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Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
Walker S, Monteil M, Phelan K, Lasserson TJ, Walters EH
Reproducción de una revisión Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2007, Número 1
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El texto original de cada Revisión (en inglés) está disponible en www.thecochranelibrary.com.
ÍNDICE DE MATERIAS
RESUMEN...................................................................................................................................................................1
RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS....................................................................................................................2
ANTECEDENTES........................................................................................................................................................2
OBJETIVOS.................................................................................................................................................................3
CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN......................................................3
ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS....................................................3
MÉTODOS DE LA REVISIÓN.....................................................................................................................................4
DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS..........................................................................................................................5
CALIDAD METODOLÓGICA.......................................................................................................................................6
RESULTADOS.............................................................................................................................................................6
DISCUSIÓN...............................................................................................................................................................16
CONCLUSIONES DE LOS AUTORES......................................................................................................................19
AGRADECIMIENTOS................................................................................................................................................19
POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS...................................................................................................................19
FUENTES DE FINANCIACIÓN..................................................................................................................................19
REFERENCIAS.........................................................................................................................................................20
TABLAS......................................................................................................................................................................24
Characteristics of included studies.....................................................................................................................24
Characteristics of excluded studies....................................................................................................................31
Table 01 Asthma severity....................................................................................................................................32
Table 02 Baseline IgE levels...............................................................................................................................34
Table 03 Responder analyses.............................................................................................................................35
Table 04 Reported safety profile - Soler 2001 (extension phase).......................................................................36
Table 05 Reported safety profile - Milgrom 2001................................................................................................36
Table 06 Reported safety profile - Milgrom 1999................................................................................................37
Table 07 Reported safety profile - Busse 2001...................................................................................................37
Table 08 Safety profile - Holgate 2004................................................................................................................38
Table 09 Summary of clinical outcomes - steroid stable.....................................................................................38
Table 10 Summary of clinical outcome - steroid reduction phase or end of study..............................................39
Table 11 Exacerbation rate data (continuous and dichotomous data)................................................................40
Table 12 Corticosteroid use during steroid-tapering phase................................................................................40
Table 13 Search history......................................................................................................................................41
Table 14 What's New History..............................................................................................................................41
Table 15 Analysis of pooled estimates for exacerbations...................................................................................42
Table 16 Paediatric populations..........................................................................................................................42
CARÁTULA................................................................................................................................................................42
RESUMEN DEL METANÁLISIS.................................................................................................................................44
GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS..................................................................................................................................49
01 Omalizumab subcutáneo + esteroide versus placebo + esteroide (esteroide estable).................................49
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ÍNDICE DE MATERIAS
01 Número de pacientes con al menos una exacerbación (pacientes que reciben CSI y CO)...................49
02 Exacerbaciones......................................................................................................................................49
03 Media de las exacerbaciones por participante.......................................................................................50
04 Exacerbaciones de asma por paciente..................................................................................................50
05 Medicación de rescate (inhalaciones por día)........................................................................................51
06 Uso de fármacos de rescate (valores imputados)..................................................................................52
07 VEF1 (mL)..............................................................................................................................................52
08 Cambio del VEF1 (mL)...........................................................................................................................53
09 Cambio del valor teórico del VEF1.........................................................................................................53
10 Tasa de flujo espiratorio máximo (matinal).............................................................................................54
11 Cambio del FEM am...............................................................................................................................54
12 Puntuaciones de los síntomas................................................................................................................55
13 Cambio medio de la puntuación de asma de Wasserfallen....................................................................55
14 Cambio medio de las puntuaciones de AQLQ........................................................................................56
15 Calidad de vida - cambio con relación al valor inicial de las puntuaciones AQLQ.................................56
16 Evaluación global calificada de buena a excelente................................................................................57
02 Omalizumab intravenoso a dosis alta + esteroide versus placebo + esteroide (esteroide estable)..............57
01 Uso de medicación de rescate...............................................................................................................57
02 VEF1.......................................................................................................................................................58
03 FEM matutino.........................................................................................................................................58
04 Puntuaciones de los síntomas................................................................................................................58
05 Calidad de vida.......................................................................................................................................59
06 Número de pacientes con reducción de > 50% de las puntuaciones de los síntomas...........................59
03 Omalizumab subcutáneo + esteroide versus placebo + esteroide (esteroide estable).................................60
01 Número de pacientes que logran retiro completo del esteroide inhalado...............................................60
02 reducción > 50% en el uso de esteroides inhalados..............................................................................60
03 Dosis media de esteroides al final de la fase de reducción....................................................................61
04 Cambio medio del consumo de esteroides (equivalente BDP)..............................................................61
05 Medicación de rescate (inhalaciones por día)........................................................................................62
06 Número de participantes con exacerbación...........................................................................................63
07 Exacerbaciones de asma por paciente..................................................................................................64
08 Exacerbaciones que requieren hospitalización......................................................................................64
09 Calidad de vida - cambio con relación al valor inicial.............................................................................65
10 Números de participantes que logran mejoría clínica relevante de la calidad de vida (> 0,5)...............65
11 Evaluación global calificada de buena a excelente................................................................................65
13 Exacerbaciones de asma por paciente..................................................................................................66
04 Dosis alta intravenosa de omalizumab + esteroide versus placebo + esteroide (reducción del esteroide)....66
01 Número de pacientes que logran retiro completo del esteroide inhalado...............................................66
02 reducción > 50% en el uso de esteroides inhalados..............................................................................67
03 Puntuación de síntomas.........................................................................................................................67
04 Número de pacientes con reducción de > 50% de las puntuaciones de los síntomas...........................67
05 Número de participantes con exacerbaciones.......................................................................................68
05 Omalizumab subcutáneo + esteroide versus placebo + esteroide (extensión del ensayo)...........................68
01 Número de pacientes que logran retiro completo del esteroide inhalado...............................................68
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ÍNDICE DE MATERIAS
02 Participantes con una o más exacerbaciones........................................................................................68
03 Hospitalizaciones....................................................................................................................................69
04 Número de participantes sin eventos adversos......................................................................................69
06 Dosis bajas de omalizumab en aerosol versus placebo................................................................................70
01 VEF1 (litros)............................................................................................................................................70
02 Área bajo la curva de la disminución en VEF1 (% x minutos) - respuesta temprana (0-1 hora)............70
03 Área bajo la curva de la disminución en VEF1 (% x minutos) - respuesta tardía (3-7 horas)................70
04 Flujo espiratorio máximo (matinal) (L/minuto)........................................................................................71
07 Dosis alta de omalizumab en aerosol versus placebo...................................................................................71
01 VEF1 (litros)............................................................................................................................................71
02 Área bajo la curva del % de disminución en VEF1 (respuesta temprana 0-1 hora)...............................71
03 Área bajo la curva del % de disminución en VEF1 (respuesta tardía - 3-7 horas).................................72
04 Flujo espiratorio máximo (matinal) (L/minuto)........................................................................................72
08 Omalizumab intravenoso versus placebo......................................................................................................73
01 Uso de medicación de rescate (una semana después de finalizar el tratamiento)................................73
02 VEF1 (litros)............................................................................................................................................73
03 Disminución del VEF1 después de la prueba de provocación con alergeno (%) (0 a 1 horas)..............74
04 Disminución del VEF1 después de la prueba de provocación con alergeno (%) (2 a 7 horas)..............74
05 Flujo espiratorio máximo (matinal).........................................................................................................75
06 Puntuaciones de los síntomas................................................................................................................75
09 Omalizumab subcutáneo versus placebo (sin corticosteroides inhalados)...................................................76
01 VEF1 (litros)............................................................................................................................................76
02 VEF1 (% del valor teórico)......................................................................................................................76
03 Cambio del PC 20..................................................................................................................................76
10 Omalizumab subcutáneo versus placebo (seguridad)...................................................................................77
01 Efectos secundarios...............................................................................................................................77
11 Omalizumab subcutáneo + CSI y CO versus placebo + CSI y CO esteroides (reducción de los esteroides).78
01 Número de pacientes que logran suspender completamente el uso del esteroide oral.........................78
02 Número de participantes con exacerbación...........................................................................................78
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Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
Walker S, Monteil M, Phelan K, Lasserson TJ, Walters EH
Esta revisión debería citarse como:
Walker S, Monteil M, Phelan K, Lasserson TJ, Walters EH. Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños (Revisión Cochrane
traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2007 Número 1. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en:
http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2007 Issue 1. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).
Fecha de la modificación más reciente: 21 de febrero de 2006
Fecha de la modificación significativa más reciente: 21 de febrero de 2006
RESUMEN
Antecedentes
El omalizumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado dirigido contra la inmunoglobulina E (anti-IgE) para
inhibir la respuesta del sistema inmunitario a la exposición de alergenos. El omalizumab está dirigido contra el sitio de unión de
la IgE con su receptor Fc de alta afinidad. Impide que la IgE sérica libre se una a los mastocitos y a otras células efectoras, y así
previene los procesos inflamatorios mediados por IgE.
Objetivos
Determinar la eficacia de la anti-IgE comparada con placebo en pacientes con asma alérgica
Estrategia de búsqueda
Se buscaron estudios posiblemente pertinentes en el Registro de Ensayos de Asma del Grupo Cochrane de Vías Respiratorias
(Cochrane Airways Group) (febrero de 2006).
Criterios de selección
Ensayos controlados aleatorios en los que se examinó el Anti-IgE en cualquier modalidad de administración y durante cualquier
periodo de tiempo. Se incluyeron los ensayos con cointervenciones, siempre que fueran las mismas en cada brazo.
Recopilación y análisis de datos
Dos revisores evaluaron la calidad de los estudios de forma independiente y extrajeron e introdujeron los datos. En la bibliografía
publicada fueron identificadas tres modalidades de administración (inhalación, intravenosa e inyección subcutánea). El análisis
de subgrupos fue realizado de acuerdo con la gravedad del asma. Los datos fueron obtenidos de fuentes publicadas e inéditas.
Resultados principales
Se incluyeron 14 ensayos en la revisión (15 comparaciones de grupos), que contribuyeron con un total de 3143 participantes con
asma alérgica leve a grave, con altos niveles de IgE. El tratamiento con omalizumab intravenoso y subcutáneo redujo de manera
significativa la IgE libre comparada con placebo. El omalizumab causó una reducción significativa del consumo de esteroides
inhalados (CSI) comparado con placebo (-119 mcg/día [IC del 95%: -154 a -83; tres ensayos]). Se encontraron aumentos
significativos del número de participantes que pudieron reducir el uso de CSI en más del 50% (odds-ratio [OR] 2,50; intervalo
de confianza (IC) del 95%: 2,02 a 3,10 [cuatro ensayos]) ; o que retiraron completamente el consumo diario de CSI (OR 2,50;
IC del 95%: 2,00 a 3,13; cuatro ensayos). Los participantes tratados con omalizumab tenían menos probabilidades de sufrir una
exacerbación del asma con el tratamiento como complemento de los CSI (OR 0,52; IC del 95%: 0,41 a 0,65; cuatro ensayos), o
como un agente para la disminución progresiva de los CSI (OR 0,47; IC del 95%: 0,37 a 0,60; cuatro ensayos).
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Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
Conclusiones de los autores
El omalizumab fue significativamente más efectivo que el placebo para aumentar el número de pacientes que pudieron reducir
o suspender el uso de esteroides inhalados; sin embargo, el valor clínico de la reducción del consumo de esteroides debe tenerse
en cuenta en vista del alto costo del omalizumab. El notable efecto placebo observado en los grupos de control cuestiona el
verdadero efecto del omalizumab. El omalizumab fue eficaz para reducir las exacerbaciones del asma como tratamiento coadyuvante
a los esteroides inhalados y durante las fases de disminución progresiva del consumo de esteroides en los ensayos clínicos. Por
lo general, el omalizumab fue bien tolerado, aunque tuvo más reacciones en el sitio de la inyección. Las evaluaciones del fármaco
por los pacientes y los médicos fueron positivas. Es necesario realizar una evaluación adicional en poblaciones pediátricas, así
como la comparación con doble simulación con CSI.
✦
RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS
Las personas alérgicas producen Inmunoglobulina E (IgE) cuando se las expone a alergenos ambientales, y la IgE se une a los
mastocitos en las vías respiratorias. La exposición aguda al alergeno hace que los mastocitos liberen moléculas (como la histamina)
que causan prurito, estornudos, congestión nasal, sibilancias, dificultad respiratoria y tos. Esta revisión de ensayos encontró que
el anti-IgE, un tratamiento desarrollado para eliminar la IgE de la circulación, causó una reducción y, en algunos casos, el retiro
del uso regular de esteroides inhalados y una reducción en las exacerbaciones de asma. Los efectos fueron relativamente moderados
en comparación con el placebo. Los efectos secundarios fueron pocos y de leves a moderados a corto plazo; se necesita una
evaluación a más largo plazo. La evaluación de la efectividad del tratamiento por los pacientes y los médicos fue positiva.
✦
ANTECEDENTES
La inmunoglobulina E (IgE) desempeña una función central en el desarrollo de las enfermedades alérgicas. La exposición al
alergeno de los individuos con atopia (alérgicos), inicia una serie compleja de eventos que resultan en la producción de IgE
específica contra el alergeno. La IgE se acopla a las células inflamatorias, como los mastocitos, basófilos y macrófagos, por su
porción Fc que se une a un receptor celular de FCFc. La exposición posterior al alergeno origina que éste se entrecruce con las
moléculas de IgE que se encuentran en la superficie de las células efectoras (Spector 1999; Wills-Karp 1999). Esto produce la
degranulación de los mastocitos y basófilos y la posterior liberación de los mediadores proinflamatorios como histamina,
prostaglandinas, leucotrienos, quimiocinas y citocinas. En algunas personas con asma alérgico, la concentración de IgE superior
a lo normal puede aumentar la inflamación persistente de las vías respiratorias y la hipersensibilidad bronquial (Burrows 1989;
Sears 1991), probablemente por medio de la activación de la alergia crónica en curso por este complejo sistema. Este tipo de
paciente es el que se ha incorporado a los estudios realizados hasta la fecha.
