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Neuroesteroides
Aplicaciones clínicas
Esteroides Neuroactivos
Hans Selye
Progesterona
1941
El SNC es blanco de la acción de las
hormonas esteroideas, más allá de los
efectos relacionados con la
reproducción
Steroid anesthesia
Neuroesteroides
1981
Adrenales
Emile Etienne Baulieu
Testiculos
Medición de esteroides en cerebro
Las enzimas que los sintetizan se expresan y
están activas en el SNC
Steroids of the nervous
system, by the nervous
system, for the nervous
system
Esteroides neuroactivos
DHEA
Estradiol
Progesterona
Testosterona
Estradiol
Progesterona
ovario
Cortisol
Aldosterona
DHEA
Testosterona
Testículo
Esteroides y sistema nervioso
1- Pueden sintetizarse localmente
(neurosteroides)
2- Diversidad de mecanismos de acción
– Efectos genómicos
– Efectos no genómicos
3- Efectos más allá de los reproductivos
– Remielinización
– Neuroprotección
– Ansiedad, Memoria
– Nocicepción
Síntesis local
La expresión de TSPO aumenta en injurias del SN
Síntesis local: compartimentalizada
TSPO
Mecanismos de acción
Actividad
Transcripcional
NR como
receptores de
membrana
R clásico
Independiente de R
clásico
Receptores de
membrana
específicos
Estabilización de
membrana
Efectos no genómicos, rápidos
Efecto genómico clásico, lento
Activación de
MAPK – PI3K
En citoplasma
Modulación de la
neurotransmisión
•Receptor GABA A
•Receptor Sigma 1
•Receptor NMDA
Metabolismo de la Progesterona y la DHEA
17α -OH
17, 20 liasa
DHEA
Sulfatasa
Dehidroepiandrosterona S
(DHEA S )
Receptor GABA A
Agonistas
Antagonistas
Hiperpolarización celular
Depolarización celular
Inhibición postsináptica
Activación postsináptica
Ansioliticos
Anestésicos
Anticonvulsivantes
3α
α,5α
α-tetrahidroprogesterona (THP)
Ansiedad
Excitabilidad
Convulsiones
Dehidroepiandrosterona S (DHEA S )
Receptor NMDA
Agonistas
Antagonistas
Depolarización celular
Hiperpolarización celular
Activación postsináptica
Inhibición postsináptica
DHEA
PREG S
THP
PREG
Neuroesteroides como neuromoduladores
Preg, THP, THDOC, T
Preg, THP
Prog
Agonistas GABA
Antagonistas NMDA
Antagonistas Sigma
DHEA S, Preg S
Antagonistas GABA
Preg S, DHEA
Agonistas NMDA
DHEA S, Preg S
Inhibición de la
neurotransmisión
Activación de la
neurotransmisión
Agonista Sigma
Efectos sobre la memoria, depresión, ansiedad, síndrome premenstrual,
envejecimiento, dolor etc
Neuroesteroides como neuromoduladores
Tejidos extra-neurales (adrenales, ovarios, testículos)
Rol de los neuroesteroides en condiciones
patológicas
Stroke – Isquemia cerebral
Injuria de la Médula espinal
Injuria cerebral traumática
Esclerosis lateral amiotrófica (ELA)
Esclerosis múltiple
Alzheimer
Enfermedades desmielinizantes
Neuropatía diabética
Envejecimiento
—
Dolor Neuropático
Hipertensión arterial
Patologías psquiátricas: esquizofrenia, depresión, disforia
premenstrual
Viejas hipótesis
Generación neuronal
Nuevas hipótesis
Generación neuronal
Las neuronas muertas
no se recuperan
Hay producción de
neuronas nuevas a
partir de células stem
Atrofia neuronal
Atrofia neuronal
• Pérdida de procesos
• Reduccion del número
de espinas
• Hipofunción
Irreversible
• El cerebro es plástico y
tiene potencial
regenerativo, la atrofia
neuronal es reversible
Reversible
Neurogénesis
CA1
CA2
CA3
SGZ
CA4
SVZ
Regiones neurogénicas
en el cerebro adulto
Zona subgranular del giro dentado (SGZ)
Zona Subventricular (SVZ)
La neurogénesis hipocampal se asocia al aprendizaje y
memoria de episodios recientes
El circuito
hipocámpico
Capa granular
NEUROGENESIS en cerebro adulto
Step 1
Proliferation
Step 2
Migration
Step 3
Differentiation
GCL
DCX
BrdU
SGZ
Hileo
Condiciones que tienen que afectan negativamente
al hipocampo
Envejecimiento
Alzheimer
Epilepsia
Diabetes
Hipertensión
Stress
Envejecimiento
Smith, Betancourt and Sun : Molecular Endocrinology and
Physiology of the Aging Central Nervous System.
