Download Microsoft PowerPoint - Bergamo_Domenech

«Puntos clave del Congreso de Bérgamo (7th
International Conference on Thrombosis and
Hemostasis Issues in Cancer - ICTHIC)»
Dr. Pere Domènech Santasusana
Unidad de Trombosis y Hemostasia.
Hospital Universitari de Bellvitge. Barcelona
Información extraída de las Sesiones plenarias
impartidas en el 7th ICTHIC. Bérgamo (Italia), 9-11 de mayo de 2014.
Epidemiología y factores de riesgo de trombosis en el cáncer
MV Huisman:
Avances en el diagnóstico y el manejo del embolismo pulmonar
Dímero D
• Propuesta aumentar la especificidad incrementando el umbral en
función de la edad
– Bouma:
• Si >50 años →edad x 10μg/l
• ∆ 5%-6% exclusión del diagnostico sin imagen
• Falsos negativos 0.2%-0.6%
– Righini:
• Validación prospectiva, 3377 pacientes, >50 años
• ∆ 9.7% pacientes exclusión del diagnóstico por imagen en sospechas
clínicas no-altas
• Falsos negativos 0.3% (IC 95% 0.1%-1.7%)
• Poca utilidad del dímero D en el cáncer
– Baja tasa de exclusión
– Baja especificidad
Douma et al. BMJ 2010; 340: c1475
Righini et al. JAMA 2014; 311: 1117-24
Epidemiología y factores de riesgo de trombosis en el cáncer
MV Huisman:
Avances en el diagnóstico y el manejo del embolismo pulmonar
MRDTI (con imagen directa del trombo)
– Basada en la incorporación de methemoglobina
– Normalizada a los 6 meses
– Utilidad de el diagnóstico de la recurrencia
Trombolisis en el EP de riesgo intermedio
EP sin compromiso hemodinámico manifiesto con signos de disfunción
aguda VD (ECO, TC) o lesión miocárdica (Troponina I, Troponina T)
– Estudio PEITHO:
• Tenecteplase vs placebo, randomizado, doble ciego, 1005 pacientes
• Mortalidad día 7: 1.2% tenecteplase, 1.8% placebo (P=0.42)
• Hemorragia intracraneal: 6.3% tenecteplase vs 1.2% placebo (P<0.001)
– Conclusión : no se recomienda trombolisis en el EP de riesgo intermedio
Meyer et al. N Engl J Med 2014; 370: 1402-11
Epidemiología y factores de riesgo de trombosis en el cáncer
PA Kyrle:
Predicción de la trombosis recurrente en el cáncer: ¿es posible?
Kyrle PA, et al. Thromb Res. 2014; 133 Suppl 2: S17-22.
Epidemiología y factores de riesgo de trombosis en el cáncer
PA Kyrle:
Predicción de la trombosis recurrente en el cáncer: ¿es posible?
Kyrle PA, et al. Thromb Res. 2014; 133 Suppl 2: S17-22.
Den Exter: Validación externa del score Ottawa
Score
<0
0
>1
Ottawa V cohort
Recurrence risk (%)
% pts population
5.1
19
9.8
42
15.8
38
Den Exter cohort
Recurrence risk (%)
% pts population
2.4
12
8.8
43
15.9
44
•Cohorte multicéntrica
•419 pacientes con cáncer y TEV
•Retrospectivo
Den Exter PL, et al. J Thromb Haemost. 2013; 11(5): 998-1000.
Epidemiología y factores de riesgo de trombosis en el cáncer
M Monreal:
Nuevos datos del registro RIETE
Pacientes con TEV y cáncer activo
N
Fatal EP
Fatal Bleed
Any
All
6746
167
71
238
Pulmonary
embolism
3436
150 (4.4%)
1 in every 23
39 (1.1%)
1 in every 88
189 (5.5%)
1 in every 18
Deep venous
thrombosis
3310
17 (0.5%)
1 in every 196
32 (1.0%)
1 in every 103
49 (1.5%)
1 in every 68
Factores de riesgo de TEV en los pacientes con cáncer
Patients,N
Unprovoked
Surgery
Immobilization
4467 (66%)
105 (16%)
1224 (18%)
Monreal: Comunicación personal no referenciada
TEV global:
Incidencia acumulada de EP fatal según la presencia de factores de riesgo
Nauffal D, et al. J Thromb Haemost. 2012; 10(9): 1752-60.
Epidemiología y factores de riesgo de trombosis en el cáncer
M Monreal:
Nuevos datos del registro RIETE
Site of thrombosis in population of VTE and active cancer
N
PE
90-day fatal PE
VTE prophylaxis
All
1002
581
54
285
Hospital
379
229 (60%)
16 (4.2%)
218 (58%)
Long-term centers
42
24 (57%)
1 (2.4%)
8 (19%)
Community
581
328 (57%)
37 (6.4%)
59 (10%)
Monreal: Comunicación personal no referenciada
Tromboprofilaxis en pacientes con cáncer
GH Lyman:
Guías sobre tromboprofilaxis en pacientes con cáncer: opciones futuras
J Clin Oncol. 2013; 31(17): 2189-204.
© 2013 by American Society of Clinical Oncology
Venous Thromboembolism Prophylaxis and Treatment in
Patients With Cancer: American Society of Clinical
Oncology Clinical Practice Guideline Update. 2013
Questions
• 1. Should hospitalized patients with cancer receive anticoagulation
for VTE prophylaxis?
• 2. Should ambulatory patients with cancer receive anticoagulation
for VTE prophylaxis during systemic chemotherapy?