El omalizumab (también denominado rhuMAb-E25, rhu-Mab o Xolair en la bibliografía) es un anticuerpo monoclonal humanizado
recombinante que reconoce la IgE en el mismo sitio de la región Fc al que se une el receptor de alta afinidad. Este anticuerpo
anti-IgE forma complejos con la IgE libre, por lo que bloquea la interacción entre la IgE y las células efectoras. Los complejos
de omalizumab e IgE formados como resultado del tratamiento son pequeños y se considera que no desencadenan la activación
del complemento ni originan enfermedades mediadas por inmunocomplejos. Se ha demostrado que el omalizumab reduce las
concentraciones séricas de IgE libre después de una inyección, lo que da lugar a la reducción significativa de la respuesta asmática
temprana y tardía después de la inhalación de alergenos y a una mejoría del control de los síntomas (Milgrom 1997).
El asma actualmente afecta a unas 300 millones de personas en todo el mundo y se asocia con mortalidad y morbilidad significativa.
La base del tratamiento moderno ha sido el uso de esteroides y broncodilatadores inhalados. A pesar de que este enfoque ha sido
útil en el tratamiento de las formas leves y moderadas de la enfermedad, los pacientes con asma grave a menudo requieren
esteroides orales y otros regímenes de inmunosupresores con sus efectos secundarios asociados. Los informes recientes han
confirmado la seguridad del omalizumab y han mostrado la reducción de los síntomas de asma y del requerimiento de CSI en
adultos y niños asmáticos. (Milgrom 1999; Milgrom 2001). El uso de los anticuerpos anti-IgE puede representar un enfoque
potencialmente alentador del tratamiento de las enfermedades alérgicas como el asma, aunque su función en la atención general
del asma todavía no está clara.
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Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
Solamente los resultados de un fármaco (Omalizumab) se han informado detalladamente. Actualmente, este fármaco posee una
licencia restringida (EE.UU., Australia, Brasil, Canadá, República Dominicana, Guatemala, Israel, Nueva Zelanda, Venezuela y
la Unión Europea) y es mucho más costoso que los tratamientos alternativos para el asma.
OBJETIVOS
El objetivo de esta revisión fue examinar los resultados clínicos de los estudios que han comparado los anticuerpos monoclonales
anti-IgE con placebo u otro tratamiento convencional para el tratamiento del asma crónica.
CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
Tipos de estudios
Para la inclusión en la revisión, sólo se consideraron los estudios controlados aleatorios (ECA).
Tipos de participantes
Adultos y niños con asma crónica de todas las fuentes de referencia. Las definiciones de asma crónica fueron diversas, se consideró
el diagnóstico de los médicos y los criterios objetivos. Se realizaron distinciones entre los estudios con definiciones diferentes y,
en los casos en que fue posible, se realizaron análisis de subgrupos según la gravedad. Se clasificaron los estudios según los
planes de tratamiento por etapas recomendados en las guías de BTS (BTS 2005).
Tipos de intervención
El tratamiento con anti-IgE en cualquier dosis o vía de administración versus placebo.
Tipos de medidas de resultado
En principio se consideraron todas las medidas de resultado. Los resultados de importancia primaria fueron:
Medidas de resultado primarias:
(1) Reducción o retiro del uso de esteroides (inhalados, orales, ambos) a partir del inicio del estudio o del periodo de inducción;
(2) Exacerbación del asma, definida por los ingresos hospitalarios, visitas a la sala de urgencias, días perdidos de trabajo o de
asistencia a la escuela, visitas médicas no programadas, y aumento del uso de los fármacos.
Medidas de resultado secundarias:
(1) Síntomas de asma
(2) Calidad de vida relacionada con la salud
(3) Uso de medicación de rescate
(4) Medidas de función pulmonar: flujo espiratorio fijo en un segundo (VEF1), flujo espiratorio máximo (FEM)
(5) Eventos adversos
ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Se realizaron búsquedas en el registro de ensayos de asma y dificultades respiratorias del Grupo Cochrane de Vías Respiratorias
con los términos:
"anti-IgE" O "anti-immunoglobulin E" O "anti-IgE antibody" O "anti-immunoglobulin E antibody" O "Omalizumab"
O "rhuMAb-E25"
Las búsquedas electrónicas se actualizaron hasta febrero de 2006.
No se establecieron restricciones sobre el idioma de publicación.
Para identificar los ensayos controlados aleatorios (ECA) pertinentes:
se analizó y clasificó cada resumen como ensayo controlado aleatorio (ECA), claramente no ECA o incierto;se obtuvo y analizó
el texto completo publicado de las referencias pertinentes clasificadas como ECA o posiblemente ECA ;
se verificaron las listas de referencias de todos los ECA identificados, para identificar estudios posiblemente pertinentes;
se estableció contacto con todas las compañías farmacéuticas que producían fórmulas anti-IgE en busca de estudios publicados
e inéditos conocidos o apoyados por estas empresas;
se examinaron las bibliografías de los artículos de revisión y otros artículos seleccionados;
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se buscaron datos de recursos en línea (www.fda.gov; http://www.clinicalstudyresults.org; www.clinicalstudyresults.org).
Finalmente, se estableció contacto personal con colegas, colaboradores y otros investigadores que trabajaban en asma para
identificar los estudios publicados o inéditos potencialmente pertinentes.
Se buscaron los resúmenes de los estudios presentados en las reuniones de las principales sociedades de neumonología en los
tres últimos años, para localizar estudios pertinentes.
MÉTODOS DE LA REVISIÓN
Dos revisores evaluaron de manera independiente la calidad metodológica de los ECA elegibles, con el instrumento de calificación
de cinco puntos propuesto por Jadad 1996. Este instrumento evalúa la calidad informada de la asignación al azar, el cegamiento
y la descripción de retiros y abandonos. A cada estudio se asignó una puntuación según los siguientes criterios:
(a) ¿Se describió el estudio como aleatorio? (1 = Sí 0 = No)
(b) ¿Se describió el estudio como doble ciego? (1 = Sí 0 = No)
(c) ¿Había una descripción de retiros y abandonos? (1 = Sí 0 = No)
(d) ¿Se describió correcta y adecuadamente el método de asignación al azar? (1 = Sí 0 = No)
(e) ¿Se describió correcta y adecuadamente el método de doble cegamiento? (1 = Sí 0 = No)
(f) Restar un punto si los métodos de asignación al azar o cegamiento fueron inapropiados
Los desacuerdos se resolvieron mediante consenso.
Dos revisores también clasificaron de forma independiente la calidad del ocultamiento de la asignación con el enfoque Cochrane:
Grado A: ocultamiento adecuado
Grado B: incierto
Grado C: ocultamiento claramente inadecuado
Extracción de los datos y análisis
Dos revisores independientes extrajeron los datos mediante un formulario estándar desarrollado previamente. Cuando fue posible,
se solicitó a los autores la información que faltaba. Para analizar los datos se utilizó el Review Manager 4.2 de Cochrane. En las
variables continuas, se calculó una diferencia media (DM) del efecto fijo (para las variables informadas o transformadas en la
misma escala) o la diferencia de medias estandarizada (DME) (cuando se agruparon diferentes escalas) con un intervalo de
confianza (IC) del 95% para cada estudio. Se combinaron los datos continuos de los estudios similares mediante DMP/DME de
efectos fijos e intervalos de confianza del 95%.
En las variables dicotómicas, se calculó un odds-ratio (OR) de efectos fijos con IC del 95% para los estudios individuales. Se
agruparon los datos dicotómicos de los estudios similares mediante OR de efectos fijos e intervalos de confianza (IC) del 95%.
Si se observaba heterogeneidad significativa (p < 0,1) en los resultados continuos o dicotómicos, se usó un modelo de efectos
aleatorios. Para las OR estadísticamente significativas, se calculó el número necesario a tratar (beneficio o daño); (NNT[b]/NNT[d]),
con IC del 95% (ver:www.nntonline.net). Las tasas de eventos del grupo control se combinaron para generar un riesgo inicial
(%). Se informan los NNT en el texto y se presentan gráficamente.
Se identificaron las medidas de resultado dicotómicas y continuas en los informes de los ensayos. Si los resultados primarios se
informaron como variables dicotómicas, se solicitó a los investigadores los datos continuos en forma de medias y desviaciones
estándar (DE), o de medianas y rangos, y se analizaron los datos adecuadamente.
Se analizaron las causas de la heterogeneidad estadística. Además, cuando fue posible, se realizó un análisis de sensibilidad de
acuerdo con la calidad metodológica con modelos de efectos aleatorios versus efectos fijos. En los casos en que el I cuadrado era
mayor que 0%, se aplicó el modelo de efectos aleatorios para evaluar si la variación en y entre estudios repercutía en la estimación
de resumen. Los análisis de subgrupos planeados a priori fueron:
(a) edad (niños o adultos);
(b) medicación del ensayo;
(c) gravedad del asma;
(d) criterios de diagnóstico de asma para la inclusión en el estudio;
(e) duración del tratamiento.
No se pudieron realizar pruebas del gráfico de embudo (funnel plot) para identificar sesgo de publicación debido al número
insuficiente de estudios.
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DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS
Para más detalles sobre los resultados de la búsqueda ver Tabla 13. Las descripciones de cada estudio aparecen en "Características
de los estudios incluidos".
Resultados de la actualización de la búsqueda desde enero 2004 hasta febrero 2006
Las búsquedas electrónicas consiguieron un total de 48 nuevas referencias del registro del grupo de Vías Respiratorias. Después
de la exclusión de los duplicados, se recuperó un total de ocho estudios para posterior evaluación. De éstos, seis cumplieron los
criterios de inclusión (Bruno 2005; Djukanovic 2004; Hanf 2005; Humbert 2005; van Rensen 2005; Vignola 2004). Los detalles
de los estudios que no cumplieron los criterios de inclusión aparecen en "Características de los estudios excluidos".
Ahora, 14 ensayos cumplen con los criterios de inclusión de la revisión. Un estudio reclutó un subgrupo de asmáticos dependientes
de esteroides orales (Holgate 2004a) que se publicó por separado. Por lo tanto, se han incluido 15 comparaciones de grupos (3143
participantes) en la revisión.
Diseño y duración de los estudios
Todos los estudios tenían un diseño aleatorio, doble ciego, con grupos paralelos.
Siete estudios analizaron la eficacia de los anticuerpos monoclonales anti-IgE como un complemento del tratamiento con
corticosteroides inhalados y orales (Busse 2001; Holgate 2004; Holgate 2004a; Humbert 2005; Milgrom 1999; Milgrom 2001;
Vignola 2004; Solèr 2001). Se utilizó dipropionato de beclometasona (DPB) como el esteroide inhalado en la mayoría de los
estudios (n = 4), aunque dos estudios usaron una dosis alta de propionato de fluticasona (PF) (Holgate 2004; Holgate 2004a), y
otro usó budesonida (BUD) (Vignola 2004). En dos estudios, no se realizaron cambios de la dosis inicial de CSI (Humbert 2005;
Vignola 2004). Las dosis individuales de esteroides se detallan en la tabla "Características de los estudios incluidos". Después
de una fase inicial para establecer el control de los síntomas con la dosis más baja de esteroides, se administró omalizumab como
tratamiento coadyuvante de los corticosteroides inhalados u orales durante 12 a 28 semanas (fase con esteroides estables). Con
excepción de Vignola 2004 y Humbert 2005, después se ingresó a los participantes en una segunda fase del estudio, en la que se
intentó disminuir la dosis de corticosteroides. En los casos en que se informaron los datos sobre el uso de CSI, se transformaron
a valores equivalentes de DPB. Se buscaron datos sobre el uso de CO como la dosis media, o datos dicotomizados del número
de pacientes que habían tenido éxito al reducir el uso de CO. Holgate 2004a informó datos únicamente sobre la disminución
progresiva de los CO.
Boulet 1997; Bruno 2005; Djukanovic 2004; Fahy 1997; Fahy 1999; Hanf 2005; van Rensen 2005 evaluó los efectos del omalizumab
sin tratamiento de base con esteroides.
Vía de administración
Se identificaron tres vías de administración del fármaco: inhalado (Fahy 1999), intravenoso (Boulet 1997; Fahy 1997; Milgrom
1999) e inyección subcutánea (Bruno 2005; Busse 2001; Djukanovic 2004; Hanf 2005; Holgate 2004; Holgate 2004a; Humbert
2005; Milgrom 2001; van Rensen 2005; Vignola 2004; Solèr 2001). En todos los estudios, la IgE se comparó con placebo, aunque
las dosis de omalizumab eran diferentes. El estudio que utiliza omalizumab intravenoso comparó dosis altas (5,8 mcg/kg/ng
IgE/ml) y bajas (2,5 mcg/kg/ng IgE/ml) con placebo (Fahy 1999; Milgrom 1999). Se administró omalizumab inhalado en dosis
de 1 mg ó 10 mg y omalizumab subcutáneo en dosis de 0,016 mg/kg/UI/ml cada dos a cuatro semanas.
Tipo y gravedad del asma
Se reclutaron participantes con diagnóstico de asma alérgica. Busse 2001; Holgate 2004; Holgate 2004a; Humbert 2005; Milgrom
1999; Solèr 2001; Vignola 2004evaluaron el omalizumab en poblaciones adultas y adolescentes, mientras que Milgrom 2001
reclutó participantes pediátricos. Vignola 2004 reclutó participantes con asma y rinitis coexistente. Se ingresaron adultos con
asma leve en Boulet 1997; Djukanovic 2004; Fahy 1997; Fahy 1999. In Bruno 2005; Hanf 2005; van Rensen 2005, la edad de
los participantes era incierta.
