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Antineoplásicos
Dr. Pablo Monge Zeledón
1
Antineoplásicos
• Primera guerra mundial
• Iperita (gas de guerra) mostaza sulfurada
• Gas mostaza:
• Lagrimeo, náuseas, vómitos, alopecia y
leucopenia
• 1946 - Gilman
• Mostaza nitrogenada
• Linfoma de Hodgkin
2
“Muerte Celular Total”
Principios:
1. Una sola célula maligna clonógena puede dar
lugar a una progenie suficiente para matar al
huésped.
2. Los inmunomecanismos tienen un papel
insignificante en la terapia antineoplásica
3. La muerte celular causada por los
antineoplásicos sigue una cinética de primer
orden.
3
“Ciclo Celular”
1. Fase M
–
Los cromosomas replicados son separados y empacados en dos
nuevos núcleos mediante la mitosis, en tanto que el citoplasma
se divide entre las dos células hijas mediante citocinesis.
Interfases:
2. G1 (brecha 1),
–
La célula determina su disponibilidad para la síntesis de DNA
3. Fase S (síntesis de DNA)
–
Se replica el material y no se permite una nueva replicación
4. G2 (brecha2)
–
Se evalúa la fidelidad de la replicación del DNA y se corrigen
errores.
4
Modelo de crecimiento de tipo Gompertz.
8
9
Esquema global de evolución del cáncer
Guardián del genoma
Puntos de
control
10
Acción farmacológica en el ciclo celular.
11
Antineoplásicos
Clasificación:
1)
2)
3)
4)
5)
Alquilantes
Antimetabolitos
Antibióticos antitumorales
Derivados de plantas
Agentes diversos
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Alquilantes
• Introducen grupos alquilo (CH) entre cadenas
de ácidos nucleicos, que establecen enlaces
covalentes.
• Interfieren en la división celular al inhibir la
replicación del DNA estableciendo sólidos
puentes de unión entre ambas hebras del DNA
13
Alquilantes
1) Derivados de la mostaza nitrogenada
2) Nitrosoureas
3) Derivados del platino
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Alquilantes
• Derivados de la mostaza nitrogenada
• Mostaza nitrogenada o HN2
– Primer citostático efectivo.
• Se recurrió a la química médica para alterar su
estructura e intentar obtener fármacos más selectivos
y menos tóxicos
• En 1953 la fenilalanina de la biscloroetilamina
– Melfalán
• La preparación de alquilantes de baja reactividad
que requieren para su activación el concurso del
tejido tumoral dio origen a la ciclofosfamida,
producida a partir de la biscloroetilamina.
16
Alquilantes
• Derivados de la mostaza nitrogenada
N(CH2CH2CL2) o 2cloroetilmetilamina
Mecloretamina
Melfalán
Ciclofosfamida
Ifosfamida
Clorambucilo
Tiotepa
Busulfán
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Alquilantes
Melfalán
• Toxicidad de Médula (nadir tardío)
• Toxicidad gastrointestinal (dosis alta)
• La disminución de la función renal retarda la
depuración
• Vía intravenosa - Vía oral
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Alquilantes
Ciclofosfamida (Endoxán®)
• Anillo cíclico policarbonado unido a la molécula de
mostaza nitrogenada
• Estado latente (inactiva) y se hidroliza en la célula
neoplásica
• Acroleína y cistitis hemorrágica
• Hidratación mas uso de Mesna (Mercaptoetanosulfonato)
• La ciclofosfamida es activa en casi todas las
hemopatías malignas y tumores sólidos
– Por su toxicidad moderada y por lo general reversible,
forma parte de numerosas pautas de quimioterapia.
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Alquilantes
Ifosfamida
• Análogo isomérico de la ciclofosfamida
• Es activa en
–
–
–
–
Linfomas no Hodgkin
Cáncer de pulmón
Sarcomas de partes blandas
Tumores germinales de testículo.
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Alquilantes
Busulfán
•
•
•
•
Alquilante metasulfonado
Mielosupresión profunda
Alopecia
Fibrosis pulmonar
• LMC
• Policitemia vera.
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Alquilantes
Clorambucilo
•
•
•
•
•
Mielosupresión previsible
Azoospermia
Náusea
Efectos secundarios pulmonares.
Vía oral
• LLC
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Nitrosoureas
•
•
•
•
Carmustina (BCNU)
Lomustina
(CCNU)
Somustina (metil-CCNU)
ACNU
• Atraviesan la barrera hemato - encefálica
– Liposolubilidad, falta de ionización y bajo peso
molecular.