• 3. Should patients with cancer undergoing surgery receive
perioperative VTE prophylaxis?
• 4. What is the best method for treatment of patients with cancer
with established VTE to prevent recurrence?
• 5. Should patients with cancer receive anticoagulants in the
absence of established VTE to improve survival?
• 6. What is known about risk prediction and awareness of VTE
among patients with cancer?
Lyman GH. J Clin Oncol. 2013; 31(17): 2189-204.
Inpatients
Evidence:
Recommendation type,
strength:
1.1 Hospitalized patients who have active malignancy with acute Strong
medical illness or reduced mobility should receive
Evidence based, strong
pharmacologic thromboprophylaxis in the absence of bleeding
or other contraindications.
1.2 Hospitalized patients who have active malignancy without
additional risk factors may be considered for pharmacologic
thromboprophylaxis in the absence of bleeding or other
contraindications.
Moderate
Evidence based, strong
1.3 Data are inadequate to support routine thromboprophylaxis Insufficient
in patients admitted for minor procedures or short
Informal consensus,
chemotherapy infusion or in patients undergoing stem-cell/bone moderate
marrow transplantation.
Lyman GH. J Clin Oncol. 2013; 31(17): 2189-204.
Outpatients
Evidence:
Recommendation type,
strength:
2.1 Routine pharmacologic thromboprophylaxis is not
recommended in cancer outpatients.
Moderate
Evidence based, strong
2.2 Based on limited RCT data, clinicians may consider LMWH
Moderate
prophylaxis on a case-by-case basis in highly selected outpatients Evidence based, weak
with solid tumors receiving chemotherapy.
Consideration of such therapy should be accompanied by a
discussion with the patient about the uncertainty concerning
benefits and harms as well as dose and duration of prophylaxis in
this setting.
2.3 Patients with multiple myeloma receiving thalidomide- or
lenalidomide-based regimens with chemotherapy and/or
dexamethasone should receive pharmacologic
thromboprophylaxis with either aspirin or LMWH for lower-risk
patients and LMWH for higher-risk patients.
Lyman GH. J Clin Oncol. 2013; 31(17): 2189-204.
Moderate
Evidence based, strong
Perioperative
Evidence:
Recommendation type,
strength:
3.1 All patients with malignant disease undergoing major surgical intervention
Strong
should be considered for pharmacologic thromboprophylaxis with either UFH or Evidence based, strong
LMWH unless contraindicated because of active bleeding or high bleeding risk.
3.2 Prophylaxis should be commenced preoperatively.
Moderate
Evidence based, moderate
3.3 Mechanical methods may be added to pharmacologic thromboprophylaxis
but should not be used as monotherapy for VTE prevention unless
pharmacologic methods are contraindicated because of active bleeding or high
bleeding risk.
Moderate
Evidence based, strong
3.4 A combined regimen of pharmacologic and mechanical prophylaxis may
improve efficacy, especially in the highest risk patients.
Moderate
Informal consensus, moderate
3.5 Pharmacologic thromboprophylaxis for patients undergoing major surgery
for cancer should be continued for at least 7 to 10 days. Extended prophylaxis
with LMWH for up to 4 weeks postoperatively should be considered for patients
undergoing major abdominal or pelvic surgery for cancer who have high-risk
features such as restricted mobility, obesity, history of VTE, or with additional
risk factors. In lower-risk surgical settings, the decision on appropriate duration
of thromboprophylaxis should be made on a case-by-case basis considering the
individual patient.
Strong
Evidence based, strong to
moderate
Lyman GH. J Clin Oncol. 2013; 31(17): 2189-204.
Treatment and secondary prophylaxis
Evidence:
Recommendation
type, strength:
4.1 LMWH is preferred over UFH for the initial 5 to 10 days of anticoagulation for the patient with
cancer with newly diagnosed VTE who does not have severe renal impairment (defined as
creatinine clearance 30 mL/min).
Strong
Evidence based,
strong
4.2 For long-term anticoagulation, LMWH for at least 6 months is preferred because of improved
efficacy over VKAs. VKAs are an acceptable alternative for long-term therapy if LMWH is not
available.
Strong
Evidence based,
strong
4.3 Anticoagulation with LMWH or VKA beyond the initial 6 months may be considered for select
patients with active cancer, such as those with metastatic disease or those receiving
chemotherapy.
Insufficient
Informal consensus,
weak to moderate
4.4 The insertion of a vena cava filter is only indicated for patients with contraindications to
anticoagulant therapy . It may be considered as an adjunct to anticoagulation in patients with
progression of thrombosis (recurrent VTE or extension of existing thrombus) despite optimal
therapy with LMWH.
Weak to moderate
Informal consensus,
moderate
4.5 For patients with primary CNS malignancies, anticoagulation is recommended for established
VTE as described for other patients with cancer. Careful monitoring is necessary to limit the risk of
hemorrhagic complications.
Moderate
Informal consensus,
strong
4.6 Use of novel oral anticoagulants for either prevention or treatment of VTE in patients with
cancer is not recommended at this time.
Insufficient
Informal consensus,
strong
4.7 Based on consensus, incidental PE and DVT should be treated in the same manner as
symptomatic VTE.
Treatment of splanchnic or visceral vein thrombi diagnosed incidentally should be considered on a
case-by-case basis, considering potential benefits and risks of anticoagulation.
Insufficient
Informal consensus,
moderate
Lyman GH. J Clin Oncol. 2013; 31(17): 2189-204.