La gravedad de los participantes fue diferente dentro y entre los estudios. El análisis de subgrupos se realizó de acuerdo con la
gravedad del asma (grave, moderada/grave y leve) tal como fue definida por los revisores ( Tabla 01). También se muestran datos
de la gravedad del asma, de acuerdo con la clasificación del autor y el revisor, en Tabla 01. Los indicadores primarios de la
gravedad del asma fueron el VEF1 y la dosis diaria del esteroide inhalado necesaria para mantener un estado clínico estable al
inicio del estudio. La clasificación de la gravedad se basa en la guía para el tratamiento del asma por etapas recomendado en BTS
2005. Se analizó el consumo de esteroides y el VEF1 (porcentaje de los valores teóricos) al inicio del estudio, para determinar si
los participantes eran en su mayoría asmáticos moderados (etapa 1 de BTS 2005), moderados (etapa 2), moderados/graves
(muestras poblacionales mixtas, etapa 2/3) o gravemente asmáticos (etapa 4 y superior). Después del análisis de una población
de pacientes (Busse 2001), los revisores volvieron a clasificar la gravedad como moderada a grave (etapa 2/3).
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Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
Los estudios que buscaban incluir participantes con asma leve fueron Boulet 1997; Bruno 2005; Djukanovic 2004; Fahy 1997;
Fahy 1999; Hanf 2005; van Rensen 2005, con asma moderada/grave (2/3) fueron: Busse 2001; Milgrom 1999; Milgrom 2001;
Solèr 2001 and Vignola 2004; grave (4) Holgate 2004 y Humbert 2005 reclutaron pacientes graves dependientes de dosis altas
de esteroides. Holgate 2004a ingresó pacientes que requerían altas dosis de CSI y CO para mantener el control del asma, y se los
clasificó como graves (5). Se han realizado análisis que incluyen y excluyen Holgate 2004a el estudio de las exacerbaciones.
Los criterios de ingreso en todos los estudios incluían pruebas cutáneas positivas a los alergenos ambientales comunes. El umbral
de la concentración de IgE era un criterio de inclusión informado en Boulet 1997; Busse 2001; Fahy 1997; Fahy 1999; Humbert
2005; Milgrom 2001; Solèr 2001 and Vignola 2004. Se presenta la concentración inicial de IgE en Tabla 02.
Medidas de resultado
Las medidas de resultado informadas fueron la concentración sérica de IgE libre, la reducción o retiro del CSI o el CO, las
exacerbaciones del asma, el uso de fármacos de rescate, los parámetros de la función pulmonar, la calidad de vida o la evaluación
general de la efectividad y la seguridad del tratamiento. Para cada resultado, los datos se presentan por separado para la fase con
esteroides estables (el omalizumab administrado como un tratamiento coadyuvante a los corticosteroides inhalados) y la fase de
reducción de los esteroides (el omalizumab administrado durante la fase de reducción de esteroides)
CALIDAD METODOLÓGICA
La calidad metodológica de los estudios incluidos, al considerar la validez interna, era de buena a alta. Las puntuaciones de calidad
de Jadad fueron las siguientes: tres estudios tuvieron una puntuación de cinco (Holgate 2004; Holgate 2004a; Solèr 2001) (según
correspondencia con Acumed sobre la conducta metodológica), tres estudios se calificaron con cuatro (Boulet 1997; Fahy 1997;
Fahy 1999), seis tuvieron una puntuación de tres (Busse 2001; Djukanovic 2004; Humbert 2005; Milgrom 1999; Milgrom 2001;
Vignola 2004). Tres resúmenes de congresos no publicados tuvieron una puntuación de dos (Bruno 2005; Hanf 2005; van Rensen
2005). El ocultamiento de la asignación se consideró adecuado en los casos en que se brindó esta información. Los retiros fueron
bien descritos.
RESULTADOS
Se proporciona un resumen de los resultados de cada estudio en Tabla 09; Tabla 10.
IgE sérica libre
Hubo reducciones significativas de la IgE sérica libre que varían de 89% a 99% en todos los ensayos, con administración intravenosa
o subcutánea de omalizumab. Estas grandes reducciones ocurrieron independientemente de los diferentes regímenes de dosificación.
Las concentraciones de IgE sérica libre descendieron rápidamente a partir de la administración inicial de omalizumab y los bajos
niveles persistieron a lo largo del tratamiento (no se contó con el análisis de niveles de IgE más allá de la duración de los ensayos
clínicos informados aquí).
(1) Omalizumab versus placebo como tratamiento complementario de los corticosteroides inhalados u orales (fase con
esteroides estables): Busse 2001; Holgate 2004; Holgate 2004a; Humbert 2005; Milgrom 1999; Milgrom 2001; Solèr 2001;
Vignola 2004.
Exacerbaciones del asma
Omalizumab subcutáneo
Odds-ratios combinados
Se observó una reducción significativa de la probabilidad de que un paciente tuviera una exacerbación del asma a favor del
omalizumab subcutáneo (OR 0,55; IC del 95%: 0,45 a 0,69; seis estudios; 2151 participantes). Se observó un alto grado de
heterogeneidad estadística entre los estudios (I2: 57,1%). El modelo de efectos aleatorios también mostró un efecto significativo
(OR: 0,60 [ IC del 95%: 0,42 a 0,86]. La definición diferente de resultado en el protocolo de Holgate 2004 y la mayor gravedad
del asma en Holgate 2004a podrían contribuir a la magnitud de la variabilidad de este resultado. Cuando se eliminaron ambos
conjuntos de datos del análisis, el I2 fue de 36%. Si se supone un riesgo inicial de 25%, el número necesario a tratar para prevenir
una exacerbación fue diez (IC del 95%: 8 a 14; Figure 01). Esto se concluye a partir de las pruebas obtenidas durante 12 a 28
semanas.
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Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
Figure 01
Gráfico para indicar que para evitar que una persona experimente una exacerbación del asma, sería necesario tratar a 11 personas con anti-IgE durante un
período de 12 a 16 semanas.
Razón de tasas
Pacientes con asma grave (Humbert 2005) los tratados con omalizumab subcutáneo tuvieron un riesgo significativamente menor
de sufrir una exacerbación de asma (razón de tasas ajustada = 0,74 [IC del 95%: 0,552 a 0,998; P = 0,042], ajustado para las
diferencias de los antecedentes de exacerbaciones al inicio.
Exacerbaciones por participante
Cuando se expresaron las tasas de exacerbación como medias, hubo menos exacerbaciones del asma por paciente a favor del
omalizumab (-0,18 exacerbaciones [IC del 95%: -0,1 a -0,25; siete estudios; 2570 participantes). A pesar de que hubo un nivel
moderado de heterogeneidad (I2 34,1%), el uso de un modelo de efectos aleatorios no cambió la estimación puntual (IC del 95%:
-0,08 a -0,27). Los datos reflejan las pruebas de la fase del ensayo realizada entre 16 a 28 semanas. Las tasas de exacerbaciones
al inicio no estaban disponibles.
Duración de las exacerbaciones
El tratamiento con omalizumab causó que la duración de las exacerbaciones del asma fuera menor en un estudio con adultos con
asma moderada a grave (Busse 2001), con una duración media de las exacerbaciones de 7,8 días, comparado con 12,7 días en el
grupo control (P < 0,001). En el estudio pediátrico para este subgrupo (Milgrom 2001) no hubo diferencia significativa en la
duración de la exacerbación del asma entre el grupo con omalizumab y el de control (10,2 días en el grupo de tratamiento en
comparación con 14 días en el grupo placebo [p = 0,97]). Aunque la duración de estas exacerbaciones parece variar entre los
estudios, Milgrom 2001 no informó una diferencia significativa de la tasa de exacerbaciones entre los grupos con tratamiento y
el control, hasta la fase de reducción de los esteroides.
Omalizumab intravenoso
Odds-ratios
Hubo menos participantes con exacerbaciones en comparación con el tratamiento con placebo en Milgrom 1999 (Omalizumab:
32/106 versus placebo: 47/105, P = 0,01).
Medicación de rescate
Omalizumab subcutáneo
Los participantes adolescentes y adultos con asma moderada a grave, tratados con omalizumab subcutáneo requirieron
significativamente menos fármacos agonistas beta2 de rescate comparados con los tratados con placebo (-0,63 inhalaciones/d
[IC del 95%: -0,90 a -0,36; seis estudios; 2223 participantes]). (NB Como las desviaciones estándar no estaban disponibles en
dos ensayos (Vignola 2004; Humbert 2005), la estimación de la varianza en estos estudios se basó en las DE más conservadoras
disponibles en los otros estudios).
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Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
Omalizumab intravenoso
Hubo una reducción significativa del uso de fármacos de rescate con el uso intravenoso de omalizumab en dosis altas. Al final
de la fase con esteroides estables, los participantes redujeron el uso de albuterol en un 14% con respecto al inicio del estudio (1,2
inhalaciones por día) en el grupo con el tratamiento activo comparado con un 10% (0,8 inhalaciones por día) en el grupo de
placebo (P = 0,02) (Milgrom 1999).
Función pulmonar
Omalizumab subcutáneo
FEM (am) al final del tratamiento
No se encontraron diferencias significativas generales entre los pacientes tratados con omalizumab subcutáneo y placebo (DM
3,56 ml; IC del 95%: -5,05 a 12,18; cuatro estudios; 1651 participantes).
VEF1 al final del tratamiento
No hubo mejorías significativas del VEF1 de los participantes adolescentes y adultos con asma de moderada a grave (DM 68,31
ml [IC del 95%: -23,45 a 160,07; Busse 2001; Solèr 2001).
Cambio del VEF1 con relación al valor inicial
Se observaron mejorías pequeñas pero significativas con relación al valor inicial del VEF1 en dos ensayos (Vignola 2004: 73 ml;
P = 0,032; Humbert 2005: 2,8% del valor teórico; P = 0,043).
Omalizumab intravenoso
Cambio del FEM(am) con relación al valor inicial
Hubo un aumento significativo del FEM matutino de 30,7 L/min en los participantes con tratamiento activo con omalizumab
intravenoso comparado con 11,3 L/min en el grupo control (P = 0,007; Milgrom 1999).
VEF1 al final del tratamiento
En los participantes que recibieron omalizumab IV intravenoso, tampoco hubo una diferencia significativa del VEF1 (Milgrom
1999).
Puntuaciones de los síntomas
Omalizumab subcutáneo
Puntuaciones de los síntomas al final del tratamiento
Los participantes con asma moderada/grave y grave que recibieron omalizumab tuvieron puntuaciones de los síntomas de asma
significativamente menores durante la fase con esteroides estables (DM -0,46 (IC del 95%: -0,75 a -0,29; Busse 2001; Solèr 2001;
Holgate 2004). Esto representa una reducción de poco más de un 10% de los valores iniciales. No hubo cambios significativos
de los síntomas de asma en el estudio pediátrico (la mediana de las puntuaciones de asma nocturno fue 0 en ambos grupos en
todo el estudio, Milgrom 2001).
Cambio de las puntuaciones de los síntomas con relación a los valores iniciales
Hubo reducciones significativas de las puntuaciones de los síntomas con relación al valor inicial a favor del omalizumab en dos
ensayos (Vignola 2004 (-1,8; P = 0,023); Humbert 2005(P = 0,039; no se presentaron las medias de las puntuaciones).
Omalizumab intravenoso
Las puntuaciones de los síntomas de asma fueron significativamente menores en el grupo con tratamiento activo comparado con
placebo. Las puntuaciones medias de asma a las 12 semanas fueron 2,8; (DE 1,01) en el grupo de tratamiento con altas dosis,
comparado con 3,1; (DE 1,02) en el grupo control (p = 0,008) (Milgrom 1999).
Calidad de vida/evaluación global de la efectividad del tratamiento
Omalizumab subcutáneo
Cambio de las puntuaciones de calidad de vida con relación a los valores iniciales
Hubo una mejoría significativamente mayor del AQLQ general a favor del omalizumab de 0,32 (IC del 95%: 0,22 a 0,43; cinco
estudios; 2131 participantes), que no alcanzó el valor de 0,5, validado para considerar que un efecto es clínicamente relevante
(Juniper 1994).
Evaluación del control del asma
Un número significativamente mayor de investigadores calificaron el control del asma de los participantes con omalizumab como
bueno o excelente comparado con placebo (un ensayo (Vignola 2004): 59% versus 41%; P < 0,001).
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Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
Los participantes tenían mayor probabilidad de calificar el control del asma como bueno o excelente con el tratamiento con
omalizumab comparado con placebo (OR 2,58 [IC del 95%: 1,94 a 3,43; dos estudios; n = 824; P < 0,00001).
Omalizumab intravenoso
En los pacientes tratados con omalizumab IV, un estudio (Milgrom 1999) mostró un aumento medio de 1,4 en el grupo con dosis
alta versus 0,8 en el grupo con placebo en el Asthma Quality of Life Questionnaire for adults (escala: 1 a 7) (grupo de omalizumab
versus el valor inicial P < 0,001; placebo versus el valor inicial, valor de P no publicado). Los resultados en los grupos pediátricos
fueron similares (valores no informados).
(2) Omalizumab subcutáneo + esteroide versus placebo + esteroide (fase de disminución de esteroide):Busse 2001; Holgate
2004; Holgate 2004a; Milgrom 1999; Milgrom 2001; Solèr 2001)
Retiro de los esteroides inhalados
Omalizumab subcutáneo
Los pacientes tratados con omalizumab subcutáneo tuvieron significativamente más probabilidad de poder suspender por completo
el uso de CSI que aquellos tratados con placebo (OR 2,50; IC del 95%: 2,00 a 3,13; Busse 2001; Holgate 2004; Milgrom 2001;
Solèr 2001). Para lograr el retiro completo de los esteroides en una persona, será necesario tratar a seis personas con omalizumab
(NNT = 6 [IC del 95%: 5 a 8] Figure 02). Esta estadística se deriva de las fases de disminución progresiva de los esteroides de
entre 12 y 16 semanas, y supone un riesgo combinado del grupo control del 23%.
