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HEMOCROMATOSIS
HEMOCROMATOSIS
HEDERITARIA
Ricardo Molina Gasset
Servicio de Análisis Clínicos
Enero 2012
HEMOCROMATOSIS
25%
10%
65%
Eritrocitos
Celulas musculares y otros tejidos
Higado, Macrofagos y Médula osea
Contenido de Fe
3-4 g total
Hemoglobina------------------------------------------------------------2,5 g
Otras Proteínas
(Musculo, otros tejidos (enzimas y citocromos)-----------------0,4 g
Almacenado hígado, macrofagos y médula ósea--------------0,9 g
Unido a transferrina----------------------------------------------------0,007 g
HEMOCROMATOSIS
Funciones del Hierro
Unión con Oxígeno en la Hemoglobina y Mioglobina
 transporte y almacenamiento
Sitio catalítico enzimas (citocromos y peroxidasas,
ciclooxigenasa, etc)
HEMOCROMATOSIS
HEMOCROMATOSIS
Formas de Hierro en el organismo:
Hierro hemínico: el que está unido al grupo hemo; se utiliza para la
formación de Hemoglobina
Depósitos de reserva:
Ferritina: se acumula sobre todo en células del hígado y del
músculo y macrófagos de MO y bazo
Hemosiderina es otro complejo de almacenaje de hierro. Es un
compuesto insoluble con mayor contenido en hierro que la ferritina
pero de recambio metabólico mucho más lento.
Fe plasmático o sideremia
HEMOCROMATOSIS
HEMOCROMATOSIS
Transporte Fe en el enterocito
Duodeno
duodeno
jejuno
Hemoproteina transportadora
íleo
Hemoxigenasa
Hephaestina
HEMOCROMATOSIS
*La absorción de hierro puede ser ajustada dentro
de ciertos límites para cubrir los requerimientos de
este metal.
*De este modo, condiciones como la deficiencia
de hierro, la anemia, la hipoxia, la menstruación, o
cualquier accidente que provoque pérdida de
sangre, conllevan un aumento en la absorción y
capacidad de transporte.
HEMOCROMATOSIS
HOMEOSTASIS DEL HIERRO: Teoria Interacción IRP-IRE
ENTEROCITO
IRE(RNAm)
IRP 1 y 2
IRP 1 y 2
RNAm de cadena L y H de ferritina (rol central en almacenamiento);
RNAm de sintetasa del ALA eritroide (rol central en consumo de Fe);
RNAm del receptor de transferrina (rol central en ingreso de Fe a la célula)
RNAm del DMT1
RNAm la Ferroportina
TfR1/TfR2
Fe
HEMOCROMATOSIS
HOMEOSTASIS DEL HIERRO: Teoria Interacción IRP-IRE
Factores que modifican la interacción
IRP-IRE:
1. Contenido celular de hierro
2. Radicales libres producidos por células inmunes activadas:
óxido nítrico
peróxido de hidrógeno
3. Citoquinas:
Mecanismo indirecto: producción radicales libres
Mecanismo directo
HEMOCROMATOSIS
HOMEOSTASIS DEL HIERRO: Teoria Interacción IRP-IRE
Deficiencia de hierro:
Estimula la señalización
de IRP a IRE
• Bloquea expresión de
ferritina y d-ALA
• Aumenta expresión de
receptor de transferrina.
• Aumenta expresión de
DMT1
• Aumenta expresión de
Ferroportina
Aumento de Fe:
Reduce la señalización
IRP a IRE
• Estimula síntesis de
ferritina y d-ALA
• Degradación de RNAm
del receptor de
transferrina, DMT1 Y
Ferroportina
HEMOCROMATOSIS
HOMEOSTASIS DEL HIERRO: Teoria de la Hepcidina
HEMOCROMATOSIS
CONTROL
Aumento de complejos
de Fe de bajo Pm
Aumento de su expresión
en procesos inflamatorios
Incremento de reservas
hepáticas de Fe
Vía IL-6
Hepcidina
HÍGADO
Vía HFE + IRP 1 / 2
Disminución de la
absorción intestinal de Fe
Vía HFE
Bloquea la captación
celular de Fe
¿?
Bloqueo de los depósitos de
Fe en las células del SMF
PREVENCIÓN DE LA SOBRECARGA FERRICA EN EL ORGANISMO
HEMOCROMATOSIS
Regulación de Hepcidina por disponibilidad de Fe sistémico
HEMOCROMATOSIS
Regulación de Hepcidina por señales eritropoyeticas
HEMOCROMATOSIS
Regulación de Hepcidina por estímulo inflamatorio
HEMOCROMATOSIS
Gen/proteína
Localización del
gen
Principal sitio de expresión
Función en el metabolismo del hierro
SLC11A2 /
DMT1
12q13
Enterocitos
Transportador de hierro y otros metales
divalentes
SCL40A1 /
Ferroportina
2q32
Placenta, intestino, hígado,
bazo, músculo
Exportador de hierro que participa en
adquisición de hierro del medio y reciclaje
de las reservas corporales
Heph /
Hefastina
Xq11-q12
Intestino
Flujo de hierro del enterocito
HAMP /
Hepcidina
19q13
Hígado
Hormona reguladora del hierro
HFE/HFE
6p21.3
Hepatocitos y macrófagos
Modula la homeostasia del hierro
corporal. Media la incorporación celular
del hierro unido a la transferrina. Modula
la expresión de la hepcidina.
