Download + n° 42 - Agosto 2011 - Sociedad Argentina de Genética

NOTICIERO GENETICO SEGEHU Nº 42– Agosto de 2011
Sección de Genética Humana, Sociedad Argentina de Genética. www.sag.org.ar
Esta nueva entrega del Noticiero va dirigida a los amigos y colegas del área de Genética
Humana, en Argentina, Uruguay y otros países latinoamericanos.
Con este número 42 continuamos este esfuerzo que esperamos siga siendo de utilidad para
los destinatarios. Pedimos disculpa porque el envío anterior estaba erróneamente titulado
como el Nº 40 – Junio de 2011 cuando debiera haber sido con el Nº 41 - Julio de 2011.
En esta oportunidad incluimos comentarios sobre artículos con tres temas:
- Misoprostol como teratógeno – estudio epidemiológico en Argentina
- Enfermedades poco frecuentes o “huérfanas” – enfoque mediante Redes
- Comentarios sobre la nueva Ley 26689 de Enfermedades Poco Frecuentes
- Nuevas mutaciones halladas en el gen FBN1 de la fibrilina
Se encuentran disponibles, a pedido de los interesados, y sólo para uso personal, las fuentes de los
artículos o documentos completos que no estén accesibles en forma directa. Se pueden solicitar a
Martín Roubicek <meroubicek@gmail.com> o a José E Dipierri <dipierri@inbial.unju.edu.ar>
Permitir demoras de hasta un mes.
El material publicado previamente al mes de Julio de 2009, continúa siendo accesible en el Portal
‘Genética y Salud Pública’ bajo el nombre http://geneticaysalud.wordpress.com/ entrando por
sección NOTICIAS; allí seleccionar el Noticiero Nº 21 – Julio 2009; o bien los Noticieros anteriores, o
directamente al http://geneticaysalud.wordpress.com/noticiero-genetico/
A pesar del tiempo transcurrido, estas direcciones siguen siendo accesibles hasta la fecha.
Se prevé incluir en breve los Noticieros Genéticos en la página de la SAG, Sección Genética Humana.
Los dos índices (cronológico y temático) que abarcan todos los Noticieros (del 1 al 42)
hasta Agosto de 2011, se están enviando con esta edición del Noticiero, como adjunto.
Hemos añadido al listado de los destinatarios, algunas direcciones nuevas que nos han sido
referidas recientemente. Si alguno de los receptores prefiriera ser excluido de la lista, les
agradeceremos nos lo hagan saber para satisfacer su pedido. Hemos eliminado direcciones
que nos vuelven reiteradamente rebotadas, sea por dirección desconocida, o porque tienen
bloqueada la recepción de mensajes. Lamentamos no poder evitar este proceder y al
mismo tiempo solicitamos que nos sea comunicada toda falencia. Nuestro último envío
volvió, sin ser entregado, de por lo menos 10 direcciones electrónicas; en su mayoría se
trata de motivos por “casilla o buzón lleno”. Sugerimos a los titulares liberar sus
casillas ya que de otro modo no podremos seguirles ofreciendo el Noticiero.
El listado actualizado a Octubre de 2010, de Pruebas diagnósticas en Genética
Humana que se realizan en instituciones y laboratorios en Argentina, con datos
que nos fueron remitidos por los respectivos directores, fue adjuntado en el Noticiero Nº36.
Solicitamos a los respectivos institutos, tengan a bien comunicarnos posibles
cambios que hayan sido realizados recientemente.
Continuamos solicitando a todos los amigos del área de la Genética Humana, a enviarnos
resúmenes de artículos que les han resultados de interés (incluso los suyos propios) para
compartirlos con otros colegas de genética humana, y si posible adjuntar un pequeño
comentario de la novedad, más el texto o resumen correspondiente en .pdf u otro sistema.
Enfatizamos esta invitación, ya que deseamos evitar un posible sesgo en la selección de
temas, que pueda depender de nuestras preferencias personales.
El misoprostol como teratógeno: estudio epidemiológico.