Figure 02
Gráfico para indicar que para que una persona pueda suspender el tratamiento con esteroides, será necesario tratar a seis personas con omalizumab
En un ensayo con una extensión de 32 semanas, un 34% (85/254) de los participantes con asma moderada a grave en el grupo
tratado con omalizumab pudo mantenerse sin el uso de esteroides en comparación con un 14% (31/229) en el grupo control (Solèr
2001, P < 0,001).
Omalizumab intravenoso
Después de la administración intravenosa de omalizumab, no hubo una diferencia significativa entre el número de participantes
en el grupo tratado (18,6%; 18/97) y en el de control (11,8%; 11/93) que lograron un retiro completo del uso diario de CSI
(Milgrom 1999).
Reducción del uso de esteroides inhalados
Omalizumab subcutáneo
Cambio de la dosis de CSI con relación al inicio
Hubo una reducción pequeña pero estadísticamente significativa de la dosis diaria de esteroides usados en los pacientes tratados
con omalizumab comparado con placebo (DMP -118 mcg; equivalente diario de DPB [IC del 95%: -154 a -84]) (Busse 2001;
Solèr 2001; Holgate 2004). A pesar de que se observó un alto grado de heterogeneidad (I2 67,2%), el modelo de efectos aleatorios
no alteró la dirección del efecto.
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Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
En los participantes pediátricos (Milgrom 2001) la mediana de la reducción de DPB fue de 100% en el grupo tratado con
omalizumab comparado con un 66,7% en el grupo con placebo (P = 0,001).
Probabilidad de lograr una reducción de 50% de la dosis de CSI
Los pacientes tratados con omalizumab tuvieron una probabilidad significativamente mayor de poder reducir las dosis de esteroides
inhalados más del 50% (OR 2,50 [IC del 95%: 2,02 a 3,10] (Busse 2001; Holgate 2004; Milgrom 2001; Solèr 2001). Esto se
traduce en un NNT(b) de 5 (Figure 03).
Figure 03
Gráfico para demostrar que para que una persona pueda reducir el tratamiento en al menos un 50%, será necesario tratar a cinco personas con omalizumab.
Esto supone que alrededor del 56% de las personas podrían reducir sus esteroides inhalados en un 50% con placebo.
Omalizumab intravenoso
El omalizumab en altas dosis por vía intravenosa también causó un mayor número de participantes tratados (50/97; 51,6%) que
logró una reducción de la dosis superior al 50% en comparación con los del grupo control (35/93; 37,6%) (Milgrom 1999, P =
0,05).
Retiro de los esteroides orales
Omalizumab subcutáneo
No hubo diferencias significativas del número de pacientes que pudieron suspender el tratamiento con esteroides orales entre el
grupo con omalizumab y con placebo (OR 1,18 [IC del 95%: 0,53 a 2,63]; Holgate 2004a).
Reducción de los esteroides orales
Omalizumab subcutáneo
No hubo diferencias significativas de la mediana de la reducción de la dosis diaria de esteroides orales entre los pacientes tratados
con omalizumab y con placebo (Holgate 2004a: 69% versus 75% (P = 0,675).
Medicación de rescate
Omalizumab subcutáneo
Cambio con relación al valor inicial del uso de fármacos de rescate
El tratamiento con omalizumab permitió a los participantes usar una cantidad significativamente menor de fármacos de rescate
que con el placebo ([(DME -0,74; IC del 95%: -1,05 a -0,43; Busse 2001; Holgate 2004; Holgate 2004a; Solèr 2001). Los niveles
iniciales eran aproximadamente 4,5 inhalaciones por día para estos estudios.
Omalizumab intravenoso
En el estudio con administración por vía intravenosa, los cambios estadísticamente significativos del uso de fármacos de rescate
a favor del omalizumab, logrados a las 12 semanas, aparentemente continuaron durante la fase de reducción de los esteroides
(valores de P no disponibles, Milgrom 1999).
Exacerbaciones del asma
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Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
Omalizumab subcutáneo
Odds-ratios combinados
Durante la fase de disminución progresiva de los esteroides, los pacientes tratados con omalizumab subcutáneo tuvieron una
probabilidad menor de presentar una exacerbación del asma comparados con los tratados con placebo (OR 0,46 [IC del 95%:
0,36 a 0,59; cuatro ensayos; 1631 participantes]. Con los datos del subgrupo de usuarios de esteroides orales agregados, el OR
fue 0,49 (IC del 95%: 0,39 a 0,62; cinco ensayos; 1726 participantes).
Si se supone una tasa general de eventos del grupo control del 32%, se necesitó tratar con omalizumab ocho participantes para
prevenir una exacerbación (NNT(b) = 8; IC del 95%: 7 a 11; ver Figure 04). Esta estadística deriva de las pruebas de los protocolos
de disminución progresiva de los esteroides de entre 12 y 16 semanas.
Figure 04
Gráfico para demostrar que para impedir una exacerbación de una muestra de pacientes de un protocolo de disminución progresiva de los esteroides, será
necesario tratar a ocho pacientes con omalizumab
Hospitalizaciones
Hubo una reducción significativa de los "odds" de hospitalización de los participantes tratados con omalizumab comparados con
el tratamiento con placebo (OR 0,11 [IC del 95%: 0,03 a 0,48]), Busse 2001; Milgrom 2001; Solèr 2001). Esto se traduce en un
NNT (b) de 57 (ver Figure 05).
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Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
Figure 05
Gráfico para mostrar que por cada 57 participantes tratados con omalizumab, uno no tendrá una exacerbación que cause un ingreso en el hospital.
Exacerbaciones por participante
Cuando se registraron las exacerbaciones como datos continuos, los pacientes tratados con omalizumab experimentaron menos
exacerbaciones comparados con los tratados con placebo (DMP -0,27 [IC del 95%: -0,37 a -0,16; Busse 2001; Holgate 2004;
Milgrom 2001; Solèr 2001; Holgate 2004a). A pesar de que no hubo diferencias significativas entre los participantes graves
tratados con omalizumab y placebo, cuando se combinaron los datos de los pacientes moderados a graves, la estadística de resumen
resultante fue significativamente a favor del omalizumab. El empleo de un modelo de efectos aleatorios no alteró la estimación
puntual o los intervalos de confianza.
Omalizumab intravenoso
Las exacerbaciones del asma también se redujeron después del tratamiento con omalizumab intravenoso o placebo, el 30,2% de
los participantes del grupo activamente tratado tuvo al menos una exacerbación durante la fase de reducción de los esteroides
versus 44,8% del grupo control (p = 0,03) (Milgrom 1999).
Puntuaciones de los síntomas
Omalizumab subcutáneo
Cambio de las puntuaciones de los síntomas con relación a los valores iniciales
Busse 2001 informó que el cambio medio de las puntuaciones de los síntomas entre el valor inicial y el final de la reducción de
esteroides fue mayor en el grupo con omalizumab comparado con placebo (-1,93 versus-1,44 respectivamente; P < 0,001), mientras
que Milgrom 2001 informó que las medianas de las puntuaciones de los síntomas nocturnos no cambiaron en los grupos de
tratamiento durante el estudio, aunque las puntuaciones medias fueron inferiores en el grupo de tratamiento en todas las evaluaciones
(no se informó el valor de P). No fueron detectadas diferencias de las puntuaciones de los síntomas diurnos entre los grupos,
hasta la semana 22 (durante la fase de reducción de los esteroides): valor de la mediana 0,36 versus 0,54 de los grupos de tratamiento
y control, respectivamente; no se informó el valor de P). La reducción de las puntuaciones de los síntomas diurnos que ocurrió
después de la semana 22 persistió hasta el final del estudio.
Omalizumab intravenoso
Hubo una reducción pequeña (pero estadísticamente significativa) de las puntuaciones medias de los síntomas de asma en los
participantes tratados con omalizumab intravenoso al finalizar las 20 semanas de 2,7 (DE 1,01) comparado con el grupo de placebo
2,9 (DE 1,0) (P < 0,05) (Milgrom 1999).
Calidad de vida
Omalizumab subcutáneo
Cambio de las puntuaciones de calidad de vida con relación a los valores iniciales
Se usaron datos no publicados para Holgate 2004: el cambio general fue 0,68 (DE 1,02) para omalizumab versus 0,26 (DE 0,96)
para el placebo (no hay valores de P disponibles). En los participantes graves, hubo una diferencia significativa del número de
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Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
pacientes que lograron una mejoría clínicamente relevante de la calidad general de vida (un aumento de al menos 0,5 sobre el
valor inicial) en el grupo con Omalizumab (57,5%) comparados con el grupo con placebo (38,6%); P < 0,01. Un mayor número
de pacientes en el grupo tratado con omalizumab (16%) en comparación con el grupo tratado con placebo (5,9%) informó también
una mejoría clínicamente importante en su calidad general de vida (p < 0,05).
Evaluación del control del asma
Los participantes con asma moderada a grave de dos estudios tratados con omalizumab tuvieron mayor probabilidad de calificar
el tratamiento como bueno o excelente que los tratados con placebo (OR 2,72 [IC del 95%: 2,04 a 3,62]). Esto se traduce a un
NNT(b) de 5 (Figure 06).
Figure 06
Gráfico para demostrar que por cada cinco personas tratadas con omalizumab, una persona más calificará su control del asma como bueno o excelente.
Seguridad
Se combinaron los datos de seguridad de todos los estudios disponibles, independientemente de si habían realizado una fase de
disminución progresiva de los esteroides. Se consideró que los datos relacionados con la seguridad podían combinarse a partir
de diferentes protocolos de estudio mientras que la dosis de omalizumab permaneciera estable en todos los ensayos y todos
tuvieran una duración entre 28 y 32 semanas.
No se observaron diferencias en la cefalea, urticaria, el número de participantes con eventos adversos y las pérdidas debido a los
eventos adversos. El omalizumab causó significativamente más reacciones en el sitio de inyección comparado con placebo (OR:
2 [IC del 95%: 1,37 a 2,92]; TEC: 5,5%). Esto corresponde a un NNT (d) de 21 (Figure 07).
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Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
Figure 07
Gráfico para demostrar que para que una persona desarrolle una reacción en la zona de la inyección, será necesario tratar a 21 pacientes con omalizumab
durante 28 a 32 semanas.
Retiros
Los retiros fueron poco frecuentes en los estudios que usaron omalizumab por vía subcutánea. En los participantes adultos Busse
2001informó dos retiros del grupo de tratamiento debido a eventos adversos. Ninguno fue considerado como relacionado con los
fármacos. Solèr 2001informó cinco retiros del estudio, todos fueron del grupo con placebo. En el estudio pediátrico (Milgrom
2001), 5/225 (2,2%) niños tratados se retiraron del ensayo; cuatro de ellos debido al dolor o al miedo a la inyección, y un niño
se retiró debido a una urticaria leve a moderada en dos ocasiones. En el grupo de placebo 2/109 (1,8%) niños se retiraron debido
al dolor o al miedo a la inyección y hubo un niño que fue retirado debido a la hospitalización prolongada por una fractura de
cadera. Dos participantes se retiraron de la población adulta grave (Holgate 2004), ambos del grupo placebo.
En el estudio con omalizumab intravenoso en participantes con asma moderada a grave, los retiros fueron menos frecuentes en
la población con el tratamiento activo (3/106 [omalizumab] versus 5/105 [placebo]; los valores de p no fueron informados, pero
obviamente no son significativos) Milgrom 1999.
(3) Omalizumab en aerosol versus placebo (en pacientes que no recibían la etapa 1 de CSI) (Fahy 1999)
IgE sérica libre
La administración de omalizumab por aerosol no causó disminución de los niveles de IgE sérica libre y no se observaron diferencias
significativas en las concentraciones de IgE libre entre los participantes tratados o los controles.
Exacerbaciones
No se informaron datos sobre las tasas de exacerbación.
Uso de medicación de rescate
No se informaron datos sobre el uso de fármacos de rescate.
Función pulmonar
No se encontraron diferencias significativas del VEF1 o la FEM matutina entre los participantes tratados con omalizumab y los
participantes con placebo (VEF1: p = 0,12; FEM: p: = 0,3).
Prueba de provocación bronquial con alergeno
No hubo diferencia significativa del área bajo la curva de los valores entre cero y una hora después de la provocación con el
alergeno, entre los pacientes tratados con una dosis baja de omalizumab (-842 [porcentaje de descenso en VEF1*minutos]) + 527
[DE ± media]), altas dosis de omalizumab (-880 [porcentaje de descenso en VEF1*minutos] ± 653) y placebo (-874 [porcentaje
de descenso en VEF1* minutos] ± 407) (no se informaron valores de P). De manera similar, no se encontraron diferencias
significativas de la respuesta tardía de las vías respiratorias entre los grupos de tratamiento.
Seguridad
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Se produjeron más quejas de cefalea entre los participantes tratados con omalizumab en aerosol comparado con los pacientes del
grupo con placebo (9/12 pacientes que recibieron dosis bajas de omalizumab, 8/10 pacientes con dosis altas de omalizumab y
3/11 pacientes tratados con placebo). Sin embargo, estas diferencias no alcanzaron significación estadística. Un sujeto desarrolló
anticuerpos IgG e IgA anti-omalizumab durante la fase de tratamiento del ensayo. Estos anticuerpos no se detectaron durante el
seguimiento, 11 semanas después del final del estudio.