TFR2/RTf2
7q22
Hígado y células
monucleares
Sensor de la saturación de transferrina
Modula la expresión de la hepcidina
HJV /
Hemojuvelina
1q21
Hígado, corazón, músculo
esquelético
Modula la expresión de la hepcidina
HEMOCROMATOSIS
• Hemocromatosis: Grupo de trastornos
caracterizados por depósito de hierro en el
organismo
• Hemocromatosis hederitaria: Grupo de
trastornos genéticos caracterizados por
aumento en la absorción intestinal y depósito
de hierro en el organismo
• Mayoría: mutación gen HFE
80-90% homocigotos para
mutación C282Y
HEMOCROMATOSIS
Causas de sobrecarga de hierro
Hemocromatosis
hereditarias
Sobrecargas de hierro
secundarias
• ASOCIADA AL GEN HFE
• No asociadas al gen HFE
H juvenil (Cromosoma 1q), H asociada receptor
transferrina 2, ferroportina 1, mutación en la
ferritina H
• Enfermedades hematológicas
Talasemia mayor, A. sideroblásticas, A.
hemolíticas crónicas, A. aplásicas…
• Sobrecarga parenteral de hierro: transfusiones de
hemoconcentrados, hierro iv, hemodiálisis,
• Enfermedades hepáticas crónicas
Hepatitis B y C, enfermedad hepática
alcohólica, EHNA, PCT
• Miscelánea
– Hemocromatosis neonatal, Atransferrinemia,
– Aceruloplasminemia
HEMOCROMATOSIS
Descripción
Aumentan los niveles de
hierro libre y su posterior
absorción intestinal
Tipo
Hemocromatosis tipo 1
Gen mutado
HFE: gen que codifica para la
proteína que lleva su nombre,
reguladora de la absorción de hierro
Hemocromatosis tipo 2A
o juvenil
Depósito de hierro en los
HJV: codifica para la hemojuvelina,
tejidos antes de los 30 años
proteína moduladora de la hepcidina
en ambos sexos
Hemocromatosis tipo 2B
o juvenil
HAMP: gen que codifica para la
proteína hepcidina
El déficit de HAMP provoca
sobrecarga de hierro
Hemocromatosis tipo 3
TfR2: codifica para el receptor 2 de
la transferrina
Clínica indistinguible de la
hemocromatosis tipo 1
Hemocromatosis tipo 4
SLC40A1: gen que codifica para la
ferroportina
Herencia autosómica
dominante. Clínica similar a
hemocromatosis tipo 1
HEMOCROMATOSIS
HEMOCROMATOSIS
Proteína HFE
HEMOCROMATOSIS
Proteína HFE
HEMOCROMATOSIS
Disminución de Hepcidina por mutación HFE
MUTADO
HEMOCROMATOSIS
• Absorción:
– Normal: 1mg hierro/d
– HH: 3-6 mg/d 
0,5g/año
Proteína HFE
HEMOCROMATOSIS
Enfermedad genética más frecuente en Occidente
Portadores 10%
Prevalencia de HH: 1/200-400 europeos caucásicos
Europa:
Norte: 80-90% C282Y-C282Y
Cuenca mediterránea: 50-70% C282Y-C282Y
Mayoría asintomáticos
40 – 50 años
10 ♂: 1♀
C282Y H63D
+/+
-/-/+
-/+
-/-/-
%
85%
5%
10%
HEMOCROMATOSIS
Autosómica recesiva
3 mutaciones gen de HFE (brazo corto crom. 6)
C282Y
(Cys por Tyr). La principal
•Afecta al plegamiento de HFE, no se une a b2M y no se expresa en membrana.
•Alta penetrancia para homocigotos. Más en > 40 años. Más en hombres.
•Incluso para homocigotos C282Y de > 40 años, aunque la sobrecarga férrica es
habitual (♀: 80% - ♂: 95%), no lo es la sintomatología (♀:13% - ♂:15%).
H63D (Hys por Asp)
•Se altera la estructura terciaria y, pese a que se expresa en membrana y se une
a b2M, no es capaz de bloquear la unión HFE- sTfR.
•Solo tienen penetrancia relevante (aunque menor que en el caso anterior) si son
heterocigotos mixtos con C282Y. Homocigotos H63D poseen penetrancia baja.