El misoprostol, medicamento consistente en una prostaglandina, fue propuesto
originalmente para tratamiento de la úlcera péptica; resultó ser un agente con efecto
abortivo eficaz, por lo cual se lo ha estado utilizando en diversos países, tanto con
indicación médica como por automedicación, esto último predominantemente en los
países en los que el aborto inducido está severamente restringido. Los primeros casos
de posibles efectos teratogénicos del misoprostol fueron referidos en Brasil en 1993, y a
partir de entonces en otros países, sobre todo los de América Latina. La literatura sobre
casos aislados o en cantidades pequeñas es amplia, pero sólo hubo dos estudios
epidemiológicos con diseño de cohorte previos al artículo que comentamos. Ambos de
estos estudios provinieron del grupo dedicado a teratógenos, de Porto Alegre en Brasil,
no hallándose diferencias significativas en el de 1999 pero sí hallándolas en 2005.
En este estudio epidemiológico prospectivo realizado en base a datos provenientes de la
la Línea Salud Fetal (LSF), un servicio de información sobre agentes teratogénicos del
Centro Nacional de Genética Médica (CENAGEM) de Buenos Aires, los autores que se
desempeñan en este entro y en FLENI , Argentina, compararon los resultados obtenidos
en 94 casos de embarazos con exposición al misoprostol durante el primer trimestre,
durante un período de 8 años y 5 meses, con 401 casos de embarazos no expuestos a
agentes teratogénicos conocidos, vistos en la misma institución durante un lapso de 3
años y un mes.
Al comparar ambos grupos de embarazadas, encontraron diferencias
significativas entre ambos, en edad materna (expuestas, media 26,7 años; no
expuestas 30,5), desocupación (58% vs 10%), y en su nivel educativo. El grupo
expuesto tuvo mayor proporción de abortos (18 vs. 7 %) y de descendencia con
malformaciones mayores (6,5 vs.2,15%). Las malformaciones observadas fueron
encefalocele (2 casos, uno con malformación de miembros), porencefalia, malformación
pulmonar quísica, y malrotación intestinal. Las ocho malformaciones halladas en los
casos no expuestos, fueron 2 casos de hidronefrosis, 4 de cardiopatías congénitas, y dos
de fisura labiopalatina.
En cuanto a detalles sobre el teratógeno estudiado, el 81,5% de las madres se
enteró de su efecto abortivo por una amiga, vecina o pariente. La dosis promedio fue
de1439 mg; (200 a 2800 mg) pero en los 5 casos con malformaciones, las dosis
recibidas eran entre 800 y 2800 mg, entre las semanas 5 y 12 de edad gestacional; y el
77% lo usó tanto por vía oral como la vaginal.
El la Discusión de sus resultados, los autores consideran los aspectos
socioeconómicos y legales que surgen de la situación del aborto en nuestro medio.
Admiten algunas limitaciones inmherentes al estudio, tales como no haber podido
examinar personalmente a todos los niños, y a ninguno de los abortos. Aportan una
bibliografía extensa sobre el tema estudiado.
Efecto teratogénico del misoprostol: un estudio prospectivo en Argentina
Misoprostol teratogenicity: a prospective study in Argentina
Barbero P, Liascovich R, Valdez R, Moresco A
Arch Argent Pediatr 2011;109(3):226-231
RESUMEN. Introducción. El misoprostol se emplea popularmente en la Argentina para intentar la
interrupción del embarazo, pero cierta proporción de los embarazos continúa. Asimismo, diferentes
informes mostraron asociación entre el misoprostol y defectos congénitos.
Objetivos. Estimar el riesgo de anomalías congénitas en niños expuestos prenatalmente al
misoprostol y conocer su forma de consumo durante la gestación.
Método. Estudio de cohortes que comparó la frecuencia de aborto y de anomalías congénitas
mayores en la descendencia de embarazadas expuestas al misoprostol (94) y de un grupo de
embarazadas no expuestas (401), ambos grupos consultantes a un servicio de información sobre
agentes teratogénicos.