Endocrine Reviews 26:203-250 (2005)
“ …Once we reach our reproduction capacity,
nature begins programming us for death..”
“ … If we wish to maintain quality of life
during aging, we must oppose nature .. “
Envejecimiento
PROGESTERONE
DHEA
GC
TESTOSTERONE
iNOS
ESTRADIOL
Envejecimiento
Destino neuronal del neocortex durante los años…
Number of
Large neurons
Number of
Glial cells
Siegel et al, Basic
Neurochemistry, 1989
El estradiol estimula la proliferación celular en
ratones de 9 – 11 meses de vida.
Effect of Estradiol pellet during
10 days on DG proliferation
viejo
number of BrdU cells
750
p<0.02
Vcol
VE
500
250
0
Vcol
VE
Mag: 100x
viejo +E2
Los precursores se diferencian en Neuronas
Viejo
Viejo + E2
El estradiol aumenta la
neurogénesis en el GD en
el envejecimiento
Joven
Viejo
ICC DCX en giro dentado
Viejo + E2
Hof and Morrison, TINS 2004
El Estradiol aumenta las espinas
dendríticas
Espinas durante el ciclo estral
OVX + E2
monkey
OVX monkey
Spinophilin IR
Proteína que se localiza en las dendritas y en
las sinapsis exitatorias
Estrés: los GC reducen la proliferación en
DG de ratones
BrdU+ cells in dentate
gyrus
Veh
1500
*
1000
500
CORT
0
Veh
CORT
p<0.05 vs Vehicle
CORT administered during 5 days, once a day, ip, dose: 45mg/kg
BW
Los glucocorticoides inhiben la neurogénesis
Joven
viejo
Joven ADX
Viejo ADX
La disminución de la neurogénesis causada por los altos niveles de corticoides,
podría contribuir a los déficits de memoria que ocurren en el envejecimiento. Estos
déficits podrían ser reversibles.
EFECTOS NEUROPROTECTORES DE LOS
ESTROGENOS
El 17 β-E2 aumenta la neurogénesis y
disminuye la pérdida neuronal del hipocampo
en la mediana edad.
Aumenta la proliferación celular, la
diferenciación neuronal y las neuronas del hilio.
Atenúa la astrocitosis
El 17 β-E2 también regulariza la función del eje
HPA.
Los estrógenos son neuroprotectores globales
del hipocampo, al tiempo que contrarrestan los
efectos neurotóxicos de los glucocorticoides
producidos en exceso por disfunción del eje
HPA.
DEHIDROEPIANDROSTERONA
•Neurotrófica
NO
• Favorece memoria
• Antiapoptótica ( Bcl 2),
• Favorece neurogénesis,
• Acción anti-cortisol en hipocampo
• Disminuye los depósitos de lípidos ( gluc 6DH)
DHEA
Estudio con 280 individuos sanos (60-79 años,
hombres y mujeres):
DHEA 50 mg o placebo/ dia por un año en un
estudio doble ciego.
Resultados:
-Mejora el turnover óseo,
-estado de la piel,
-disminuye actividad osteoclástica en mujeres > de
70 años.
DHEA prolonga la calidad de vida y podría
ser el elixir de la juventud ?