Anticoagulation and survival
Evidence:
Recommendation
type, strength:
5.1 Anticoagulants are not recommended to improve survival in patients with
cancer without VTE.
weak to moderate
informal consensus,
moderate
5.2 Patients with cancer should be encouraged to participate in clinical trials
designed to evaluate anticoagulant therapy as an adjunct to standard anticancer
therapies.
Risk Assessment
Evidence:
Recommendation
type, strength:
6.1 Based on consensus, the Panel recommends that patients with cancer be
assessed for VTE risk at the time of chemotherapy initiation and periodically
thereafter. Individual risk factors, including biomarkers or cancer site, do not
reliably identify patients with cancer at high risk of VTE. In the outpatient setting,
risk assessment can be conducted based on a validated risk assessment tool.
Moderate
Informal consensus,
strong
6.2 Based on consensus, the Panel recommends that oncologists educate patients
regarding VTE, particularly in settings that increase risk such as major surgery,
hospitalization, and while receiving systemic antineoplastic therapy.
Insufficient
Informal consensus,
strong
Lyman GH. J Clin Oncol. 2013; 31(17): 2189-204.
Tromboprofilaxis en pacientes con cáncer
MN Levine:
Experiencia con los inhibidores del factor Xa en el cáncer
Levine MN. J Thromb Haemost. 2012; 10(5): 807-14.
ABLE trial:
A randomized phase II trial of apixaban for the prevention of
thromboembolism in patients with metastatic cancer
OBJECTIVES:
•A pilot study was conducted to evaluate whether apixaban would be well tolerated and
acceptable in cancer patients receiving chemotherapy.
PATIENTS/METHODS
Subjects receiving either first-line or second-line chemotherapy for advanced or
metastatic lung, breast, gastrointestinal, bladder, ovarian or prostate cancers, cancer of
unknown origin, myeloma or selected lymphomas
•Randomized to 5 mg, 10 mg or 20 mg once daily of apixaban or placebo in a double-blind
manner for 12 weeks
• Use of the study drug began within 4 weeks of the start of chemotherapy.
•The primary outcome was either major bleeding or clinically relevant non-major (CRNM)
bleeding. Secondary outcomes included venous thromboembolism (VTE) and grade III or
higher adverse events related to the study drug.
Levine MN. J Thromb Haemost. 2012; 10(5): 807-14.
Study outcomes
CONCLUSIONS:
Apixaban was well tolerated in our study population. These results support further
study of apixaban in phase III trials to prevent VTE in cancer patients receiving
chemotherapy.
Levine MN. J Thromb Haemost. 2012; 10(5): 807-14.
ClinicalTrials.gov: NCT02048865
AVERT study
• Ottawa Heart Institute
• Randomized phase II (n=574)
• Recently diagnosed cancer and starting chemotherapy and
risk score of 2 o more
• Apixaban 2.5mg BID or placebo for 6 months
Tromboprofilaxis en pacientes con cáncer
G Agnelli:
Nuevas estrategias para la prevención del TEV en el cáncer
Prevención del TEV después de la cirugía oncológica
Prevención del TEV en el paciente médico oncológico
Tratamiento del TEV en los pacientes oncológicos
Prevención del TEV después de la cirugía oncológica
Estudio PROLAPS
– Cirugía laparoscópica del cáncer colorectal
– 1 semana HBPM → Si ECOdoppl (-) → 3 semanas HBPM vs placebo → ECOdoppl
– Randomizado, doble ciego
Vedovati et al. Ann Surg. 2014 Apr;259(4):665-9
Prevención del TEV en el paciente médico oncológico
Lugar de debut del TEV en el paciente oncológico
Ambulatorio
Hospitalizado
Khorana AA. J Natl Compr Canc Netw. 2011; 9(7): 789-97.
Khorana AA. Oncologist. 2007; 12(11): 1361-70.
Prevención del TEV en el paciente médico oncológico
•Pacientes con tumor sólido metastásico o
localmente avanzado
•Semuloparina (ultra LMWH) vs placebo
•Randomizado, doble ciego
•Media de tratamiento: 3.5 meses
Cumulative probability
Estudio Save-Onco
months
Agnelli G, et al. N Engl J Med. 2012; 366(7): 601-609
Prevención del TEV en el paciente médico oncológico
Metanálisis de estudios de profilaxis TEV con HBPM
en el paciente oncológico en quimioterapia
Akl EA, et al. N Engl J Med. 2012; 366(7): 661-662.
Escore de riesgo de TEV en pacientes con cáncer
tratados con quimioterapia
Khorana score
the Protecht score
Khorana score
+
Quimioterapia con platino
o gemcitabine
Verso M, et al. Intern Emerg Med. 2012; 7(3): 291-2.
Score
1
Prevención del TEV en el paciente médico oncológico
Identificar los pacientes con cáncer de mayor riesgo TEV usando scores de
estratificación
Verso M, et al. Intern Emerg Med. 2012; 7(3): 291-2.
Prevención del TEV en el paciente médico oncológico
Identificar los pacientes con cáncer de mayor riesgo TEV usando scores de
estratificación
Cáncer de pulmón: mutaciones genéticas y TEV
mutations
PE-
PE+
OR
95%CI
EGFR
26 (19.7%)
5 (21.1%)
0.59
0.24-1.44
KRAS
22 (16.6%)
5 (21.1%)
0.73
0.29-1.8
ELM4/ALK
9 (6.8%)
8 (19.5%)
3.21
1.28-8.04
no
38 (28.8%)
12 (29.2%)
1.0
0.58-1.75
Agnelli: Comunicación personal no referenciada
Tromboprofilaxis en pacientes con cáncer
S Noble:
Heparinas y supervivencia por cáncer: ¿donde estamos?