Resultados. Entre las mujeres expuestas al misoprostol solo el 8,2% lo compró con receta; el
81,5% se enteró de su efecto abortivo por una amiga, vecina o pariente; la dosis promedio fue
1439 g; el 77,2% lo usó tanto por vía oral como vaginal; la edad gestacional promedio de consumo
fue a los 48,5 días y el 35,2% empleó un agente abortivo adicional. Las mujeres expuestas al
misoprostol presentaron una frecuencia significativamente mayor de abortos (expuestas: 17/94=
18,1%; no expuestas; 29/401= 7,2%; RR= 2,27; IC 95%:1,30-3,98), y de descendencia con anomalías
congénitas mayores (expuestas: 5/77= 6,49%; no expuestas: 8/372= 2,15%; RR= 3,02; IC 95%:1,028,98). Los cinco niños malformados prenatalmente expuestos al misoprostol presentaron: 1)
encefalocele y defectos transversales de miembros; 2) porencefalia; 3) malformación pulmonar
adenomatosa quística; 4) encefalocele occipital y 5) malrotación intestinal.
Conclusiones. El estudio detectó una asociación significativa entre la exposición prenatal a
misoprostol y la ocurrencia de anomalías congénitas mayores.
¿Una esperanza para los “huérfanos”?
La aparición en la literatura de un número cada vez más impresionante de
“enfermedades huérfanas”, “raras”, o “poco frecuentes”, principalmente en el campo de
la genética humana, nos suele llenar de una especie de frustración o desasosiego. Nos
preguntamos si nuestra especialidad se está transformando en una suerte de jungla
impenetrable, en la cual será cada vez más difícil avanzar, tanto en aspectos del
diagnóstico, como en eventual tratamiento.
En un artículo que encara esta problemática de una manera global, los autores,
provenientes de Cincinnati, Ohio, Estados Unidos, y de París, Francia, muestran una
manera interesante de cómo podría buscarse posibles relaciones entre los muchos
cuadros considerados como “raros”. Mencionan una cifra reciente de 8000
“enfermedades huérfanas” (Orphan Diseases, ODs) según el criterio del “US Rare
Diseases Act” de 2002 que propone para merecer esta denominación, una prevalencia
poblacional igual o menor al 6,5 /10.000. Reconocen que en su mayoría no poseen
tratamiento medicamentoso reconocido, y de los 300 que sí lo tienen muchas de ellas
son tumores infrecuentes y algunos trastornos raros del metabolismo. En 2092
trastornos registrados en la base Orphanet con mutación génica conocida, simplificando
la cifra a 1700 al juntar subtipos de una misma enfermedad, los autores buscaron
relacionarlos entre sí mediante redes (networks), siguiendo la creciente tendencia de
utilizar métodos de interrelacionar entidades separadas. Recalcan que la calidad de tales
redes depende de la calidad y de la cantidad de la información disponible; y usan
enlaces funcionales entre los diversos “nodos” (genes, enfermedades, proteínas) del
gráfico para evaluar proximidad o distancia entre ellos.
La metodología se describe en detalle, con referencias a las diversas bases de
datos (de enfermedades, de genes, de proteínas, y de vías funcionales conocidas), para
con ellos construir una red llamada por ellos (lamentablemente, por su barbarismo
lingüístico) “Orphan Diseasome”, utilizando para ello un programa desarrollado por el
autor de París (Jacomy) y denominado “Gephi”. No pretendemos entrar en estos
aspectos que se hallan más allá de nuestra experiencia.
En el procedimiento, se analizaron 1772 ODs en los que se conoce al menos una
mutación génica; de ellas, 1223 poseen sólo un gen implicado; las otras 549 tienen más
de un gen mutante conocido y de éstas 39 tienen más de 10 genes implicados. De los
2124 genes mutantes causantes de ODs, 1393 se relacionan sólo con una OD; las
restantes 731 están implicados en más de una enfermedad rara. Como ejemplo,
mutaciones en el gen LMNA se relacionan con 17 ODs, mientras la sordera no
sindrómica se relaciona con 43 genes diferentes.