• Tumores y metástasis cerebrales
• Linfomas
• Cáncer de colon.
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Derivados del Platino
Cisplatino
•
•
•
•
Nefrotoxicidad. Mantener flujo urinario alto
Neuropatía sensitivo motora (Guante y calcetín)
Ototoxicidad
Muy activo en cáncer testicular, cabeza y cuello,
pulmón y ovario.
Carboplatino
Oxaliplatino
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Antimetabolitos
Antagonistas del ácido fólico
• Metotrexate
• Fase S del ciclo
• LLA
– Profilaxis intratecal
– Mantenimiento de la remisión completa
• Linfoma de Burkitt
• Corioepitelioma
• Quimioterapia complementaria
– Mama, osteosarcoma y de cabeza y cuello.
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Antimetabolitos
Antagonistas del ácido fólico
• Metotrexate
• Acido folínico (leucovorin)
• Mucositis oral
• Nefrotoxicidad
• Hepatotoxicidad
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Antimetabolitos
Análogos de las purinas
• Interfieren en la formación de las bases purínicas
– Adenina y guanina
• 6-mercaptopurina
– Fase S del ciclo
– Mielodepresión, hepatotoxicidad, náuseas y
vómitos
• Azatioprina
• 6-tioguanina
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Antimetabolitos
Análogos de las pirimidinas
• 5-fluorouracilo (5-FU)
• Toxicidad tubular renal
• Mucositis
• Toxicidad medula ósea
• Es eficaz en el cáncer del aparato digestivo
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Antimetabolitos
Análogos de las pirimidinas
• Citarabina (Arabinósido de citosina)
• Su acción se ejerce en la fase S.
• Mucositis
• Toxicidad medula ósea
• Neurológica (dosis alta)
• Conjuntivitis (dosis alta)
• Edema pulmonar no cardiogénico
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Antibióticos
Antraciclínas
• Inhibición de la síntesis de ADN
– Interacción con la topoisomerasa II
• Las topoisomerasas resuelven problemas topológicos
relacionados con la configuración terciaria de las
moléculas del DNA
• La separación de las dos cadenas complementarias de
DNA durante el proceso de replicación, genera una
serie de distorsiones que, sin la acción de estas
enzimas, darían lugar a la interrupción del ciclo
celular.
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Antibióticos
Antraciclínas
• Daunorubicina
• Leucemias agudas
• Adriamicina
•
•
•
•
Irritante vascular, alopecia
Mielodepresión
Mucositis, náuseas y vómitos
Miocarditis tóxica
• Doxorrubucina
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Antibióticos
Otros
• Actinomicina-D
• Streptomyces antibioticus
• Se intercala con el DNA, al que bloquea y anula para
la síntesis de nuevos ácidos nucleicos
• También actúa sobre la topoisomerasa
• Fenómeno de Raynaud
• Náusea Mucositis Vesicante
• Alopecia
• Mitomicina-C
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Antibióticos
Otros
• Bleomicina
• Streptomyces verticillus
• Provoca roturas en la cadena simple y en la
doble hélice del DNA
• Neumonitis aguda
• Efectos cutáneos
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Derivados de plantas
Derivados de la vinca
• Actúan en la fase M
• Disrupción de los microtúbulos como resultado de su
unión a la tubulina
• La célula se detiene en metafase.
• Vincristina
• Toxicidad medular
• Vesicante
• Alopecia-náuseas-vómitos
• Polineuritis periférica
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Derivados de plantas
Derivados de la vinca
• Vincristina
• LLA
• Linfomas no hodgkin
• Enfermedad de Hodgkin
• Tumores sólidos infantiles
• Wilms
• Neuroblastoma
• Rabdomiosarcoma
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Derivados de plantas
Derivados de la vinca
• Vinblastina
• Enfermedad de Hodgkin
• Cánceres de testículo, cabeza y cuello
• Adenocarcinoma renal.
• Vindesina
• Cáncer de pulmón y esófago.
• Vinorelbina
• Cáncer de pulmón de célula no pequeña y en mama.