Cochrane Review: Akl et al (2007)
Parenteral anticoagulation for prolonging survival in patients
with cancer who have no other indication for anticoagulation
• 5 RCTs (LeBeau, Altinbas, Kakkar, Klerk, Sideras)
• 1174 patients
• Conclusions:
– Overall, heparin therapy was associated with a statistically and
clinically significant survival benefit (hazard ratio (HR) = 0.77; 95% CI:
0.65 to 0.91).
– In subgroup analyses, patients with limited small cell lung cancer
experienced a clear survival benefit (HR = 0.56; 95% CI: 0.38 to 0.83).
Akl EA, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2007;(3):CD006652. Review.
Parenteral anticoagulation for prolonging survival in patients
with cancer who have no other indication for anticoagulation
Considerations
Small numbers of early stage disease
More likely to see anticancer effects in early stage patients
Is the classification of NSCLC obsolete?
Should we diminish the competing risk of death from cancer itself:
adjuvant / neoadjuvant seeting
• Did we use de correct dose?
•
•
•
•
So, where do we stand?
•
•
•
•
Compelling preclinical and in vitro data
Suggestions of survival benefit in some clinical studies
Yet to have conclusive trial data to alter our practice
Future trials need to focus on subgroups of specific tumor sites
«Puntos clave del Congreso de Bérgamo (7th
International Conference on Thrombosis and
Hemostasis Issues in Cancer - ICTHIC)»
Dr. José Mateo Arranz
Unidad de Hemostasia y Trombosis.
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona
Información extraída de las Sesiones plenarias
impartidas en el 7th ICTHIC. Bérgamo (Italia), 9-11 de mayo de 2014.
HIPERCOAGULABILIDAD EN CANCER / BIOMARCADORES
Actualización en estrategias de estratificación de riesgo trombótico
AA Khorana (USA)
Propiedades trombogénicas y fibrinolíticas de las micropartículas
F Dignat-George (Francia)
Factores de riesgo de TEV en el cáncer: Nuevos hallazgos de CATS (Vienna Cancer and
Thrombosis Study)
C Ay (Austria)
Antitrombóticos no convencionales en la trombosis asociada al cáncer.
J Zwicker (USA)
Actualización en estrategias de estratificación de
riesgo trombótico.
Conclusiones:
• La validación del Score de Riesgo por múltiples grupos
representa un progreso (comparabilidad de estudios, …)
• Los biomarcadores candidatos se han investigado y se están
investigando en estudios a gran escala.
• Existen estudios RCT dirigidos a la prevención de Trombosis
asociada a Cáncer en pacientes ambulatorios.
• La profilaxis en pacientes ambulatorios es segura.
• La identificación de los pacientes de riesgo hace posible la
profilaxis dirigida al reducir el NNT y optimizar la razón
riesgo/beneficio.
Propiedades trombogénicas y fibrinolíticas de las
micropartículas
• Las micropartículas endoteliales median en procesos
inflamatorios y trombóticos.
• Pueden inducir respuestas inflamatorias y también ejerce de
soporte para la generación de trombina.
• Desarrollan un papel crítico en el TF presente en la sangre y
en la formación de fibrina.
• Las MP derivadas de los leucocitos son la fuente principal de
TF en sangre.
Propiedades trombogénicas y fibrinolíticas de las
micropartículas
• ¿y en el cáncer?
• Durante años se han analizado MP en modelos con aporte
exógeno de MP por lo que no se sabe nada de los
mecanismos que controlan la formación de MP y su
liberación.
• La importancia de la MP en el cáncer es establecer su papel
como marcador de actividad, progresión y respuesta al
tratamiento.
Estudios que evalúan MP como biomarcador den TEV en
cáncer.
Ref
MP
Método
Población
Khorana
2008
TF +
Van
Doormaal
2012
TF +
Zwicker
2008
TF +
Zwicker
2012
TF +
ELISA. TF Páncreas
actividad metastásico
n=11
CMF
Varios
cánceres
Tiempo
n=43
coag.
CMF
Varios
cánceres
n=30
CMF
Varios
cánceres
n=70
Evolución
Hallazgo
principal
Predicción TEV
TEV y
mortalidad (TF actividad)
TEV y
Predicción TEV
mortalidad (tiempo de
coagulación)
Predicción TEV
TEV y
mortalidad
Predicción TEV
TEV y
mortalidad
TF asociado a MP. Nexo entre cáncer y TEV
Zwicker. Clin Cancer Res 2009
Varios cánceres (N=30)
Zwicker. Br J Haematol 2013
Estudio microtec. Varios cánceres (N=70)
MP TF +
TF MP TF TF TF + enoxa
Los niveles elevados de MP TF identifican pacientes con alto riesgo de TEV
Las HBPM reducen la tasa de TEV a niveles comparables a los que tienen TF Factores de riesgo de TEV en el cáncer: Nuevos hallazgos
de CATS (Vienna Cancer and Thrombosis Study)
• El CATS reúne 2000 pacientes 45 % mujeres
• Edad media 62 (IQR 53-68).
• 76 % diagnosticados de novo. (pulmón, linfoma, mama,
craneales, colon, próstata, páncreas, estómago ...)
• 1-2 % desarrollan TEV durante El seguimiento
Ay et al. J Clin Oncol 2009
Tasas de TEV en paciente con cáncer. CATS
1-2 % de los pacientes con cáncer desarrollan TEV durante el curso de la enfermedad
Incidencia de TEV (%): seguimiento medio de 501 días (IQR 255-731) en 825 pacientes
%
25
20
20
17,6
15,2
15
7,6
5
8,5
8,5
10
6,5
5,6
5,1
4,5
1,5
1
0
Ay. J Clin Oncol 2009
Tasas de TEV en paciente con cáncer. CATS
• ¿Cuando aparece la trombosis?