Las redes (networks) se representan con nodos, aristas (conexiones, enlaces),
componentes, y módulos. Los autores analizaron dos redes, una con los ODs situadas
en los nodos, la otra con los genes como nodos.
En gráficos que abarcan partes del complejo íntegro, se observan algunas
relaciones inesperadas e incluso sorprendentes, algo que en realidad ya se ha visto en
ejemplos conocidos de pleiotropía genética. Así, en la Fig.2 aparece la cardiopatía
dilatada familial relacionada entre otros, con la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo
2; y el síndrome de Larsen con el de Stickler (obviamente, a través de varios enlaces
intermedios).
En una visión más amplia, comparando las ODs con las enfermedades comunes
(non-orphan-diseases o NODs) se comprueba que las primeras se relacionan mucho
más frecuentemente con genes llamados “esenciales”, con genes mitocondriales, y con
mutaciones que ocasionan muerte prematura en ratones “knock-out” (esto sería lo
previsible, ya que se está hablando de trastornos “poco frecuentes”, precisamente por
implicar genes con funciones importantes). En una comparación de la red de genes
mutantes con los incluidos en el catálogo OMIM, resulta que casi todos los de la red
(n=1963) están incluidos en el listado de OMIM.
En una sección final, los autores analizan algunos ODs que están relacionados
por compartir una vía metabólica, aunque los genes sean diferentes y por ello no
aparecen en la red construida por ellos. Como ejemplos mencionan algunos de los
síndromes de anoftalmía/microftalmía; los síndromes de Pallister-Hall y el VATER; los de
Prader-Willi y Angelman; y los de Tay-Sachs y Sandhoff.
En conclusión, proponen que enfoques de este tipo podrán contribuir en hallar
vías de conexión entre las entidades raras y sus respectivos genes causales, y también
facilitar la búsqueda de posibles tratamientos medicamentosos de ellas.
The Orphan Disease Networks
Minlu Zhang, Cheng Zhu, Alexis Jacomy, Long J. Lu, Anil G. Jegga1
The American Journal of Human Genetics 2011 June 10; 88: 755–766,
The low prevalence rate of orphan diseases (OD) requires special combined efforts to improve
diagnosis, prevention, and discovery of novel therapeutic strategies. To identify and investigate
relationships based on shared genes or shared functional features, we have conducted a
bioinformatic-based global analysis of all orphan diseases with known disease-causing mutant genes.
Starting with a bipartite network of known OD and OD-causing mutant genes and using the human
protein interactome, we first construct and topologically analyze three networks: the orphan disease
network, the orphan disease-causing mutant gene nework, and the orphan disease-causing mutant
gene interactome. Our results demonstrate that in contrast to the common disease-causing mutant
genes that are predominantly nonessential, a majority of orphan disease-causing mutant genes are
essential. In confirmation of this finding, we found that OD-causing mutant genes are topologically
important in the protein interactome and are ubiquitously expressed. Additionally, functional
enrichment analysis of those genes in which mutations cause ODs shows that a majority result in
premature death or are lethal in the orthologous mouse gene knockout models. To address the
limitations of traditional gene-based disease networks, we also construct and analyze OD networks
on the basis of shared enriched features (biological processes, cellular components, pathways,
phenotypes, and literature citations). Analyzing these functionally-linked OD networks, we identified
several additional OD-OD relations that are both phenotypically similar and phenotypically diverse.
Surprisingly, we observed that the wiring of the gene-based and other feature-based OD networks are
largely different; this suggests that the relationship between ODs cannot be fully captured by the
gene-based network alone.
Con respecto al tema de las Enfermedades Raras, Poco Frecuentes, o Huérfanas, como
quiera las prefiera llamar, es de hacer notar que la Ley Argentina Nº 26689, ya
aprobada en la Cámara de Diputados de la Nación, recibió aprobación en la Comisión de
Salud del Senado por lo cual es probable que termine siendo sancionada también por esa
Cámara. Entre los varios mensajes de aplauso por parte de diversas entidades de apoyo de
las múltiples enfermedades involucradas a los que pudimos acceder en Internet, se
expresa:
“La llegada de esta ley genera cambios positivos en políticas sanitarias inclusiva e
igualitarias, afirma el grupo de organizaciones sin fines de lucro dedicadas a esta
problemática, que se encuentra trabajando en la creación de la Federación Argentina de
Enfermedades poco Frecuentes –FADEPOF- presente en el recinto al momento de la
aprobación de la Honorable Cámara de Senadores de la Nación.”