S65C (Ser por Cys). La menos importante
•Pese a que se expresa en membrana y se une a b2M, está afectada la zona de
unión entre HFE y sTfR.
•Solo tienen algo de penetrancia (< 1%) en heterocigosis mixta con C282Y. Se
llama, también, mutación benigna. Muy poco prevalente en España .
HEMOCROMATOSIS
HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA: PRINCIPAL PATOLOGIA
•El Fe sobrepasa la capacidad de fijación de Tf y Fer, forma
complejos de bajo Pm (muy reactivos), que se depositan en los
tejidos al incrementarse la captación receptor-independiente.
•Además, en hígado es captado por sTfR tipo 2 que no
poseen control de IRE en su síntesis (como los tipo 1), lo que
implica una absorción continua del mismo que provoca
fibrosis, cirrosis y hepatocarcinoma.
•También se acumula en corazón (cardiomiopatías), páncreas
(diabetes), paratiroides (hipoparatiroidismo) e hipófisis
(hipopituitarismo).
HEMOCROMATOSIS
HEMOCROMATOSIS
Relación Genotipo- Fenotipo HH
La mayoría de los pacientes con mutaciones de HFE desarrollan
sobrecarga de Fe pero no hemocromatosis (10-30%)
HEMOCROMATOSIS
ORGANOS COMPROMETIDOS:
Hígado, Páncreas, Corazón, Bazo.
TRIADA CARACTERISTICA:
•Cirrosis hepática micronodular (100%).
Hepatocarcinoma
•Diabetes mellitus (75 - 80%).
•Alteración en la pigmentación cutánea (75 - 80%).
Eventualmente hay:
Insuficiencia cardíaca (Miocardiopatía Dilatada o Restrictiva)
Endocrinopatia
Artropatia
HEMOCROMATOSIS
Manifestaciones Endocrinas de Hemocromatosis
• Diabetes Mellitus
• Hipogonadismo Hipogonadotropo
• Otros





Osteoporosis
Hipotiroidismo Secundario
Insuficiencia Adrenal Secundaria
Diabetes Insípida
Hipertrigliceridemia
HEMOCROMATOSIS
Manifestaciones clínicas influenciadas por :
•Edad
•Sexo
•Ingesta de hierro
•Alcohol
•Perdida de sangre en menstruación
•Embarazo
El abuso de alcohol y la Hepatitis C lo aceleran
HEMOCROMATOSIS
Cribado del gen de la hemocromatosis en el laboratorio
•Campo de aplicación: pacientes de primaria
•Ferritina > 400 en dos análisis
•Reactantes de fase aguda negativos (PCR < 0.5)
•Marcadores Hepatitis negativos
•Enzimas hepaticas no mayores de 200
•Hemoglobina > 12 mujeres o 13 hombres (descartar anemias
hemoliticas, sideroblasticas o megaloblasticas)
HEMOCROMATOSIS
1000
800
600
400
200
193
220
248
291
0
Nº Pacientes
2011
2010
2009
2008
HEMOCROMATOSIS
60
55
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
10
7
16
6
4
4
7
Homozigotos C282Y
18
Heterozigotos dobles
(C282Y+ H63D)
2011
2010
2009
2008
HEMOCROMATOSIS
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
7,6
92,4
Pacientes
POSITIVOS
NEGATIVOS
HEMOCROMATOSIS
2% 5%
93%
Negativos
Homozigotos C282Y
Heterozigoto doble (C282Y+ H63D)
HEMOCROMATOSIS
Prevalencia en España de los genotipos HFE
GENOTIPO HFE
FRECUENCIA% IC 95%
HOMOCIGOTOS C282Y
0.1
0.0005-0.0014
HETEROCIGOTOS C282Y
4.5
0.033-0.06
HOMOCIGOTOS H63D
4.0
0.03-0.05
HETEROCIGOTOS H63D
31.0
0.28-0.34
C282Y/H63D
1.0
0.005-0.02
Prevalencia de la población estudiada en Alcoy de los genotipos HFE
GENOTIPO HFE
FRECUENCIA %
HOMOCIGOTOS C282Y
2.2
HETEROCIGOTOS C282Y
7.5
HOMOCIGOTOS H63D
9.1
HETEROCIGOTOS H63D
28.9
HETEROCIGOTOS S65C
0.8
C282Y/S65C
0.2
C282Y/H63D
5.5
HEMOCROMATOSIS
Tratamiento
Flebotomías
•500 mL = 200 – 250 mg hierro semanales
•Determinar Hb antes de cada flebotomía (caída
Hto no > 20% inicial)
•Determinar ferritina cada 10-12 flebotomías
•Interrumpir cuando ferritina < 50 ηg/mL. Si
ferritina < 25 ηg/mL: deficiencia de hierro
•Mantenimiento: ferritina 25 -50 ηg/mL
¿En asintomáticos, a qué edad comenzar?
HEMOCROMATOSIS
TERAPIA