Probabilidad acumulada de TEV
3 meses
4.2 %
6 meses
6.1 %
12 meses
8.1 %
2 años
9.1%
Biomarcadores investigados para evaluar riesgo de TEV
en pacientes con cáncer (revisado Pabinger et al. Blood 2013)
Biomarcadores estudiados en CATS
Recuento de plaquetas
P-selectina soluble
Dímero-D
Fragmento F1+2 Protrombina
FVIII c
Test de generación de trombina
MP / MP-TF
Proteína C Reactiva
Fibrinógeno
+
+
+
+
+
+
-/+ ?
(+)
-
Score CATS Viena. Ampliación con biomarcadores.
Localización del cáncer
muy alto riesgo (estómago, páncreas, cerebro)
2
alto riesgo (pulmón, linfoma, riñón y mieloma)
1
Plaquetas ≥ 350 x 109 /L
1
Hemoglobina ≤ 10 g/dL o uso de EPO
1
Leucocitos ≥ 11 x 109 /L
1
BMI ≥ 35 Kg/m2
1
P-selectina ≥ 53.1 ng/ml
1
Dímero-D ≥ 1.440 μg/L
1
Ay et al. Blood 2010
Viena Cancer and Thrombosis Study (CATS)
17,7%
9,0%
3,8%
1,5%
6m
Ay et al. Blood 2010
Viena CATS score: ampliado con DD y P-selectina
35,0%
20.3%
10.3%
3,5% 4.4%
1,0%
6m
Ay et al. Blood 2010
CATS: Volumen plaquetario medio con riesgo de
TEV
HR ajustado:
0,6 (0,37-0,98)
Probabilidad de TEV en
2 años:
5,5 % para VPM alto
9 % para VPM bajo
Riedl Thromb Haemost 2014
CATS: Volumen plaquetario medio con riesgo de
TEV. Cáncer de páncreas.
HR ajustado:
0,15 (0,03-0,69)
Probabilidad de TEV en
2 años:
4,9 % para VPM alto
33,4 % para VPM bajo
Riedl Thromb Haemost 2014
Factores de riesgo de TEV en el cáncer: Nuevos hallazgos
de CATS (Vienna Cancer and Thrombosis Study)
• Según datos histopatológicos:
– Más agresividad más TEV
9.0%
5.8%
6m
Ahlbrecht J Clin Oncol 2012
Factores de riesgo de TEV en el cáncer: Nuevos hallazgos
de CATS (Vienna Cancer and Thrombosis Study)
• Según datos histopatológicos:
– Más extensión más TEV
7%
7%
2%
6m
Dickmann Haematologica 2013
Factores de riesgo de TEV en el cáncer: Nuevos hallazgos
de CATS (Vienna Cancer and Thrombosis Study)
• Antecedentes de
TEV:
– más riesgo de TEV
si presentan
cáncer.
• Venas varicosas
– Más riesgo de TEV
si presentan
cáncer.
Königsbrügge JTH 2013.
Factores de riesgo de TEV en el cáncer: Nuevos hallazgos
de CATS (Vienna Cancer and Thrombosis Study)
Estatinas y TEV
• Existe efecto favorable de estatinas en población general en
cuanto a la incidencia de TEV.
• Estudio retrospectivo 750 pacientes (Khemasuwan Am J Med 2010)
• Estatinas 8% TEV
• Sin estatinas 21% TEV
• Odds ratio 0.33 (0.19-0.57)
– .
• En el CATS se ha demostrado un efecto favorable sobre la
incidencia de TEV (1-2 años) Lötsch 2014
• Estatinas 3% en
• No estatinas 7-8%
Factores de riesgo de TEV en el cáncer: Nuevos hallazgos
de CATS (Vienna Cancer and Thrombosis Study)
Estatinas: bajo riesgo de TEV
Variable
HR
95% IC
p
Estatinas
0.39
0.16-0.92
0.031
Cáncer alto riesgo o muy alto riesgo TEV *
2.07
1.33-3.23
0.001
Antiagregantes
0.96
0.50-1.84
0.891
FVIII (cada 10%)
1.04
1.02-1.06
<0.001
P-selectina (cada 10 ng/L)
1.19
1.11-1.28
<0.001
Edad
0.99
0.98-1.01
0.503
BMI
1.04
1.00-1.08
0.037
Infarto
1.04
0.37-2.96
0.936
Diabetes
0.88
0.46-1.67
0.697
* Cerebro, páncreas, estómago riñón, pulmón, linfoma y mieloma
Lötsch 2014
Antitrombóticos no convencionales en la
trombosis asociada al cáncer.
• La HBPM disminuye las MP ricas en TF.
• Las estatinas se han relacionado con menor riesgo de
trombosis en pacientes con cáncer. Khemasuwan. Am J Med 2010.
• Las estatinas producen una reducción de la expresión TF y la
formación de MP.
• En el estudio MicroSTAT se administra rosuvastatina 20 mg o
40 mg tras un periodo de observación de 28 días a mujeres
con cáncer de mama metastásico.
• Con 40 mg se observa una marcada reducción de MP-TF y de
dímero D, de la actividad de TF y de la PCR. Zwickler. ASH 2013
Antitrombóticos no convencionales en la
trombosis asociada al cáncer.
• PDI (protein disulfide isomerase).