En otro, de DOCSALUD.COM (de FUNCEI, Fundación de Enf. Infecciosas) se expresa:
Lo sancionó el Senado
Aprueban ley de cobertura de Enfermedades Poco Frecuentes
Las obras sociales y las empresas de medicina prepaga deberán cubrir por ley a quienes
padezcan las denominadas Enfermedades Poco Frecuentes (EPF).
La nueva norma, aprobada casi sin debate, tiene como artículo principal la obligatoriedad
de dar cobertura médica a las personas con EPF que, según la iniciativa, son aquellas cuya
prevalencia sobre la población sea igual o inferior a 1 en 2000.
La Ley promueve el cuidado de la salud de las víctimas de esas dolencias mediante su
detección precoz, diagnóstico, tratamiento y recuperación. También establece la creación de
un organismo especializado que coordine estrategias, así como propender la participación
de asociaciones de personas con EPF.
El Ministerio de Salud deberá elaborar un listado de Enfermedades Poco Frecuentes, así
como la creación de un registro de personas con esas dolencias. La cartera sanitaria
también deberá avanzar en el desarrollo de centros regionales especializados para la
atención de los enfermos, además de la capacitación de los profesionales que allí trabajen.
Finalmente, la ley promueve el desarrollo y la producción de medicamentos, así como la
investigación y el desarrollo de tecnologías para el tratamiento de estas enfermedades.
Cabría preguntarles a nuestros legisladores, si consideran que las entidades de
la salud, tanto públicas como privadas, estarán en condiciones de afrontar la
atención de todas las 8000 enfermedades raras. No son 3,2 millones de
argentinos como lo afirma en uno de los blogs consultados, la Asociación de
Angioedema hereditario; si se usa el criterio del US Rare Disease Act de 2002,
de que "raro" sería si su frecuencia es menor del 6,5/10.000, entonces en
Argentina, con ~40 millones de habitantes, los afectados serían 4000 x 6,5 =
~26.000. Pero si una mitad de ellos llegara a necesitar un tratamiento
altamente costoso y permanente, habrá más de una obra social u otra entidad
de Atención de la Salud que no podrá cubrir lo que exigirá esta ley. Este aspecto
no parece encarado en forma adecuada en este proyecto.
Una nota más alentadora se encuentra en un editorial publicado hace poco
por JIngelfinger y JM Drazen (Patient Organizations and research on rare
diseases), New Engl J Med 2011(NEJMe1102290) en el que se enfatiza la valiosa
colaboración entre grupos de apoyo específicos y los respectivos investigadores.
Fibrilina: ¿cuántas más sorpresas nos traerás?
