIENTO GENETICO ???
NUEVAS TECNOLOGÍAS
NUEVAS TECNOLOGÍAS
PANELES de SUSCEPTIBILIDAD
MyRisk
Myriad
•
•
•
••
••
•
•
•
••
•
••
•
•
•
•
•
••
•
BRCA1
BRCA2
••
PANELES de SUSCEPTIBILIDAD
 NO criterios definidos
 Más de una sospecha clínica
 Tiempo
 Costo
 Penetrancia moderada/baja/indefinida  Riesgo?
 Interpretación  VUS? Polimorfismos?
 No estrategias definidas  Prevención?
PANELES de SUSCEPTIBILIDAD
PANELES de SUSCEPTIBILIDAD
PUNTOS BÁSICOS AGO
 Asesoramiento pre-test SI o SI  alta penetrancia
 Posibilidad optar NO conocer resultado
 Posilibilidad real VUS  manejo empírico
 Registro de todos los hallazgos  Colaborativo
NUEVAS TECNOLOGÍAS
TUMOR PROFILING
 Hallazgos Incidentales  RYR1
 Hallazgos Secundarios  p53
TUMOR PROFILING
Hallazgo Secundario  BRCA2
TUMOR PROFILING
PUNTOS BÁSICOS A CONSIDERAR
 Heterogeneidad técnicas, algoritmos e
interpretación  NO consenso
 Cantidades enormes información  BIG DATA
 Riesgo alteraciones germinales Implicancias
 Necesidad de consentimiento pre-test (?)
 Hallazgos somáticos interpretación cuidadosa
según cuadro familiar  sospecha germinal
AGO TRADICIONAL
NUEVOS MODELOS AGO
NUEVOS MODELOS AGO
NEXT GENERATION COUNSELING???
Coordinación:
 Dra. Lina M. Núñez
Asistencia Técnica:


Dr. Pablo Kalfayan
Lic. Virginia Ortiz de Rozas
Contacto:
Procafa.inc@gmail.com
PLAN NACIONAL TUMORES HEREDITARIOS
OBJETIVO PRINCIPAL
“Mejorar la detección, manejo y
prevención de los grupos de alto
riesgo de cáncer en la población
Argentina”
PLAN NACIONAL TUMORES HEREDITARIOS
Estructura organizacional INC
PREVALENCIA
CAPACITACIÓN
PROFESIONAL
Grupos alto riesgo
Tumores familiares
o hereditarios
Gran número
individuos
DETECCIÓN y
PREVENCIÓN
EDUCACIÓN y
DIFUSIÓN
PREVENCIÓN
IMPACTO
Incidencia
Mortalidad
RIESGO
REGISTRO de CASOS
Efectiva
Accesible
RELEVO de CONOCIMIENTOS
N= 400
N= 300
ENCUESTA
 1/3 Cáncer FAMILIAR
ENCUESTA

46% ERROR Riesgo de CM asociado a mutaciones en BRCA
ENCUESTA

29% NO deriva a consulta de
asesoramiento genético

15% NO Aprueba el estudio genético
por principios éticos
DETECCION y PREVENCIÓN
Manual para la Práctica Clínica
 Herramienta entrenamiento
 Asesoramiento en Oncología en General
(no específico de patologías)
 Aspectos prácticos a considerar
 Modelos de informes / Consentimientos
informados / informes de laboratorio
 Aspectos psicosociales y ético-legales
 Disponible Web INC
CENSO NACIONAL RECURSOS
 Diagnóstico de situación
 Noviembre 2011 a setiembre 2013
 Cuantificar Unidades de AGO
 Cuantificar laboratorios moleculares
 Clasificar (recurso, patología, técnica, etc.)
 Crear base de datos de los recursos censados.
 Determinar áreas de déficit de recursos.
 Promover la formación de redes
Rev Argent Salud Pública, 2014; 5(20): 25-29
ACCIONES PROCAFA
RED ARGENTINA DE CANCER FAMILIAR (RACAF)
 Septiembre 2013
 31 Instituciones
 10 provincias
 Asistencial (consultorio AGO)
 Unificar pautas manejo
 Facilitar accesibilidad estudios
 Registro Unificado
 Iniciactivas colaborativas
 Optimizar recursos
RACAF
 Ateneos Mensuales  Discusión casos y revisión bibliográfica
 Nuevos nodos  Puerto Madryn, Inst. Roffo, Posadas
 Reporte cuatrimestral de actividad de cada nodo
PRÓXIMAS ACCIONES (2015-2018)
 Consolidación de RACAF
 Base de Datos Unificada y libre de Mutaciones y Variantes en CH
(SITHER)
 Normativa de Abordaje Molecular del Cáncer
 Consensos Prevención con Sociedades Médicas
 Auditoría de Estudios moleculares (calidad, recursos, disponibilidad y
accesibilidad)
 Trabajos colaborativos regionales (Brasil, Chile, Uruguay, etc.)
CONCLUSIONES
 Atención Grupos Alto Riesgo  Demanda insatisfecha
 Evaluación Riesgo Genético  Estándar de Cuidado actual
 Prevención Cáncer población susceptible
 Base conocimiento epidemiológico población argentina
 Entrenamiento y trabajo multidisciplinario
MUCHAS
GRACIAS!!
lnunez@inc.msal.gov.ar