El secreto de un cerebro joven es mantener el balance
de los esteroides a favor de la DHEA y el estradiol
Cortisol
Estradiol
DHEA
Estradiol
DHEA
Cortisol
Diabetes
Glucocorticoides
Diabetes 6 dias
CTL
Proliferación en el GD
Diabetes 11dias
diabetes + mifepristone
Los glucocorticoides aumentan en los
diabéticos y disminuyen la neurogénesis
Diabetes
CTL
CTL+ E
STZ
STZ + E
Los estrógenos aumentan la neurogénesis
contrarestrando los efectos negativos de los
glucocorticoides
Hipertensión arterial
El estradiol aumenta la neurogénesis en el GD en ratas hipertensas
*
PRESIÓN ARTERIAL
(mm de Hg)
200
100
0
WKY
SHR
WKY
WKY + E2
nº of BrdU+cells in DG
Cell proliferation in DG (BrdU)
SHR + E2
1500
a: p<0.01 vs. wky
b: p<0.001 vs. shr
1000
WC
WE
SC
SE
a
500
0
SHR
b
WKY
WKY + E2
SHR
SHR + E2
cels+ tot
826,35
983,5
467,25
801,5
error
32,28295
52,26615
44,67358
77,76514
SHR + E2
Role de la aromatasa
Expresión de Aromatasa
a) Neuronas
a) Astrocitos (injury)
b) Glia Radial
c) Progenitores Neuronales
•
Regula la plasticidad neuronal y la
formación de espinas dendríticas
•
El estradiol sintetizado localmente
estimula la neurogénesis
•
Rol neuroprotector en patologías
Expresión de aromatasa
WKY
SHR
AROMATASA longitud de la red/21064microm2 en GD
**
2500
µm
2000
*
1500
1000
500
0
unidades arbitriarias
ARNm a ro m a tas a h ip o ca m p o (Rea l tim e P C R)
b
4
2
1
0
WKY
WKY + E2
SHR
SHR + E2
*: p<0.01 vs WKY y WKY+E2
**: p<0.001 vs WKY y WKY+E2
a
3
wky
wky e2
shr
shr e2
a: p <0 .0 5 vs wky
b : p<0.0 5 vs tod os lo s grup os
SHR + E2
Enfermedad de Alzheimer
El cerebro se caracteriza por la
presencia de palcas amieloides,
degeneración neurofibrilar y
apoptosis neuronal
Ovillo de
proteínas Tau
Degeneración
Neurofibrilar
Enfermedad de Alzheimer
Apoptosis de neuronas
Alzheimer y Estrógeno
Riesgo de AD en Mujeres
postmenopáusicas con y sin
Estrógeno
Sin estrógeno
1.0
Relative Risk
0.8
0.6
46%
Estrógeno
0.4
0.2
0
No Estrogen
Estrogen
Cultivos de neuronas
El estradiol protege de la muerte por apoptosis
inducida por la proteína Aβ
β mieloide
Cultivo de neuronas
BAX
MAP-2
Citosol
Caspasa 3
Los fito-estrógenos: Ginsenoside
Disminuye liberación de Aβ
Panax ginseng
Inhibe la apoptosis
Mejora pruebas comportamiento
Inhibe la apoptosis
Envejecimiento
NEUROESTEROIDES EN EL CEREBRO
DE ENFERMOS DE ALZHEIMER
Tetrahidroprogesterona (THP)
VHE
Tetrahidroprogesterona (THP)
THP
THP
Ratones de 12 meses
Ratones de 6 meses
THP
VHE
THP
VHE
Mecanismo de la THP para inducir la proliferación de
stem cells
Tratamiento intermitente
Ventana de oportunidad
Tetrahidroprogesterona (THP)
3α,5α-THP: a potential plasma neurosteroid biomarker
in Alzheimer's disease and perhaps non-Alzheimer's dementia
Smith, Wekstein, Markesbery, Frye.Psychopharmacology 2006
Progesterona
Stroke – Isquemia cerebral
Injuria de la Médula espinal
Injuria cerebral (paper)
Esclerosis lateral amiotrófica (ELA) (paper)
Esclerosis múltiple (paper)
Enfermedades desmielinizantes (paper)
Dolor Neuropático
Lesión de la médula espinal
Neuronas
Aumenta expresión BDNF, ChAT,
GAP-43, revierte cromatólisis etc
Oligodendrocitos
Re-mielinización por diferenciación
de precursores de oligos a oligos
maduros capaces de sintetizar
mielina
Astrocitos
Microglia
Inhibe la proliferación de precursores
y activación de astrocitos
Inhibe la proliferación y activación
de la microglía y disminuye la
respuesta inflamatoria
Oligodendrocitos
CTL
CTL+PROG
SCI
SCI+PROG
MotoNeuronas ChAT+
CTL
CTL
Astros
SCI
Astros
SCI+PROG
Microglía
SCI
SCI+PROG
Efectos de la PROG después de la lesión espinal
Expresión de proteínas
de mielina
MBP
Oligodendrocitos
CC1 + cells
50
+++
100
75
***
50
++
***
total CC1+ cells
% vs Control
+++
CTL
SCI
SCI+PROG
***
25
40
+++
30
20
***
10
0
CTL
0
-2.5 mm
0 mm
% WM Axonal preservation
Preservación Axonal
125
CTL
SCI+PROG
SCI
100
+
+++
+++
50
25
SCI+PROG
Indice de
RI coordinación
110
100
75
SCI
+2.5 mm
***
0
-2.5 mm
+
***
0 mm
***
+2.5 mm
CTL
90
SCI
SCI+PROG
++
++
***
***
***
80
0
10
20
30
days
40
50
60
Trauma cerebral
Respuesta inflamatoria
Apoptosis
Integridad de BHE
Actividad locomotora
Trials clínicos
ProTECT II phase II TBI (USA) 2007
100 pacientes con TBI moderada y severa, estudiados durante 30 días.