• Es Importante en el plegado de las proteínas. Los anticuerpos
contra la PDI inhiben la acumulación de plaquetas y la generación
de trombina in vivo. (Chen BJM 1995. Jasuja Blood 2010)
• Podría ser que el PDI extracelular fuera una diana antitrombótica.
• Existe un inhibidor natural, la quercetina.
• Existen estudios epidemiológicos que sugieren que la quercetina
reduce el ictus e el infarto de miocardio,
• Es un flavonoide presente en manzanas, cebollas, tés, vino tinto.
• Disponible como suplemento nutricional.
Antitrombóticos no convencionales en la
trombosis asociada al cáncer.
• En ratones, la quercetina oral inhibe la trombosis dependiente de
PDI.
• La isoquercetina aumenta la supervivencia en modelos murinos de
EP inducida por trombina de manera de dosis dependiente
Dosis isoquercetina (mg/Kg)
Supervivencia (%)
500
72 *
100
67 *
75
58 *
50
39 *
25
22
vehículo
5
* p<0.05 vs vehículo
Antitrombóticos no convencionales en la
trombosis asociada al cáncer.
• En humanos, 500 mg VO de isoquercetina inhibe la PDI
– Niveles de PDI del 50% a las 4 horas
– Niveles de PDI <40 % a las 8 horas tras 1 gr.
• Los inhibidores de la PDI son una nueva clase de
antitrombóticos.
• Potencial papel protector en pacientes con cáncer.
TRATAMIENTO DE LA TROMBOSIS EN EL CÁNCER
Antídotos potenciales en la reversión de los anticoagulantes nuevos y antiguos.
S Schulman (Canadá).
Panorama del tratamiento del TEV en pacientes con cáncer.
AK Kakkar (UK).
Perspectivas sobre el uso de los nuevos anticoagulantes para el tratamiento de la
trombosis.
AY Lee (Canadá)
Embolia pulmonar insospechada en el cáncer.
M Di Nisio (Italia)
Perspectivas sobre el uso de los nuevos anticoagulantes
para el tratamiento de la trombosis.
• Limitaciones del tratamiento con HBPM.
–
–
–
–
–
Solo hay un RCT que muestra superioridad (CLOT)
TEV recurrente ~10% y hemorragias mayores ~5%
Falta de datos más allá de los 12 meses.
Administración en inyección SC
Tratamiento caro comparado con fármacos orales.
• Estudios de ACODs en TEV (comparados con warfarina)
– No inferiores en eficacia.
– Mejor perfil de seguridad.
Perspectivas sobre el uso de los nuevos anticoagulantes
para el tratamiento de la trombosis.
Eficacia. Hulle et al. JTH 2014
Perspectivas sobre el uso de los nuevos anticoagulantes
para el tratamiento de la trombosis.
HM
HIC
H fatal
Seguridad. Hulle et al. JTH 2014
Perspectivas sobre el uso de los nuevos anticoagulantes
para el tratamiento de la trombosis.
Hemorragia mayor +
NM clínicamente relevante
TEV recurrente
Dabigatrán
RivaroxabánTV
RivaroxabánEP
Edoxabán
Cáncer
activo
(%)
No
(93.4)
58/2380 (2.4) 50/2392
(2.1)
86/2297
(3.7) 169/2310
(7.3)
Sí
(6.6)
10/173 (5.8)
(7.4)
23/159
(14.5)
(13.2)
No
(94.0)
32/1613 (2.0) 46/1629
Sí
(6.0)
No
(95.4)
Sí
(4.6)
No
(97.5) 126/4009 (3.1) 139/4023 (3.5) 329/3740
(8.1) 398/4023
(9.9)
Sí
(2.5)
(18.3)
(25.3)
ACOD (%)
4/118
(3.4)
AVK (%)
12/162
5/89
48/2305 (2.1) 41/2304
2/114
4/109
(1.8)
(3.7)
3/109
7/99
ACOD (%)
AVK (%)
20/152
(2.8) 122/1600
(7.6) 124/1623
(7.6)
(5.6)
(14.4)
(15.9)
17/118
14/88
(1.8) 235/2298 (10.2) 264/2297
(11.5)
(2.8)
(9.3)
(7.1)
14/114
20/109
(12.3)
10/108
25/99
Perspectivas sobre el uso de los nuevos anticoagulantes
para el tratamiento de la trombosis.
• DABIGATRAN.
– Subgrupo preespecificado en RECOVER I y II.
– Cáncer activo definido como diagnóstico o tratamiento en los 5
años previos a la inclusión, metastático o recurrente.
• RIVAROXABAN
– Subgrupo preespecificado en Einstein-DVT/PE.
– Cáncer: definido como cáncer activo en el diagnóstico o durante
el estudio. No definido cáncer activo.
• EDOXABÁN
– Subgrupo preespecificado en Hokusai
– Cáncer: historia de cáncer (n=563) + cáncer activo (n=208) a la
inclusión.
Perspectivas sobre el uso de los nuevos anticoagulantes
para el tratamiento de la trombosis.
TEV recurrente
RR 0.66 (0.38-1.17)
Hemorragia mayor o no mayor clínicamente relevante
RR 0.94 (0.70-1.28)
Hulle et al. JTH 2014
Perspectivas sobre el uso de los nuevos anticoagulantes
para el tratamiento de la trombosis.