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Derivados de plantas
Derivados del podofilino
• Etopóxido
• Fase S y G1 (roturas del ADN)
• Alopecia
• Vómitos
• Estomatitis
• Mielodepresión
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Derivados de plantas
Derivados del tejo
• Paclitaxel
• Hipersensibilidad
– Premedicar con esteroides,bloqueadores de H1
• Toxicidad medular
• Alopecia
• Neuropatía sensorial
• Trastorno de la conducción cardiovascular
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Derivados de plantas
Derivados del tejo
• Taxol
– Taxus brevifolia
– Interfiere en el microtúbulo
• En sentido contrario a los derivados de la Vinca
• Estabiliza los microtúbulos
– Cáncer de ovario, mama, mieloma, pulmón de célula no
pequeña y adenocarcinoma de origen desconocido.
• Taxotere.
– Cáncer de mama, de pulmón de célula no pequeña y
sarcomas
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Sustancias diversas
Procarbazina
•
•
•
•
•
Degrada ADN por autooxidación
Se administra vía oral
Enfermedad de Hodgkin, otros linfomas
Náuseas y vómitos (Efecto disulfiram)
Mielodepresión, neuropatía periférica, depresión y
letargia
Dacarbazina (DTIC)
• Forma parte de la pauta ABVD (con adriamicina,
bleomicina y vinblastina) en el linfoma de Hodgkin
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Mesilato de imatinib
• El imatinib es una sustancia de bajo peso molecular
• Antagonista de la proteincinasa
• Inhibe de manera competitiva el sitio de fijación del
ATP en la Bcr-Abl, proteína de fusión (LMC)
• Inhibidor de la tirosincinasa del receptor al factor
de crecimiento derivado de plaqueta (PDGFR)
• Náusea
• No es frecuente la mielosupresión
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Tratamiento
LMC
• El mesilato de imatinib
– Inhibe específicamente la
actividad de tirosina cinasa
del oncogen bcr/abl
– Bien tolerado
– 400 mg/día VO
– Control casi universal
(98%) de la fase crónica
– Efectos adversos: nauseas,
edema periorbital, edema,
rash y mialgias. Casi
siempre son modestos.
– Dasatinib (o nilotinib).
Sitio de acción de fármacos locus-específicos.
Lapatinib, erlotinib, gefitinib e imatinib, al actuar en el sitio de
unión de ATP envían señales procedentes de las tirosincinasas
receptoras vinculadas con el factor de crecimiento (receptor
tyrosine kinases, RTK) como EGF-R, erbB2 o c-kit; o por
cetuximab, trastuzumab o panitumomab. Las tirosincinasas
(tyrosine kinases, TK) no estimuladas directamente por factores
de crecimiento, como p210bcr-abl o src pueden ser inhibidas por
imatinib, dasatinib o nilotinib.
Sitio de acción de fármacos locus-específicos.
Las señales proyectadas en etapas siguientes (inferiores) por
partes de receptores de factores de crecimiento pueden ser
afectadas por el inhibidor de cinasa con acción en múltiples
locus como sorafenib que actúa en c-raf y al llegar al núcleo
afecta la expresión génica que puede ser modificada por
vorinostat, modulador transcriptivo locus-específico (actúa en la
desacetilasa de histona); derivados de azacitidina (actúan en la
metiltransferasa de DNA) o moduladores del receptor retinoide
del ácido holo-trans retinoico (ATRA) o bexaroteno.
Sitio de acción de fármacos locus-específicos.
Los receptores de citocina (cytokine receptors, CkR) constituyen
un estímulo para la degradación de la subunidad inhibitoria del
factor de transcripción NF B por parte del proteosoma.
Bortezomib inhibe este proceso y puede evitar la activación de
genes que dependen de NF B, entre otros efectos vinculados con
el crecimiento. El sorafenib y el sunitinib, que actúan como
inhibidores de los receptores VEGF pueden modular la función
de vasos sanguíneos del tumor a través de su acción en células
endoteliales, en tanto que el bevacizumab actúa preferentemente
en los mismos procesos al combinarse con el propio factor de
crecimiento endotelial vascular (VEGF).
Relación del ciclo celular tumoral con la actividad
de los antineoplásicos
AGENTES CICLO ESPECIFICOS
NO CICLO ESPECIFICOS
Antimetabolitos (Metotrexate,
citarabina, fluorouracilo, 6mercaptopurina, hidroxiurea)
Agentes alquilantes (busulfán,
ciclofosfamida, mecloretamina,
melfalán, tiotepa, clorambucilo)
Antraciclinas (Doxorubicina,
daunorubicina)
Antibióticos (dactinomicina,
mitomicina)
Bleomicina
Componentes de Platino
(cisplatino, carboplatino)
Camptotecinas (Irinotecan,
topotecan)
Nitrosoureas (BCNU, CCNU)
Alcaloides de plantas (vincristina,
vinblastina, etopóxido, taxol)
Dacarbazina
l-Asparaginasa
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Inmunoterapia
•
El objetivo es estimular respuestas
inmunológicas efectivas del huésped contra el
tumor.