A propósito de que diversas mutaciones en un mismo gen humano pueden
ocasionar alteraciones muy diferentes, viene al caso una publicación de un amplio grupo
de expertos en displasias óseas (varios de ellos muy conocidos en el área), quienes
presentan un estudio molecular en dos displasias similares y poco frecuentes:
la geleofísica (GD) (descrita por Spranger y col. en 1971) y la acromícrica (AD) (por
Maroteaux y col. en 1986), ambas caracterízadas por estatura baja, miembros cortos
(sobre todo manos y pies), cara redonda, nariz pequeña, articulaciones poco extensibles
y piel gruesa. La primera ya había sido hallada en 2008 como producida por mutaciones
en el gen ADAMTSL2, por el grupo de Valérie Cormier-Daire de París (Le Goff et al., Nat
Genet 40;1119-23), pero luego se halló que existía heterogeneidad ya que la mayoría
de los casos no presentaban esa mutación (J Med Genet 2011;48:417-21). Ahora,
siguiendo un proceso de investigación a la vez ingenioso y complejo (secuenciación
exómica, de 11 genes candidatos para GD y 66 para AD, búsqueda de genes
compartidos por ambos grupos) hallaron a 3 genes sospechosos; de éstos, el más
aceptable era el FBN1, que codifica la fibrilina, y cuyas mutaciones ocasionan el
síndrome de Marfan. Mediante análisis más detallados y secuenciación de este gen,
comprobaron que todos los 29 casos estudiados (19 de GD y 10 de AD) presentaban
mutaciones en este gen, y más precisamente en su dominio TB5 (TGFβ-binding proteinlike domain 5 [el gen posee 7 tales dominios]) codificado por los exones 41 y 42. Las
16 mutaciones diferentes halladas en estas 29 familias son 15 de cambio de sentido y
una inserción; mediante estudios adicionales comprueban que se alteran estructuras
funcionalmente importantes, tales como formación de enlaces disulfuros por cisteínas, o
componentes extensos con tirosinas; (aminoácidos 1596 al 1762). Lo curioso es que
algunas mutaciones precisas (por ejemplo la Tyr1699Cys) la presentaron 5 de los casos
con GD y uno de los AD. Para explicar la posible vinculación con el gen ADAMTSL2
implicado previamente, utilizaron un ensayo especial para mostrar una interacción
específica entre los productos proteicos de ambos genes.
Este estudio demostró que mutaciones en un mismo gen pueden ocasionar
enfermedades fenotípicamente muy diferentes e incluso discrepantes; además de los ya
conocidos fenotipos del síndrome de Marfan, la ectopia aislada del cristalino, el
síndrome de Weill-Marchesani, y la esclerodermia congénita o “stiff skin syndrome”;
mutaciones en otro dominio del gen ocasionan los dos síndromes (GD y AD) de baja
talla, manos y pies pequeños, y rasgos faciales opuestos a los del síndrome de Marfan.
Mutations in the TGFβ Binding-Protein-Like Domain 5 of FBN1 Are Responsible for
Acromicric and Geleophysic Dysplasias
Le Goff C, Mahaut C, Wang LW, Allali S, Abhyankar A, Jensen S, Zylberberg L, Collod-Beroud G,
Bonnet D, Alanay Y, Brady AF, Cordier M-P, Devriendt K, Genevieve D, Kiper PÖS, Kitoh H,
Krakow D, Lynch SA, Le Merrer M, Mégarbane A, Mortier G, Odent S, Polak M, Rohrbach M,
Sillence D, Stolte-Dijkstra I, Superti-Furga A, Rimoin DL, Topouchian V, Unger S, Zabel B, BoleFeysot C, Nitschke P, Handford P, Casanova J-L, Boileau C, Apte SS, Munnich A, Cormier-Daire V.
American Journal of Human Genetics 2011 July;89(1):7-14
Geleophysic (GD) and acromicric dysplasia (AD) belong to the acromelic dysplasia group and are
both characterized by severe short stature, short extremities, and stiff joints. Although AD has an
unknown molecular basis, we have previously identified ADAMTSL2 mutations in a subset of GD
patients. After exome sequencing in GDand AD cases, we selected fibrillin 1 (FBN1) as a candidate
gene, even though mutations in this gene have been described in Marfan syndrome, which is
characterized by tall stature and arachnodactyly. We identified 16 heterozygous FBN1 mutations that
are all located in exons 41 and 42 and encode TGFβ-binding protein-like domain 5 (TB5) of FBN1 in
29 GD and AD cases. Microfibrillar network disorganization and enhanced TGFβ signaling were
consistent features in GD and AD fibroblasts.
Importantly, a direct interaction between ADAMTSL2 and FBN1 was demonstrated, suggesting a
disruption of this interaction as the underlying mechanism of GD and AD phenotypes. Although
enhanced TGFβ signaling caused by FBN1 mutations can trigger either Marfan syndrome or GD and
AD, our findings support the fact that TB5 mutations in FBN1 are responsible for short stature
phenotypes.