• Tasas de eventos en los grupos control que recibieron AVKs en
estudios con HPBM en cáncer y en los estudios con ACODs
indican que son poblaciones heterogéneas y diferentes (dosis
y duración)
Tasa de TEV
recurrente
Tasa de
Hemorragia mayor
Grupo AVKs en estudios
contra HPBM (cáncer)
16.5 %
7.0%
Grupo AVKs en estudios
contra ACODs (cáncer)
10.0%
4.4%
Perspectivas sobre el uso de los nuevos anticoagulantes
para el tratamiento de la trombosis.
• ACODs en cáncer
– Análisis de subgrupos en pacientes seleccionados sin poder
estadístico.
– Población estudiada no bien definida: “cáncer”, “cáncer
activo”,… entre los diferentes ensayos con ACODs.
– No detalles en cuanto a factores pronósticos (tipos de cáncer,
tratamiento, status del cáncer) y no hay datos de mortalidad en
estos subgrupos.
– Duración de tratamiento y seguimiento desconocidos.
– Los pacientes con “cáncer” en los estudios de ACODs son
diferentes de los de HBPM.
Perspectivas sobre el uso de los nuevos anticoagulantes
para el tratamiento de la trombosis.
• Estudio ABLE (profilaxis)
• - 122 pacientes que reciben 1ª o 2ª línea de QT para cáncer
metastático avanzado.
• Apixabán (3 diferentes dosis) o placebo 12 semanas
• Globalmente: en los grupos de apixabán 2.2 % hemorragia
mayor y 4,4% hemorragia clínicamente relevante.
• En grupo placebo 1.1 % HM.
Perspectivas sobre el uso de los nuevos anticoagulantes
para el tratamiento de la trombosis.
• Estudio Magellan: rivaroxabán (5 sem) vs enoxaparina (10d).
• Profilaxis en paciente médicos
TEV + muerte TEV
HM + H Cl Rel
Rivaroxabán
No cáncer
n=5619
4.0
Cáncer
n=405
9.9
No cáncer
n=7414
4.0
Cáncer
n=584
5.4
Enoxaparina
5.6
7.4
1.7
1.7
– mayor riesgo de TEV con rivaroxabán en los pacientes con cáncer.
– mayor riesgo de HM con rivaroxabán en los pacientes con cáncer.
Perspectivas sobre el uso de los nuevos anticoagulantes
para el tratamiento de la trombosis.
• INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS.
• Inhibidores e inductores de la gp-P y del CYP3A4
– Inhibidores: tamoxifeno, anastrozol, lomustina, ciclofosfamida,
bicalutamida imatinib y TKIs, ciclosporina, tacrolimus.
– Inductores: dexametasona, prednisona, doxorrubicina,
etopósido, vinblastina, paclitaxel, vemurafenib
Perspectivas sobre el uso de los nuevos anticoagulantes
para el tratamiento de la trombosis.
• LIMITACIONES DE ACODs en trombosis asociada a cáncer
clínicamente comparables con warfarina
no se han comparado con HBPM a largo plazo en tratamiento.
Interacciones farmacológicas con QT
Afectación hepática o renal.
Administración y absorción en toxicidad GI.
Poca experiencia en el manejo de toxicidades o
trombocitopenia.
– Desconocimiento del rango terapéutico y falta de antídoto.
– La evidencia disponible no apoya el uso de ACODs en pacientes
con cáncer activo.
– Faltan ensayos específicos en pacientes con cáncer.
–
–
–
–
–
–
Embolia pulmonar insospechada en el cáncer.
• Términos más correctos:
– incidental o insospechada en el momento de la realización
de la prueba de imagen por otro motivo (TAC o RMN).
• En el 54% de los pacientes aparece fatiga (10%
controles)
• En el 22% taquipnea (8% en controles).
Embolia pulmonar insospechada en el cáncer.
• Epidemiología.
–
–
–
–
La mitad de las EP en pacientes con cáncer son de hallazgo incidental.
Más frecuente en cáncer que no cáncer.
Incidencia de EPI entre 1-5%.
La incidencia depende de:
• tipo de tumor, estadio, hospitalización…
• grado de sospecha clínica (síntomas atribuidos al cáncer o al tto)
• tipo de scanner
• Diseño de los estudios (informado por uno o más radiólogos)
• La reducción de los cortes de 5 a 1 mm incrementa la detección en un 39
% de los caso
• La prevalencia de EPI aumenta del 0.4-3.0% al 1.7-5.2% con evaluación
doble.
• Falsos negativos hasta el 75%.
Embolia pulmonar insospechada en el cáncer.
CLINICA.
• Edad media 60-70 años. No diferencias sexo.
• Mayor incidencia en (Shinagare, Cancer 2011)
– páncreas 4.9%
– hepatobiliar 4.8%
– gastrointestinal alto 3.7%
– colorrectal 2,6%
• Factores de riesgo
– Hospitalización.
–
–
–
–
–
Estadio avanzado.
Puntuación ECOG elevada.
Cirugía reciente.
TEV previo.
QT Catéter VC
Embolia pulmonar insospechada en el cáncer.
CLINICA.
• ~ la mitad afecta a arterial proximales y la mitad a periféricas.
• ~ el 30% es bilateral
• Índice de obstrucción (Qanadli score) superior en sintomáticos (Den Exter JTH 2013)
TEV recurrente
Hemorragia
mayor
EP sintomática
EP incidental
6-17%
5.6-18.8%
2.9-11.1%
3.1-9.8%
Embolia pulmonar insospechada en el cáncer.
TRATAMIENTO.
• Las guías internacionales sugieren (ACCP 9th) o recomiendan (ISTH) el mismo
tratamiento inicial en EPI que en EPS.
– HBPM al menos 3 meses hasta que el cáncer se solucione (tto indefinido).