•
Las estrategias utilizadas incluyen
•
•
•
•
Anticuerpos monoclonales
Citocinas
Terapia celular adoptiva
Vacunas tumorales.
50
Anticuerpos monoclonales
•
Específicos para un antígeno particular
– Expresíón única o predominante en la célula
tumoral.
•
A partir de la immunización de ratones
antígenos tumorales humanos.
– Producción de anticuerpos específicos
– Se pueden "humanizar" y producir a gran escala.
•
La administración de anticuerpos contra
proteínas expresadas en la superficie de las
células de linfomas, cáncer de mama y de
colon ha resultado en respuestas clínicas
antitumorales importantes
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Anticuerpos contra el antígeno CD20
•
El antígeno CD20
– En la superficie de los linfocitos B normales
– Más del 90% de linfomas no Hodgkin de células B.
•
Se ha desarrollado un anticuerpo humanizado
– Rituximab (Mabthera© )
– Se une específicamente a este antígeno
– Ejerce efectos citolíticos sobre las células B que
expresan CD20
• Inducción de citotoxicidad celular dependiente de
anticuerpos
• Citotoxicidad dependiente de complemento
• Inducción de apoptosis (muerte celular
programada).
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Anticuerpos contra el antígeno CD20
•
Tiene actividad antitumoral
– Pacientes con linfomas no hogkinianos foliculares o
de bajo grado de células B CD20-positivos que
recidivan o son resistentes a la quimioterapia
– 48% de respuestas
• Incluyendo un 6% de respuestas completas
•
Primer anticuerpo monoclonal aprobado en
EE.UU. para el tratamiento de una
enfermedad maligna.
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Anticuerpos contra el receptor HER2
•
Muchas células tumorales expresan valores
altos de la proteína HER2
– Receptor de factores de crecimiento codificado por
el oncogén HER2.
•
Se dispone de anticuerpos que se unen con
gran afinidad al receptor HER2
– Trastuzumab (Herceptin©)
– Inhiben el crecimiento de tumores con valores altos
de estos receptores.
– Inhiben la función del producto de un oncogén
– Estimulación de una respuesta de citotoxicidad
celular dependiente de anticuerpos.
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Anticuerpos contra el receptor HER2
•
En el cáncer de mama
– Estos anticuerpos han conseguido importantes
respuestas en pacientes con enfermedad metastásica
avanzada y además potencian los efectos de la
quimioterapia.
•
Estos resultados han motivado su aprobación
para el tratamiento del cáncer de mama
•
Se han desarrollado anticuerpos humanizados
contra el receptor del factor de crecimiento
epidérmico
– Producto de otro oncogén de la misma familia que
HER2
– En fase de evaluación clínica como agente
antitumoral en diversos tipos de tumores.
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Bevacizumab
•
•
Avastin©
Anticuerpo monoclonal humanizado dirigido
contra el factor de crecimiento vascularendotelial (VEGF)
• Inhibe su interacción con los receptores
VEGFR1 y VEGFR2
• VEGF regula la proliferación vascular y la
permeabilidad, y inhibe la apoptosis de nuevos
vasos sanguíneos
• Su expresión esta aumentada e una variedad
de tumores
– Mama, ovario, cáncer de pulmón de células
no pequeñas y colorectal
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Citocinas
• Interferón
•
Interferón alfa es activo en diversas
enfermedades hematológicas
– Tricoleucemia. (90% la mayoría de forma parcial)
– LMC. (80%)
– Linfomas no Hodgkin de bajo grado de malignidad
(50%)
– Algunos casos de linfomas T cutáneos.
– LLC no tratada previamente
– Mieloma múltiple
•
Tiene también actividad en el cáncer renal y
en el sarcoma de Kaposi, y es eficaz en el
tratamiento adyuvante del melanoma de alto
riesgo.
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Citocinas
• Interleucina-2 (IL-2)
•
Cáncer renal
– 5-10% de respuestas completas
– 10-15% de remisiones parciales
• Melanoma
• Linfomas no Hodgkin.
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