4) Omalizumab intravenoso versus placebo (en los pacientes que no recibían CSI) (Boulet 1997; Fahy 1997)
IgE sérica libre
La administración intravenosa de omalizumab resultó en la disminución de la IgE sérica libre con relación a los valores iniciales,
comparado con los participantes tratados con placebo. Fahy 1997 presentó estos datos gráficamente. Los valores para la IgE libre
postratamiento calculados a partir de los gráficos fueron 12 ± 6,32 UI/L en el grupo de tratamiento y 96 ± 12,9 UI/L en el grupo
de control (P < 0,00001). Boulet 1997 informó datos de los valores de IgE libre sérica al inicio y una semana después de la
terminación del ensayo como la media geométrica y el error estándar. La IgE libre disminuyó de 287,8; 124 ng/ml a 30 ± 10,7
ng/ml en el grupo de tratamiento (p < 0,001). No se informaron cambios en la IgE sérica libre en el grupo control.
Exacerbaciones del asma
No se informaron datos sobre las tasas de exacerbación.
Medicación de rescate
No hubo diferencia significativa en el uso de fármacos de rescate entre los participantes tratados con omalizumab intravenoso o
el placebo (Boulet 1997; Fahy 1997) (P = 0,67).
Función pulmonar
No se detectaron diferencias estadísticamente significativas del VEF1 o de la FEM al final de los protocolos de estudio (no se
informaron los valores de p en los artículos publicados). Un análisis agrupado del VEF1 fue no significativo (DME 0,51, IC del
95%: -0,13 a 1,15). El análisis combinado del FEM tampoco fue significativo (DME 0,35; IC del 95%: -0,29 a 1,00). Esto
representa una diferencia de 32 ml (IC del 95%: -26,53 a 91,5).
Prueba de provocación bronquial
El descenso del VEF1 después de la prueba de provocación con el alergeno fue significativamente mayor en las poblaciones con
asma leve tratadas con placebo comparadas con el grupo tratado con omalizumab. Durante la respuesta asmática temprana (RAT)
hubo un descenso máximo de un 34% (DE 4) en el VEF1 en los sujetos tratados con placebo comparados con un 18% (DE 8) de
descenso en el grupo tratado con omalizumab (p < 0,02) (Fahy 1997). De igual manera, los participantes tratados con placebo
experimentaron un 18% (DE 17) de descenso del VEF1 durante la fase tardía de respuesta inducida por el alergeno (FTR) en
comparación con 9% (DE 10) en los participantes con el tratamiento activo (p < 0,02). Hubo una disminución significativa en la
hiperreactividad bronquial específica al alergeno en el grupo tratado con omalizumab, que no fue observada en el grupo con
placebo (Boulet 1997). Los participantes con tratamiento activo requirieron de manera constante más de dos dosis de duplicación
del alergeno para alcanzar un 15% de descenso del VEF1(PC 15), con relación a los valores iniciales medidos en tres puntos
temporales diferentes. En cambio, los participantes tratados con placebo no mostraron un cambio del PC 15 frente a omalizumab
(P < 0,002).
Puntuaciones de los síntomas
El análisis combinado de las puntuaciones de los síntomas de los asmáticos leves que recibieron omalizumab intravenoso no
mostró un efecto del tratamiento a favor del omalizumab (DME -0,33, IC del 95%: -0,96 a 0,31).
Seguridad
Se observaron pocos eventos adversos en los participantes con asma leve que recibieron omalizumab endovenoso y estos eventos
no fueron significativamente diferentes de los efectos secundarios observados en los participantes tratados con placebo. Todos
los efectos secundarios fueron leves. Entre los 20 participantes asignados al azar en los ensayos realizados por Boulet 1997, un
participante del grupo tratado con omalizumab se retiró debido a una erupción cutánea tipo urticaria, generalizada y transitoria,
que ocurrió después de la primera dosis de omalizumab. Esta erupción cutánea respondió al tratamiento con antihistamínicos
orales. Un participante tratado con omalizumab también se retiró del ensayo realizado por Fahy 1997 a la cuarta semana. Este
participante desarrolló una exacerbación del asma, que fue precedida por los síntomas de una infección de las vías respiratorias
superiores. Ningún participante tratado con omalizumab intravenoso desarrolló anticuerpos detectables contra el omalizumab.
5) Omalizumab subcutáneo versus placebo (en los pacientes que no recibían CSI) (Djukanovic 2004; Bruno 2005; Hanf
2005; van Rensen 2005)
IgE sérica libre
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Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
Todos los participantes tratados con Omalizumab en Djukanovic 2004 y Hanf 2005 tuvieron concentraciones de IgE libre
significativamente menores comparados con placebo (datos no mostrados).
Exacerbaciones
No se presentaron datos sobre las exacerbaciones
Uso de medicación de rescate
No se informaron datos sobre el uso de fármacos de rescate.
Función pulmonar
No se informaron diferencias significativas entre el placebo y omalizumab en relación con el % del valor del VEF1 teórico. Las
diferencias del valor inicial entre grupos implican que los datos sobre VEF1 no podían analizarse confiablemente. Bruno 2005
y van Rensen 2005 no informaron diferencias significativas del cambio medio de la respuesta a la metacolina entre el omalizumab
y el placebo. van Rensen 2005informó una diferencia significativa a favor del omalizumab en LAR (P < 0,05).
Síntomas
No se informaron datos sobre los síntomas
DISCUSIÓN
Se analizó el uso del omalizumab en 15 ensayos clínicos aleatorios controlados con placebo, con 3143 pacientes asmáticos con
diferente gravedad, la mayoría con asma de moderada a grave. Los ensayos examinados fueron de diseño similar con fases de
reducción de los esteroides de ocho a 16 semanas. Sin embargo, se requerirán ensayos clínicos más largos para la evaluación
completa de la eficacia a largo plazo y la seguridad del tratamiento con omalizumab.
Eficacia y Seguridad
El omalizumab subcutáneo también redujo las exacerbaciones del asma, cuando se usó como adyuvante del tratamiento con
esteroides o como agente economizador de esteroides. Se demostró que el omalizumab es superior al placebo para permitir a los
participantes suspender el tratamiento con esteroides después de la administración intravenosa o subcutánea del fármaco en forma
mensual o quincenal. Se observaron mejorías significativas de la calidad de vida relacionada con la salud con omalizumab
comparado con placebo. No se observaron pruebas de un efecto sobre la función pulmonar con omalizumab. Los efectos secundarios
después del tratamiento con omalizumab fueron leves a moderados y no fueron significativamente diferentes de los del placebo,
con excepción de las reacciones en la zona de inyección.
Esta revisión tenía dos resultados primarios; las exacerbaciones y el uso de esteroides. El omalizumab redujo las exacerbaciones
cuando se evaluó como tratamiento coadyuvante y como agente economizador de esteroides, en el asma moderado a grave. Sin
embargo, en el subgrupo de pacientes que requerían esteroides orales, no se observó un efecto significativo del omalizumab sobre
las exacerbaciones del asma o la dosis diaria de esteroides orales (Holgate 2004a). Por lo tanto, estos datos no apoyan la
extrapolación de los efectos positivos del omalizumab en los pacientes en la etapa dos/tres de las guías, a los pacientes con asma
dependiente de esteroides orales en la etapa cinco. Es necesario realizar más ensayos en esta población grave, dependiente de
esteroides orales, para determinar si se beneficiarán con el tratamiento con omalizumab.
La reducción de la dosis diaria de esteroides inhalados después del tratamiento con omalizumab fue moderada pero significativa.
La magnitud de la variación estadística en este resultado podría atribuirse a las dosis mayores de esteroides equivalentes al DPB
en Holgate 2004 en relación con Busse 2001 y Solèr 2001. Cabe destacar que los participantes tratados con placebo también
pudieron reducir el uso de CSI en cantidades significativas, posiblemente debido al mejor cumplimiento de las dosis prescritas.
La presentación de los datos dicotómicos en los estudios publicados y los datos continuos no publicados en el informe de la FDA
han permitido considerar la importancia de ambos métodos de medición de los efectos. La Tabla 11 y la Tabla 12 muestran los
efectos del tratamiento con omalizumab en relación con los resultados dicotómicos y continuos. El tratamiento con omalizumab
aumentó la probabilidad de reducir los esteroides. Sin embargo, las dosis iniciales de esteroides, los notables efectos del tratamiento
con placebo y la diferencia media del consumo de esteroides entre el tratamiento y el placebo, ponen el duda el verdadero tamaño
del efecto economizador de esteroides del omalizumab. No todos los participantes de los estudios se beneficiaron con el tratamiento
con omalizumab. Aproximadamente el 16% de los pacientes graves lograron menos del 25% de reducción del uso diario de
esteroides inhalados, durante la fase de reducción de los esteroides. En el estudio que incluyó pacientes pediátricos, de 225
participantes tratados con omalizumab, nueve necesitaron la misma cantidad de esteroides o la incrementaron (informado como
reducción < 0% del uso de esteroides) (Milgrom 2001). No estaba claro si el asma de estos niños era más grave. Estos resultados
confirman la necesidad de definir mejor qué pacientes se beneficiarán más con el tratamiento con omalizumab. Desafortunadamente,
no todos los asmáticos situados en el extremo del espectro de gravedad, que son los que más se beneficiarían de la reducción del
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consumo de esteroides, responderán al tratamiento con omalizumab, lo que puede reflejar la heterogeneidad de la etiología y la
patología, especialmente en este grupo.
Los datos sobre la calidad de vida al final del ensayo sugirieron un efecto placebo importante. Se obtuvieron pruebas adicionales
de la percepción positiva de los pacientes del tratamiento con omalizumab, con el análisis combinado de los resultados de la
efectividad global del tratamiento de dos ensayos con omalizumab subcutáneo. Las mejorías de la eficacia general del tratamiento
y de la calidad general de vida observadas en los sujetos de control indican que el diseño básico del ensayo, que incluía el control
médico estricto, puede haber contribuido a un efecto placebo o de Hawthorne significativo.
El efecto del omalizumab sobre la función pulmonar fue inconsistente, con varios estudios que informaron cambios significativos
con relación al valor inicial del VEF1 y del flujo máximo (Vignola 2004; Humbert 2005), pero las estimaciones combinadas de
los datos registrados como valores finales no fueron significativamente diferentes. Esto concuerda con los estudios que no informan
una relación entre la disminución de los ingresos en los hospitales y la mejoría de la función pulmonar (Qureshi 1998) y una
asociación mínima entre la función pulmonar y calidad de vida relacionada con la salud (Wijnhoven 2001). Todavía no está claro
cómo la mejoría de la función pulmonar se traduce en resultados clínicamente relevantes. La relación entre la gravedad de la
enfermedad asmática y la función pulmonar requieren la realización de más investigaciones. Dado el contexto en el que se ha
evaluado el omalizumab en esta revisión, quizá no se puedan prever aumentos perceptibles de la función pulmonar, en particular
con la optimización del tratamiento inhalado básico.
El uso de un anticuerpo IgG humanizado anti-IgE ha planteado inquietudes teóricas, relativas a la posible aparición de una
patología mediada por inmunocomplejos y a una respuesta inmunitaria anormal a la infección parasitaria. El anticuerpo quimérico
también podría inducir anticuerpos contra los epítopos de ratón. La administración de anti-IgE por vía parenteral induce la
formación de inmunocomplejos pequeños (< 10 KDa), que se eliminan por el riñón (Arshad 2001). No hubo ningún informe de
efectos secundarios mediados por inmunocomplejos en estudios de hasta 16 semanas de administración. El omalizumab por
aerosol no mostró efectos significativos sobre la respuesta asmática, inicial y tardía, inducida por el alergeno. Muchos de los
efectos secundarios observados fueron similares en los adultos y en los niños, aunque el prurito fue informado sólo en los niños.
La incidencia de eventos adversos no fue significativamente diferente del placebo. Además, no se desarrollaron anticuerpos contra
el omalizumab en los participantes tratados por vía subcutánea o intravenosa, aunque ocurrieron transitoriamente en un participante
que recibió el tratamiento con anti-IgE inhalado. Persiste la necesidad de contar con mayor información sobre el perfil de inocuidad
del fármaco usado a largo plazo y en diferentes poblaciones, tales como aquellas con parasitismo endémico. Finalmente, es posible
que el omalizumab pueda tener eficacia clínica en las enfermedades mediadas por IgE que repercuten en otros órganos, como la
esofagitis eosinofílica, la dermatitis y la anafilaxia. Se justificaría realizar trabajos adicionales en estas áreas.
Metodología del ensayo, generalización y análisis de los respondedores
Los criterios de entrada en los estudios requirieron que se demostrara la sensibilidad a los alergenos ambientales y las
concentraciones elevadas de IgE, lo que puede no ser representativo de la población asmática general. El alto número de fracasos
del cribaje (screening) en varios estudios es digno de mención (Busse 2001: 525 ingresados / 1117 con cribaje (screening); Solèr
2001: 546 ingresados / 1356 con cribaje (screening); Milgrom 2001: 334 ingresados / 501 con cribaje (screening); Holgate 2004
& Holgate 2004a: 365 ingresados/706 con cribaje (screening). Los niveles de IgE fuera del rango de los fijados como criterios
de entrada fueron la razón más común para el fracaso en el cribaje (screening). Incluso dentro de este estrato seleccionado, muchos
pacientes demostraron poca o ninguna respuesta al omalizumab. No está claro, a partir de los estudios publicados hasta el presente,
porqué algunos pacientes responden y otros no lo hacen, por lo que es difícil extrapolar algunos de los resultados positivos de
esta revisión a la población asmática general.