– Dudas por el riesgo de tratamiento indefinido.
• Estudios con poca calidad, pocos pacientes, retrospectivos.
• En EPI subsegmentarios, puede emplearse una estrategia conservadora de
vigilancia.
OUTPATIENT MANAGEMENT OF
PULMONARY EMBOLISM (PE) IN CANCER:
Data of 584 consecutive patients from
the EPIPHANY Study.
the EPIPHANY Study Investigators
objetivos
Evaluar:
• Características clínicas
• Evolución a corto plazo
• Posibilidad de manejo ambulatorio.
– En pacientes consecutivos con EP relacionada con cáncer.
RESULTS I: baseline characteristics
Outpatients
n=218
Admitted to hospital
n=366
p-value
Men, n (%)
120 (55%)
194 (53%)
NS
Age in years; mean (SD)
64 (+ 12)
65 (+ 12)
NS
ECOG
0-1
2
3
4
143 (66%)
47 (22%)
48 (13%)
0
179 (49%)
116 (32%)
69 (19%)
2 (0.5%)
53 (24%)
26 (12%)
13 (6%)
56 (26%)
18 (8%)
31 (14%)
105 (29%)
47 (13%)
40 (12%)
53 (15%)
33 (9%)
47 (13%)
NS
NS
NS
0.005
NS
NS
15 (7%)
55 (25%)
163 (75%)
26 (7%)
99 (27%)
267 (73%)
NS
NS
NS
Tumor type
Lung
Breast
Genitourinary
Colorectal
Gynecological
Upper gastrointestinal
Adjuvant chemotherapy
Locorregional cancer
Metastatic cancer
0.001
RESULTS I: baseline characteristics
Outpatients
n=218
Admitted to hospital
n=366
p-value
Major surgery
within 1 month
12 (5%)
28 (8%)
NS
Chemotherapy
132 (61%)
208 (57%)
NS
19 (9%)
33 (9%)
NS
Hormone therapy
Targeted therapies
40 (18%)
43 (12%)
0.03
Erythropoietin
Stimulating Agents
(ESA)
21 (10%)
19 (5%)
Heart condition
10 (5%)
23 (6%)
NS
Chronic lung disease
17 (8%)
60 (16%)
0.003
Previous VTE
29 (13%)
45 (12%)
NS
0.01
RESULTS II: clinical features
Outpatients
n=218
Admitted to Hospital
n=366
p-value
Incidental diagnosis
195 (91%)
118 (33%)
< 0.0001
Truly asymptomatic
193 (89%)
130 (35%)
< 0.0001
PE-symptoms
25 (11%)
236 (65%)
< 0.0001
23 (11%)
234 (65%)
< 0.0001
2
14
7
100
122
12
Chest pain
3 (1%)
100 (27%)
< 0.0001
Syncope
2 (1%)
45 (12%)
< 0.001
Systolic BP < 100 mmHg
2 (1%)
45 (12%)
< 0.001
Pulse > 100 beats/min
14 (7%)
152 (42%)
< 0.001
Dyspnea
• Sudden
• Progressive
• Self-limited
Oxygen saturation
< 80
81-89
90-94
> 95
< 0. 001
1
0
7 (3%)
200 (96%)
19
53
96
195
(5%)
(15%)
(26%)
(54%)
RESULTS V:
30-day Outcomes
Outpatients
n=218
Admitted to
Hospital
n=366
Total
n=584
p-value
6 (3%)
13 (4%)
19 (3%)
NS
5 (2%)
16 (4%)
21 (4%)
NS
4 (2%)
66 (18%)
70 (12%)
< 0.001
0
13 (4%)
13 (2%)
0.005
PE-related death
(and other causes of death)
2 (1%)
38 (10%)
40 (7%)
< 0.001
Cancer progression
2 (1%)
27 (7%)
29 (5%)
0.001
Infection
1 (0.5%)
5 (1%)
6 (1%)
NS
Bleeding
0
3 (1%)
3 (0.5%)
NS
Recurrent venous
thrombosis
Major bleeding
Overall mortality
PE-caused death
Causes of death within 30-days N=70
Cancer progression 41%
41%
Infection 9%
57 %
PE-caused death 18%
9%
18 %
PE-related 57%
(PE and other causes)
RESULTS VI:
90-day Outcomes
Outpatients
n=218
Admitted to
Hospital
n=366
Total
N=584
p-value
9 (4%)
13 (4%)
22 (4%)
NS
21 (6%)
29 (5%)
50 (5%)
NS
17 (8%)
109 (30%)
126 (22%)
< 0.0001
0
13 (4%)
13 (2%)
0.005
5 (2%)
54 (15%)
59 (10%)
< 0.0001
Cancer progression
13 (6%)
58 (16%)
71 (12%)
0.001
Infection
1 (0.5%)
7 (2%)
8 (1%)
NS
Bleeding
2 (1%)
4 (1%)
6 (1%)
NS
Recurrent venous thrombosis
Major bleeding
Overall mortality
PE-caused death
PE-related death
(PE and other causes of death)
Causes of death within 90-days N=126
Cancer progression 56%
Infection 6%
47%
56%
PE-caused death 10%
10%
6%
PE-related 47%
(PE and other causes)
CONCLUSIONES
• La mortalidad en los pacientes con EP relacionada con
cáncer es elevada (diversas causas y progresión del
cáncer)
• Una alta proporción de pacientes con EP puede ser
tratada ambulatoriamente de manera segura, en
especial los diagnosticados de manera incidental.
• Se precisan más estudios para definir mejor el perfil de
bajo riesgo en la EP relacionada con cáncer.