PROG IV dentro de las 11hs de injuria
0.71 mg/kg durante 1 hs y 0.5 mg/kg/hs durante 3 dias Total: 70kg paciente 2535mg
Resultados: 1) no hubo efectos adversos
2) 50% reducción en mortalidad luego de 30 días de TBI severo
3) 55.6% mejor recobro funcional luego de 30 días de TBI moderado
Wright D et al, Ann, Emerg Med 49:391-402, 2007
Phase II TBI (China) 2008
159 pacientes con TBI severa, estudiados durante 6 meses
PROG IM dentro de las 8hs de injuria
1 mg/kg cada 12 hs durante 5 días Total: 70kg paciente 700mg
Resultados: 1) no hubo efectos adversos
2) 57% reducción en mortalidad luego de 6 meses
3) 58% mejor recobro funcional luego de 6 meses
Xiao G et al, Crit Care 12:1-10, 2008
ProTECT III phase III TBI (USA) 2010
Trial multicéntrico (NIH/NINDS) de
1140 pacientes con TBI moderada y
severa
PROG IV dentro de las 4hs de injuria
durante 4 días
SyNAPSe phase III TBI, 2010
Trial multicéntrico internacional
(BHR pharma) de 1200 pacientes
con TBI severa
PROG IV dentro de las 8hs de
injuria durante 5 días , evaluados
durante 6 meses
Esclerosis lateral amiotrófica (ELA)
Se caracteriza por la muerte de las neuronas
motoras, espinales y corticales
Stephen Hawking
Fontanarrosa
Esclerosis lateral amiotrófica (ELA)
WOBBLER
WOBBLER
+ PROG
Supervivencia y fuerza muscular
Motoneuronas
Subunidad beta 1 de la Na, K ATPasa
CTL
WB
BDNF
CTL
WB +PG
WB
WB +PG
Mitocondrias
BDNF
WB
WB +PG
Motoneuronas
Transporte retrógrado aumentado
ChAT
CTL
ChAT IR
WB
ChAT Act
WB +PG
Esclerosis Múltiple
Origen : Autoinmune o Neurodegenerativa?
Hormonas esteroideas y embarazo
1
1
Los esteroides sexuales, que están elevados durante la preñez
tienen efectos beneficios para la MS
3
Grado clìnico
Encefalitis autoinmune
experimental
EAE
EAE + PROG
2
1
*
Modelo de MS
0
0.0
2.5
5.0
7.5
10.0
12.5
15.0
17.5
20.0
dpi
Grupo
EAE
EAE + PROG
100 mg
Score Máximo
Indice Enfermedad
2 -3
181.1 ± 13.4
1
100.0 ± 17.4
b
Progesterona plasmática
3.98 ± 1.74 ng/ml
63.30 ± 7.52 ng/ml
Progesterona como inmunomodulador
TLR-4 mRNA
MyD88
mRNA
ARNmMyD88
2.5
4
2.0
F o ld in cr e as e
5
3
2
1
CTRL
EAE
EAE+PROG
*
1.5
1.0
0.5
0.0
CTRL
EAE
ARNm TNFα
α
35
2.5
30
2.0
25
20
15
10
5
0
EAE
EAE + PROG
**
*
1.5
1.0
0.5
0.0
CTRL
EAE+PROG
ARNm TNFR1
Fold increase
0
Fold increase
Fold incr ease
6
CTRL
EAE
EAE+PROG
Microglia reactiva
TNFα
α
astrocyte reactivo
7.5
5.0
*
2.5
0.0
*
% demyelination
% demyelination
10.0
7.5
5.0
EAE
PROG 20
EAE
PROG 100
*
2.5
0.0
EAE
MBP
10.0
PLP
PLP
IHC
EAE
EAE
PROG 20
*
EAE
PROG 100
Mineralocorticoides
y glucocorticoides
Neurotoxicidad
Neuroprotección
Estrogeno
Progesterona
DHEA
THP