El costo del tratamiento con omalizumab subcutáneo en el Reino Unido varía de 3.330 a 16.650 libras esterlinas por año. Dada
la naturaleza lenta y costosa del tratamiento y para que se aplique a los pacientes que tienen mayor probabilidad de beneficiarse,
es importante que el énfasis de los estudios futuros esté en los métodos para identificar los posibles pacientes que responden al
tratamiento. Se han realizado cuatro análisis de pacientes que responden al tratamiento con diferentes definiciones de asmáticos
"en riesgo" o "graves" (Babu 2001; Holgate 2001; Wenzel 2002; Bousquet 2004). Bousquet 2004 informó que los pacientes
tienen mayor probabilidad de responder al tratamiento si se los caracteriza por uno o más de: bajo VEF1, hospitalización frecuente
y dosis alta de CSI. El número de pacientes que recaen en esa categoría representó un 36% del número general de pacientes
ingresados en los dos ensayos analizados (para obtener más información sobre estos análisis ver Tabla 03). A pesar de que tales
estudios utilizaron los resultados de los ensayos prospectivos, usaron hipótesis post-hocclínicamente posibles para explicar las
variaciones de la respuesta, pero que también restringen aun más el grupo de los respondedores. Las "variables predictoras de la
respuesta" generadas por estos estudios pueden usarse para determinar quién recibirá el tratamiento, en lugar de establecer
prioridades de investigación futuras en las que los criterios de ingreso deben reflejar la disposición de este grupo pequeño de
respondedores. La clasificación de los estudios incluidos en esta revisión no logró identificar una respuesta sistemáticamente
diferente al tratamiento en Holgate 2004; Holgate 2004a y Humbert 2005 y los de los otros estudios. Dados los desajustes entre
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Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
el tamaño de la muestra más pequeño de estos estudios y las muestras más grandes ingresadas en los otros estudios, los subgrupos
seleccionados en la revisión pueden no haber tenido el poder estadístico adecuado para detectar las diferencia de las respuestas.
Además, los datos actuales disponibles con relación a los pacientes con esteroides orales (Holgate 2004a) no son suficientes para
justificar la extrapolación de los resultados a este grupo. Cabe destacar que las características de las poblaciones indican que las
recomendaciones están dirigidas a un subconjunto de participantes particularmente graves, a saber, aquellos con exacerbaciones
del asma graves documentadas a pesar de la alta dosis diaria de corticosteroides inhalados, más un agonista beta-2 inhalado de
acción prolongada (EMA 2005). Tales características se asemejan más estrechamente a los reclutados por Humbert 2005.
Los estudios clínicos futuros deben tener diseños clínicos más realistas, que puedan generalizarse fácilmente al consultorio habitual
de asma y a la indicación autorizada del omalizumab. Los ensayos actuales incluían evaluación por los pacientes, dos veces al
día, del flujo máximo y de los síntomas de asma y una evaluación médica quincenal. El control tan estrecho, con un mejor
cumplimiento del tratamiento con CSI, puede haber contribuido al efecto placebo significativo observado en todos los resultados
clínicos.
La mayoría de los participantes eran adultos o adolescentes, y solamente un ensayo reclutó participantes pediátricos de entre
cinco y 12 años de edad. La mayoría de los estudios en "adultos" incluían pacientes de 12 a 17 años, aunque este grupo de
participantes representó sólo un porcentaje pequeño de la muestra general (entre 6% y 8%, ver Tabla 16). Un ensayo pediátrico
incluyó pacientes de sólo cinco años. También es necesario confirmar estos efectos en las poblaciones pediátricas, especialmente
porque el cumplimiento de las inyecciones mensuales del fármaco puede provocar más oposición en los pacientes pediátricos.
Milgrom 2001 informó un número pequeño de retiros en los niños, debido al dolor y el temor a la inyección. Mientras que los
resultados del ensayo pediátrico fueron en general similares a lo informado en los ensayos que incluían pacientes adultos y
adolescentes, se observaron algunas diferencias, en particular en los datos de las exacerbaciones durante la fase con esteroides
estables, que sugieren la necesidad de realizar más evaluaciones del omalizumab en poblaciones exclusivamente pediátricas.
La eficacia clínica a largo plazo del omalizumab se ha evaluado en las fases de extensión de algunos de los estudios centrales
revisados en este análisis. Ahora los datos completos de la fase de extensión en Solèr 2001 se han publicado Es posible que el
uso a largo plazo del omalizumab aumente el número de pacientes que logran reducciones importantes del uso de esteroides y
tengan exacerbaciones con menor frecuencia que el control (Solèr 2001). Es necesario realizar estudios con la fase de reducción
de los esteroides muy superior a 16 semanas, para investigar la eficacia a largo plazo del tratamiento con anti-IgE. La interrupción
del tratamiento con omalizumab se asocia con aumentos de las concentraciones séricas de IgE libre hasta regresar en ocho semanas
a los valores al inicio del estudio (Casale 1997). Esto implica que es necesario que se continúe el tratamiento a largo plazo para
que la eficacia persista, lo que tiene implicaciones significativas en el costo.
Serán necesarias investigaciones adicionales sobre la relación costo-efectividad del omalizumab, para identificar su función en
el tratamiento de las enfermedades de las vías respiratorias mediadas por IgE, y los estudios futuros deben incluir comparación
con otras opciones de tratamiento en el paso 2 de las guías de asma. El diseño del estudio debe intentar superar el efecto de
confusión de la mejoría del cumplimiento del tratamiento con CSI, que fue evidente en los estudios analizados, debido a la
intensidad del control durante los mismos. Esto podría lograrse al optimizar las dosis de esteroides antes de ingresar en las fases
de tratamiento para determinar el grado en que los participantes pueden reducir las dosis de esteroides sin que se deteriore el
control del asma .
Guías de tratamiento del asma por etapas y omalizumab
El efecto economizador de esteroides del uso del omalizumab es un efecto clínico importante para los pacientes asmáticos graves,
que están en riesgo de sufrir graves efectos secundarios por el uso diario de altas dosis de esteroides inhalados u orales. Sin
embargo, los efectos observados en los estudios revisados fueron generalmente pequeños. El modesto efecto economizador de
esteroides del omalizumab en los pacientes moderadamente graves tiene que contraponerse al costo del tratamiento con anti-IgE.
Una pregunta importante es el lugar del omalizumab en el tratamiento del asma, de acuerdo con las guías actuales. Las guías del
Global Initiatives for Asthma (GINA) sitúan a los pacientes que requieren corticosteroides inhalados regularmente en la etapa
dos o superior de la gravedad del asma (GINA 2002). Tales pacientes requieren generalmente dosis diaria de esteroides inhalados,
a menudo en combinación con betaagonistas de acción prolongada. En la mayoría de los estudios incluidos en esta revisión, se
evaluó el omalizumab como un tratamiento adicional a los corticosteroides inhalados. Aunque el omalizumab resultó útil como
tratamiento coadyuvante, es importante determinar si es más beneficioso clínicamente o más efectivo en relación con el costo
que otros fármacos como los betaagonistas de acción prolongada, o incluso los agentes antileucotrienos o los inhibidores de la
fosfodiesterasa (PDEI). Deben realizarse estudios comparativos frente a estos fármacos.
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CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica
El omalizumab es un enfoque nuevo del tratamiento del asma crónica. Los datos de los ensayos de la Fase III han mostrado que
el fármaco tiene un pequeño efecto economizador de los esteroides. El significado clínico de la magnitud de la reducción sigue
siendo cuestionable. El omalizumab fue más eficaz que el placebo para reducir las exacerbaciones y mejoró la calidad de vida
relacionada con la salud. En los pacientes con esteroides orales, no se observó un impacto significativo del omalizumab sobre
las exacerbaciones o la dosis de esteroides orales. Se necesitan más pruebas para justificar que estos pacientes reciban este
tratamiento. Como el omalizumab es una opción de tratamiento costosa, será importante determinar qué pacientes se beneficiarán
más con su uso. Para justificar el tratamiento con anti-IgE, sería necesario que la cantidad de esteroides a la que los enfermos de
asma dejen de usar como resultado del tratamiento signifique una ventaja significativa en cuanto a un menor riesgo de exposición
a los esteroides. La razón costo-beneficio en los pacientes menos graves requiere evaluación. El fármaco sólo se ha evaluado en
un ensayo pediátrico y parece improbable que pueda recomendarse fácilmente su uso en niños, según los resultados de sólo un
ensayo.
Implicaciones para la investigación
Se necesita más investigaciones sobre la función del omalizumab en el tratamiento del asma crónica. Específicamente, hay
necesidad de:
•
•
•
•
ensayos clínicos que evalúen el uso a largo plazo del omalizumab
más estudios para evaluar el efecto economizador de esteroides en el asma grave
más evaluaciones clínicas en la población pediátrica
evaluación clínica de los efectos del omalizumab en los pacientes con enfermedades alérgicas múltiples, p.ej., asma alérgica
y eccema
• ensayos que evalúen la relación entre costo y beneficio del tratamiento con anti-IgE en el asma crónica grave y moderada/grave
• una comparación directa con doble simulación del omalizumab versus otros posibles agentes economizadores de esteroides
AGRADECIMIENTOS
Los autores agradecen el Overseas Researcher bursary proporcionado por el Thriplow Charitable Trust. Esto permitió al Dr.
Michele Monteil viajar para estar con la base editorial del Grupo de Vías Respiratorias y trabajar en la revisión durante tres
semanas. Una beca del Nederlands Astma Fonds permitió la actualización de esta revisión en 2006. Se agradece al Dr. Ken
MacRitchie de Novartis, que proporcionara resúmenes de algunos de los ensayos, y también que ayudara a establecer contacto
con los autores del estudio. Damos las gracias a Steve Cook de Acumed, por proporcionar datos inéditos sobre los estudios. Se
agradece a Karen Blackhall, Bettina Reuben y Steve Milan por el extenso cálculo, técnico y metodológico. Damos las gracias a
Donna-Marie Sugden por examinar la sinopsis y la revisión desde la perspectiva del consumidor. Se agradece el apoyo editorial
del Dr. Chris Cates y del Prof. Paul Jones.
POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS
Samantha Walker ha recibido subsidios para viajes de AstraZeneca, GlaxoSmithKline, Schering-Plough, Aventis Pharma y 3M.
Michele Monteil ha recibido subvenciones para viajar de GlaxoSmithKline y Merck Sharpe & Dohme. EH Walters ha recibido
apoyo para investigaciones de GlaxoSmithKline, AstraZeneca, Novartis, Boehringer y Schering Plough. Ninguno de los otros
revisores tiene ningún conflicto de intereses conocido.
FUENTES DE FINANCIACIÓN
Recursos externos
• No se presentan las fuentes de financiamiento
Recursos internos
• NHS Research and Development UK
• The Thriplow Charitable Trust UK
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Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
• Nederlands Astma Fonds NETHERLANDS
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REFERENCIAS
Referencias de los estudios incluidos en esta revisión
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* El asterisco señala los documentos más importantes para este estudio
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Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
TABLAS
Characteristics of included studies
Study
Boulet 1997
Methods
Randomised, double-blind, parallel group placebo controlled trial.
Participants
N = 20. Mean age 27 +/- 8.06. Eight females. Mild asthmatics were recruited.
Inclusion criteria: stable, mild asthma, requiring only an inhaled beta-2 agonist on
demand to control. At least 1 highly positive allergy skin prick test to at least one
aeroallergen, early asthmatic response, FEV1 > 70%, methacoline provocative
concentration causing 20% fall in FEV1.
Exclusion criteria: history of anaphylaxis, recently unstable asthma (ER visit in previous
6 weeks), respiratory infection or aeroallergen exposure (other than HDM) within
4weeks, smoking within 12months, women of child bearing age and a lack of effective
contraception. Baseline characteristics: FEV1: 92 +/- 11, IgE: placebo: 1808/- 3382,
Omalizumab: 616 +/- 487.
Interventions
Intravenous rhuMAb-E25 (2.0 mg/kg) or placebo at day 0. Six subsequent injections
of 1.0 mg per kg versus placebo. Treatment lasted for 10 weeks.
Outcomes
Tolerance and safety, allergen PC15, methacoline responsiveness, serum rhuMab-E25
and IgE levels, respiratory symptoms and pulmonary function, cutaneous responses
to allergen.
Notes
Jadad score: 4
Allocation concealment
A
Study
Bruno 2005
Methods
Randomised, double-blind, parallel group placebo controlled trial.
Participants
N = 34. Mean age unclear. Treatment group: 18; control group: 16
Inclusion criteria: mild to moderate allergic asthma
Interventions
Subcutaneous Omalizumab versus placebo (dosage unclear)
Treatment lasted for 12 weeks
Outcomes
Airway responsiveness
Notes
Unpublished conference abstract: Jadad score: 2
Allocation concealment
B
Study
Busse 2001
Methods
Randomised, double-blind, parallel group placebo controlled trial. Randomisation by
computer-generated random number sequences.
Participants
N = 525. Age range 12-75, 215 males. Treatment group: N = 268, control group: N =
257. Participants with moderate to severe asthma were recruited.
Inclusion criteria: Asthma diagnosed for more than one year, positive response to skin
prick to one common allergen, total IgE serum > 30 IU/mL and < 700 IU/mL, FEV1
reversibility of 12%
Interventions
Subcutaneous Omalizumab (0.016 mg/kg IgE (IU/mL) per 4 weeks. Participants received
150 or 300 mg every 4 weeks or 225, 300 or 375 mg every 2 weeks, or placebo. Initial
phase of the trial was a stable steroid phase of 16 week duration, followed by a 12
week steroid reduction phase.
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Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
Characteristics of included studies
Outcomes
No. participants with exacerbations, mean no. exacerbation per patient, mean no. days
per exacerbation, adverse events, reduction in ICS, rescue medication usage, global
evaluation, serum IgE levels.
Notes
Jadad score: 4
Trial 008
Allocation concealment
B
Study
Djukanovic 2004
Methods
Randomised, double-blind, parallel group placebo controlled trial.
Methods of allocation/blinding not reported.
Participants
N = 46. Median age: 26 (range 19-48); Treatment group: 22; control group: 23. Gender:
M/F: 22/24; FEV1 (% predicted): Omalizumab: 84; Placebo: 86
Inclusion criteria: stable, mild to moderate asthma (NHLBI definition); treatment with
inhaled beta-agonists only; exacerbation-free 6 weeks prior to study entry; age 18-50
years; total serum IgE 30-700IU/ml; +ve skin prick test to >/=1 allergen; airway
hyperresponsiveness as defined by PC20 </= 8mg/ml; sputum eosinophelia 2% or
more of nonsquamous cells
Interventions
Sucutaneous Omalizumab (0.016mg/kg per IgE (IU/ml) versus placebo
Study duration: 16 weeks
Outcomes
Methacholine challenge; FEV1; Serum free IgE levels
Notes
Jadad score: 3
Allocation concealment
B
Study
Fahy 1997
Methods
Randomised, double-blind, parallel group placebo controlled trial.
Participants
N = 19. Mean age 31.5 +/- 4.87, Gender not reported. FEV1: 94.5% predicted +/- 16.72,
PC20 mg/ml: 0.62 +/- 0.77, IgE IU/L: 141 +/- 119. Mild asthmatics were recruited.
Inclusion criteria: FEV1 > 70%, bronchial hyperactivity to methacoline, positive skin
prick test to HDM, cat pelt/rye grass, serum IgE level < 500 IU/ml. Exclusion criteria:
Use of corticosteroids in previous 6 weeks, U/L RTI in previous 6 weeks, tobacco
use/history of significant medical illness.
Interventions
Intravenous infusion of rhuMAb-E25 5mg/ml (0.5 mg/kg) for nine visits versus placebo.
Treatment lasted nine weeks.
Outcomes
FEV1, PEF (am and pm), asthma symptoms, albuterol use, total serum IgE, induced
sputum , PC20, percentage fall in FEV1 during early and late response, blood eosinophil
percentage.
Notes
Jadad score: 4
Allocation concealment
A
Study
Fahy 1999
Methods
Randomised, multi-centre double-blind, parallel group placebo controlled study, with
identical matching placebo
Página 25
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Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
Characteristics of included studies
Participants
N = 33. Mean age 28.64 +/- 6.6, 21 male participants. Twelve participants were
randomised to receive E25 1 mg, 10 participants were randomised to receive E25 10
mg and 11 were randomised to receive placebo. Two participants dropped out of the
placebo group. All had mild asthma.
Inclusion criteria: FEV1 > 70% predicted, bronchial hyperactivity to methacoline, serum
IgE < 300 IU/ml, positive skin prick test to aeroallergen.
Exclusion criteria: Corticosteroids in previous 6 weeks, symptoms of upper/lower RTI
in previous 6 weeks, history of tobacco use. Baseline characteristics: FEV1 81.96%
predicted +/- 15.92, IgE: 243.61 +/- 149.5
Interventions
Aerosolised rhuMAb-E25 (1 mg or 10 mg) versus placebo, via inhaler device. Treatment
lasted for eight weeks with a four week follow-up period.
Outcomes
FEV1, PEF(am), PC20, Serum IgE levels.
Notes
Jadad score: 4
Allocation concealment
A
Study
Hanf 2005
Methods
Randomised, double-blind, parallel group placebo controlled trial.
Participants
N = 19 . Mean age unclear. Treatment group: 9; control group: 10
Concomitant therapy unclear
Inclusion criteria: participants with allergic asthma.
Interventions
They were treated with subcutaneous omalizumab 0.016 mg/kg/IgE [IU/ml] every 4
weeks or placebo
Study duration: 12 weeks
Outcomes
Serum analyses
Notes
Unpublished conference abstract
Jadad score: 2
Allocation concealment
B
Study
Holgate 2004
Methods
Randomised, double-blind, parallel group multi-centre placebo controlled trial.
Randomisation by computer-generated randomisation after run-in. Allocation by
independent personnel. Scratch cards given to investigators to be broken in case of
emergency.
Participants
N = 246. Treatment group: 126, control group: 120 (2 withdrawals due to keratitis and
dysphonia - communication from Acumed). Mean age (placebo): 40.5 (12-71), treatment
group: 41.1 (12-75). Female/Male percentage: placebo; 57.5/42.5, treatment; 64.3/35.7.
Severe asthmatics optimally controlled, requiring high dose fluticasone. FP dose:
between 1000 and 2000 mcg/day.
Inclusion criteria: male/females 12-75 years, severe asthma according to ATS guidelines,
allergic response (> 1 positive skin prick test to one or more aeroallergens, mean total
daily symptom score >/= 4 over 7 days prior to randomisation, >/= 12% reversibility
FEV1 within 30 minutes of salbutamol in 12 months prior to or at randomisation, stable
medication 4 weeks prior to randomisation; IgE between 30 and 700 IU/mL.
Exclusion criteria: females for whom current or future pregnancy could not be excluded,
evidence/history of drug or alcohol abuse, history of non-compliance to medical
regimens, those considered potentially unreliable, known sensitivity to study drugs
(Omalizumab, corticosteroids, salbutamol and terbutaline), those using theophylline,
those suffering from live/kidney disease, haematological abnormality, anaphylaxis,
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Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
Characteristics of included studies
near fatal asthma exacerbation in last three years, elevated serum IgE for reasons
other than atopia (parasitic infections etc). Baseline data: mean duration of disease:
placebo: 22.3 years, treatment: 22.6 years. Never smoked/ex-smokers: placebo; 91/29,
treatment; 99/27. Mean serum total IgE levels (IU/mL): placebo; 265.7 (+/-190.2),
treatment; 266.8 (+/-218.0). Mean flutcasone dose (mcg/day): placebo; 1362.5
(+/-359.2), treatment; 1375 (+/-361.6). Participants taking LABA: placebo 52 (43%),
treatment 62 (49%). Mean FEV1 (percentage predicted): placebo; 66 (+/-20.2),
treatment, 62.9 (+/-17.5). Mean FEV1 reversibility: placebo 20.6, treatment 18.6. PEFR:
placebo; 385.2, treatment; 371.9.
Interventions
Subcutaneous Omalizumab (0.016 mg/kg/IgE (IU/mL), at two or four weekly intervals
depending on bodyweight versus placebo. Four phase study. 6-10 week run-in phase,
16 week steroid stable phase, 16 week steroid reduction phase, 12 week follow up.
Outcomes
Percentage reduction from baseline in inhaled FP, number participants achieving >
50% reduction in inhaled fluticasone (subgroup according to LABA consumption),
exacerbations, PEFR, QoL.
Notes
Jadad score: 5
Trial 011
Allocation concealment
A
Study
Holgate 2004a
Methods
Identical to Holgate 2004 (ICS)
Participants
N = 95 (Treatment: 50; control: 45). Mean age: not specified (likely to be similar to
Holgate 2004). FEV1 (% predicted): Treatment: 60; control: 57. Overnight hospital
admission in last year: Treatment: 23%; Placbeo: 23%; Prednisolone dose (mg/d):
Treatment: 10; control: 10.6; ICS dose: (mcg/d): Treatment: 1490; control: 1411
Inclusion criteria: identical to Holgate 2004 (ICS)
Interventions
Identical to Holgate 2004 (ICS)
Outcomes
Identical to Holgate 2004 (ICS)
Notes
Unpublished data on oral corticosteroid users from Holgate 2004a (source: FDA report)
Trial 011
Allocation concealment
A
Study
Humbert 2005
Methods
Randomised, double-blind, parallel group multi-centre placebo controlled trial. Blinding:
matched placebo. Methods of allocation not reported. Randomisation stratified by
concomitant asthma treatment and country of origin.
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Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
Characteristics of included studies
Participants
N = 482. Mean age: Omalizumab: 43.4; Placebo: 43.3. FEV1: Omaluizumab: 61;
Placebo: 61.6; Rescue medication usage: Omalizumab: 6.6; Placebo: 5.5. Overall
AQLQ: 3.9 (both groups); Serum total IgE: Omalizumab: 197.6; Placebo: 189.6; ICS
dose (BDP equivalent, mcg/d): Omalizumab: 2359; Placebo: 2301; All participants
receiving high dose ICS + LABA. 22% receiving maintenance oral steroids.
Inclusion criteria: +ve skin prick test to >/=1 aeroallergen; Serum IgE: 30-700IU/ml;
severe persistent asthma requiring >1000 BDP or equivalent and LABA treatment;
FEV1 40-80%; FEV1 reversibility
>/-12% post SABA; >/= 2 exacerbations requiring OCS in previous 12 months or 1
severe exacerbation resulting in hospitalisation
Exclusion criteria: Smokers/smoking history of >/= 10 pack years; treatment for
exacerbation 4 weeks prior ro randomisation; use of methotrexate/gold
salts/troleandomycin/cyclosporin within 3 months of 1st visit; prior omalizumab treatment
Interventions
Subcutaneous omalizumab (0.016mg/kg per IU/ml) (plus usual care) versus placebo
(plus usual care). Study duration: 28 weeks; run-in phase: 7 day screening period; 8
week run-in phase. Follow-up: 16 week (data not presented). During initial 4 weeks of
run-in phase, medicines adjusted to achieve best control. No further adjustments
permitted in last 4 weeks of run-in.
Outcomes
Exacerbatrions (requiring OCS); hospitalisation; emergency room treatment; lung
function; AQLQ; adverse events
Notes
Jadad score: 4. Imbalance between groups at baseline for primary outcome in the trial.
There was a greater instance of exacerbations requiring oral steroids in Omalizumab
group compared with placebo. Adjusted data were extracted and entered.
Allocation concealment
B
Study
Milgrom 1999
Methods
Randomised, double-blind, parallel group placebo controlled trial.
Participants
N = 317 (569 screened). Mean age 30 years, 133 male. High dose group: N = 106, low
dose group: N = 106, placebo group: N = 105. FEV1 71% predicted, ICS dose: 800
mcg, OCS dose 10 mg/day (35 participants), inhaled beta agonist dose: 7 puffs/day,
IgE 273-374 IU/ml. Five participants dropped out of the placebo group and two
participants withdrew from each of the two treatment groups.
Inclusion criteria: inhaled triamcinolone, flunisolide or beclomethasone (200 mcg/day),
positive skin prick tests, < 1785 IU/mL serum IgE
Exclusion criteria: symptom score < 2.5, poorly reversible airway obstruction, treatment
does projected to be < 1 ml, negative skin prick tests, active disease other than asthma,
lack of compliance
Interventions
Twice weekly intravenous low/high dose Omalizumab versus placebo. Low dose: 2.5
mcg/kg/ng IgE/ml, high dose: 5.8 mcg/kg/ng IgE/ml. Treatment during a stable steroid
phase lasted for 12 weeks, followed by 8 weeks of steroid reduction. Follow up was
10 weeks.
Outcomes
FEV1, PEF, QoL, withdrawals, asthma exacerbations, daily total symptom score, beta
agonist use, mean decrease in CS use, adverse effects.
Notes
Jadad score: 3
Allocation concealment
A
Study
Milgrom 2001
Methods
Randomised, double-blind, parallel group placebo controlled trial.
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Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
Characteristics of included studies
Participants
N = 334 (501 screened). Age range: 6-12 years. Treatment group: N = 225, control
group: N = 109. 231 males. Mean PEFR (L/min): treatment group: 261 (101-408);
control group: 264 (140-407). Mean FEV1 (percentage predicted) treatment group: 84
(49-129); control group: 85 (43-116). Number hospitalised for asthma in past year:
treatment group: N = 18, control group: N = 9. Mean BDP dose: treatment group: 284
(168-672); control group: 267 (168-504). Mean albuterol use (per day): treatment group:
1.1, control group: 1.4.
Inclusion criteria: i) diagnosis of allergic asthma of at least 1 year's duration, ii) positive
skin prick test to one of: dermatophagoides farinae, dermatophagoides pteronyssinus,
cockroach, dog or cat, iii) total serum IgE level between 30 and 1300 IU/mL, iv) body
weight < 90kg, v) baseline FEV1 > 60% of predicted normal value, vi) at least 12%
increase in FEV1 over baseline within 30 minutes of taking 1 or 2 puffs of albuterol (90
mcg/puff), vii) stable asthma, defined as no significant change in the regular asthma
medication and no acute asthma exacerbation requiring corticosteroid rescue for at
least 4 weeks before enrollment.
Exclusion criteria: i) previous treatment with Omalizumab, ii) known hypersensitivity to
any study drug, iii) history of acute infectious sinusitis or respiratory tract infection or
active lung disease other than allergic asthma within 1 month or any other significant
systemic disease within 3 months of visit 1, iv) clinically significant abnormalities in
electrocardiogram, chest x-ray, or lab values, or elevated serum IgE levels for reasons
other than atopy, v) children requiring doses of more than 750 mg per 4 weeks, based
on total serum IgE and body weight consideration (0.016 mg/IgE in IU/mL x body weight
in kg).
Interventions
Subcutaneous administration of Omalizumab (0.016 mg/kg/IgE(IU/mL), equivalent to
150 or 300mg every 4 weeks or 225, 300 or 375 mg every 2 weeks depending on
participant's body weight. Run-in phase lasted 4-6 weeks with stabilisation on BDP,
there then followed a stable steroid phase (16 weeks) and a steroid reduction phase
(12 weeks).
Outcomes
BDP dose, asthma symptom score, asthma exacerbation rate, rescue beta agonist
use, pulmonary function - FEV1 + PEFR, global evaluation of treatment,
pharmacoeconomics, pharmacodynamics, adverse events, withdrawals
Notes
Jadad score: 3
Allocation concealment
B
Study
Solèr 2001
Methods
Randomised, double-blind, parallel group placebo controlled trial. Randomisation by
random number sequences. Participants randomised at visit three. Independent
personnel were responsible for allocation.
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Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
Characteristics of included studies
Participants
N = 546 (1356 screened). Age range 12-75, 268 male participants. Asthma diagnosed
according to ATS guidelines.
Inclusion criteria: asthma diagnosed for more than one year, positive skin prick test to
at least one allergen, serum total IgE level > 30 and < 700 IU/mL-1, body weight < 150
kg, baseline FEV1 > 40% and < 80% predicted, increasing by > 12% within 30 minutes
of taking salbutamol, mean total daily symptom score > 3 (max 9) during 14 days prior
to randomisation, treatment with ICS 200 mcg BDP per day for > 3 months prior to
randomisation, use of beta agonists on an as needed/regular basis.
Exclusion criteria: Unstable asthma, significant alteration to regular medication and
acute exacerbation requiring additional corticosteroid treatment > 1 month prior to
screening visit, oral steroids. 59 participants withdrew from the study (placebo n = 40,
Omalizumab n = 19). Reasons cited were withdrawal of consent (placebo n = 14,
Omalizumab n = 3), unsatisfactory therapeutic effect (placebo n = 11, Omalizumab n
= 8), adverse events (placebo n = 5, Omalizumab n = 0).
Interventions
Subcutaneous Omalizumab (>/= 0.016 mg/kg/IgE (IU/mL) versus placebo over a core
28 week period. Run-in phase was 4-6 weeks with stabilisation of BDP. Stable and
reduction phases of BDP followed randomisation. Trial extension phase lasted 32
weeks.
Outcomes
Number of exacerbations, change in serum free IgE, reduction in BDP, symptom score,
rescue medication use, morning PEF, safety and tolerability.
Notes
Jadad score: 5
Trial 009
Allocation concealment
A
Study
Vignola 2004
Methods
Randomised, double-blind, parallel group placebo-controlled trial. Method of allocation:
not reported
Participants
N = 405 (no data on N screened). (Treatment: 209; Control: 196). Age range: 12-75
years. Mean steroid dose (BUD equivalent mcg/d): Treatment: 842; Control: 901; Mean
exacerbations requiring OCS in past year: Treatment: 2.1; Control: 2.1.
Inclusion criteria: FEV1 reversibility >/=12%; IgE level >/=30 to </=1300 IU/mL; +ve
skin-prick test to 1 or more indoor allergen; co-existing moderate - severe perennial
rhinitis; >/=400mch/d ICS; >/=2 unscheduled medical visits for asthma in past year;
score of >/=64/192 in AQLQ.
Exclusion criteria: Patients on systemtic steroids; long-acting antihistamines; cromolyn
sodium, oral beta-agonists; theophylline; leukotriene antagonsists; inhaled
anticholinergics; methotrexate; gold salts; cyclosporin; allergen-specific immunotherapy;
non-allergic rhinitis; pregnancy; platelet count </=130x10(9)/1
Interventions
Subcutaneous Omalizumab 0.016 mg/kg/IgE [IU/ML] every 4 weeks versus placebo,
in addition to ICS therapy and other stable pre-existing drug regimens (e.g/ LABAs,
nasal steroids). 4 week run-in phase - participants switched to BUD equivalent
Turbuhaler, dose was kept stable for at least 4 weeks prior to study entry.
Study duration: 28 weeks
Outcomes
Asthma excaerbations (defined as worsening of asthma symptoms necessitating
treatment with oral steroids/doubling dose of baseline ICS); AQLQ, RQLQ; rescue
medication usage; symptoms; lung function (FEV1, FVC am PEF), ICS use
Notes
Jadad score: 3
Allocation concealment
B
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Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
Characteristics of included studies
Study
van Rensen 2005
Methods
Randomised, double-blind, parallel group placebo controlled trial.
Participants
N = 25. Mean age unclear. Treatment group:
Inclusion criteria: mild persistent asthma
Interventions
Subcutaneous Omalizumab versus placebo (dosing levels unclear)
Study duration: 12 weeks
Outcomes
PC20 methacholine, sputum and allergen challenge followed by a bronchoscopy at
24h; Changes in PC20, sputum eosinophils, max fall in FEV1 during late asthmatic
response (LAR), post-allergen eosinophils (EG2) and mast cells (AA1)
Notes
Unpublished conference abstract.
Jadad score: 2
Allocation concealment
B
Notas:
ATS: American Thoracic Society; BDP: Beclamethasone; CS: Corticosteroid; E25/rhu-MAb E25/Xolair/Omalizumab: anti-IgE; FEV1: forced expiratory volume;
HDM: House dust mite; ICS: Inhaled CS; IgE: Immunoglobulin E; LABA: Long acting beta agonists; OCS: Oral corticosteroid; PC20: Bronchial challenge;
PEFR: peak flow; QoL: Quality of life; RTI: respiratory tract infection
Characteristics of excluded studies
Study
Reason for exclusion
Anonymous 2000
Review article reporting data from Milgrom 1999.
Anonymous 2000b
German language review article with summary of Milgrom 1999.
Ayres 2004
Inadequate control (best standard care without placebo)
Babu 2001
Review article.
Berger 2002
Review article.
Bisberg 1996
Single blind placebo controlled study. No randomisation reported - pharmacokinetic and
pharmacodynamic profiles were analysed.
Buhl 2001
Meta-analysis of data drawn from included studies.
Demoly 1997
Review article.
Emmrich 2001
German language summary of the Milgrom 1999 study.
Fernandez 2005
Non-randomised safety study
Frew 1998
Review article.
Holgate 2001
Review article.
Hughes 2000
Review article.
Moulton 2000
Journal letter.
Ong 2005
Study not concerned with asthma; volunteers with atopy
Study Q2143G
Inadequate control (best standard care without placebo)
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Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
TAB LAS ADICIONALES
Table 01 Asthma severity
Study ID
FEV1 (incl B/line
criteria)
FEV1
mean
Symptom
freq
OCS rx
ICS rx
Author
opinion
BTS step
Boulet
1997
> 70% pred 91.89 +/11.03
(range:
83-106)
No
indication
reported
No
No
Mild
1
Busse
2001
>/=40% to
</= 80%
67.95
+/-14.59
Puffs of
No
medication
per day
4.85 +/-2.6;
asthma
score: 4.27
+/- 1.17
(scale 0-9,
9 indicating
most
severe).
Limited
physical
activity in
482/525
participants.
Yes - mean Severe
BDP dose:
569
mcg/day
(range:
336-1008)
2. Range in
baseline
FEV1
extends to
above 80%
predicted
and range
of BDP
extends
below
stated
criteria.
Djukanovic Not stated
2004
85%
Not stated
No
No
Mild to
moderate
1
Fahy 1997
>/= 70%
pred
94.5 +/10.72
No
indication
reported
No
No
Mild
1
Fahy 1999
>/= 70%
pred
82.74 +/16.09
No
indication
reported
OCS rx
excluded
No
Mild
1
Holgate
Not stated
2004 (ICS)
64.41% (no Not stated. No
range
given)
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Optimal
Severe
control on
1000-2000
mcg/day
FP +/OCS, and
long acting
ß agonist.
Mean FP
dose:
1368.9
4
Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
Table 01 Asthma severity
Holgate
(ICS &
OCS)
Not stated
59%
Not stated
Yes
Optimal
Severe
control on
1000-2000
mcg/day;
mean
prednisolone
dose:
10.2mcg/d
5
Humbert
2005
Not stated
61%
Not stated
Yes - 22%
receiving
maintenance
OCS
Yes Severe
2400mcg/d
BDP
equivalent
4
Milgrom
1999
50 to 90%
pred
71 (range:
29-129)
Use of ß
agonist: 8.6
puffs per
day (range:
2-37.7),
mean
symptom
score: 4
(range:
1.5-6.5).
Inclusion
criteria was
at least 2.5
on each of
7 days prior
to
randomisation.
Yes - 35
participants
(median:
10mg per
day, range:
2.5-40)
Yes - 282
participants,
median
dose:
800mcg
per day
(range:
200-4000)
2. Although
range of
FEV1 and
symptom
scores
outside the
inclusion
crireria
suggest
that this
was a
heterogenous
population
which
included
some mild
persistant
participants
Milgrom
2001
FEV1 >/=
60% pred.
84.33%
(range:
43-129).
Mean
Not
albuterol
reported
use: 1.2
puffs per
day, mean
daytime
symptom
score: 0.54,
mean
nocturnal
symptom
score: 0.22,
mean am
score: 0.17
(daytime
scale: 0-4,
nocturnal
scale: 0-4
and am
scale: 0/1)
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Moderate
persistent
-severe
persistent,
defined as:
mean
FEV1 71%
pred value,
daily
symptom
score 4
(0-7 scale,
7 indicating
most
severe),
daily
ß-agonist
use.
Mean dose Moderate-severe 2
of BDP :
278.45mcg/day
(range:
168-672).
Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
Table 01 Asthma severity
Soler 2001 Off
69.85
bronchodilator, (range:
>/= 40%
22-112).
pred to
</=80%
pred
ß-agonist
on as
needed or
regular
basis.
Mean
symptom
score > 3,
maximum
9.
Vignola
2004
QoL scores No
indicating
at least
mild
symptoms.
Mean
baseline
puffs/day:
2.8
Not stated
78.1 (SD
16.61)
No
770.54
(Range:
200-2000mcg/day).
Inclusion
criteria
stated
inclusion of
participants
on
500-1200mcg
BDP /day.
Moderate-severe.
Severe
participants:
60 in
treatment
group and
59 in
placebo
group
defined as
baseline
FEV1
</=65%
pred and
mean total
symptom
score < 4
during last
14 days of
run-in
period.
870mcg
BUD
Moderate-severe 2
Table 02 Baseline IgE levels
Study
IgE level (mean)
Boulet 1997
1152.4 IU/mL (data skewed: SD 2304.5)
Bruno 2005
Unclear
Busse 2001
179.26 IU/mL
Djukanovic 2004
Median: Omalizumab group: 155.5; Placebo group: 141
Fahy 1997
141.5 IU/mL
Fahy 1999
230.1 IU/mL
Hanf 2005
Unclear
Holgate 2004
266.26 IU/mL
Milgrom 1999
441.7 IU/mL
Milgrom 2001
339.85 IU/mL
Solèr 2001
214.38 IU/mL
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2. Majority
of
participants
fall into this
category,
but judging
by baseline
FEV1 and
BDP dose,
there is a
possibility
of some
milder
participants
being
included.
Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
Table 02 Baseline IgE levels
van Rensen 2005 Unclear
Vignola 2004
Between 30 and 1300 IU/mL (no mean given)
Table 03 Responder analyses
Study
Type of
asthma
Definition
Trials
analysed
Severe patients
(n)
Response
Babu
2001
Severe
Three definitions of
severe asthma
explored:
1)</= 60% baseline
FEV1 predicted.
2)</= 65% baseline
FEV1 predicted
3)</= 65% baseline
FEV1 + symptom
score > 4 (out of 9).
Busse
2001;
Milgrom
2001; Soler
2001
22% adult
participants; 9%
paediatric
participants on
Omalizumab and
6% on placebo
Median BDP reduction - severe
participants reduced consumption
by 60-67% versus 80-83% in
moderate asthmatics. (These
numbers vary depending upon the
'severe' criteria applied).
BDP dose >/=
800mcg/d: 432
FEV1</= 65%
predicted: 379
History of
emergency
treatment: 733
Response to therapy defined as 1)
reduction in symptoms of at least
1, with no increase in SABA;
reduced use of rescue medication;
2) Reduced usage of SABA (>/=1
puff per day and no increase in
symptoms; 3) Improved lung
function (increase in am PEF of
>/=15%); 4) Improvement in QoL
(increase in AQLQ of 1in overall
score); 5) Composite of at least of
these responses with no asthma
exacerbation
Odds ratio of composite response
according to baseline
characteristic indicated that
participants more likely to respond
with 2 or more variables
Bousquet Moderate to 1. BDP dose >/=
Busse
2004
Severe
800mcg/d; 2. FEV1</= 2001; Soler
65% predicted; 3.
2001
History of emergency
treatment
Holgate
2001
Participants
who were
'at risk'
asthmatics
Intubation at some
point prior to
screening/
hospitalised in the
past year
Busse
254
2001; Soler
2001;
Chung 2002
Wenzel
2002
Severe
High dose BDP, poor Busse
lung function, history 2001; Soler
of emergency asthma 2001
treatment in the last
year.
This sensitivity
analysis was
conducted in
order to determine
baseline
predictors of
efficacy
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N = 34 experienced exacerbations
in Omalizumab treated group
versus N = 42 in placebo
Participants who experienced a
reduction in symptom scores,
reduction in use of rescue
medication, improvement in lung
function, improvement in quality of
life.
Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
Table 04 Reported safety profile - Soler 2001 (extension phase)
Adverse event
Omalizumab (n = 274) Placebo (n = 272) p value
Pts with AE
229
232
p = 0.579
Respiratory event
160
173
not reported
Infections and infestations
124
132
not reported
Nervous
99
90
not reported
Muskolosketal
86
78
not reported
Body as a whole
78
81
not reported
Digestive
88
69
not reported
Skin and appendages
46
44
not reported
Special senses
35
26
not reported
Urogenital and reproductive 36
33
not reported
Cardiovascular
17
not reported
13
Table 05 Reported safety profile - Milgrom 2001
Adverse event
Omalizumab (n = 225) Placebo (n = 109) p value
Whether or not judged study related
Any
201
95
not reported
Headache
81
33
not reported
Pharyngitis
58
26
not reported
Upper respiratory tract infection
78
39
not reported
Viral infection
56
25
not reported
Fever
39
16
not reported
Sinusitis
38
22
not reported
Coughing
30
19
not reported
Abdominal therapy
28
13
not reported
Rhinitis
24
12
not reported
Otitis media
19
7
not reported
Trauma
17
3
not reported
Vomiting
15
9
not reported
Ear ache
15
4
not reported
Injury
13
1
not reported
Dyspepsia
13
2
not reported
Any
14
2
not reported
Urticaria
3
0
not reported
Rash maculopapular
1
0
not reported
Judged study related
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Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
Table 05 Reported safety profile - Milgrom 2001
Flushing
1
0
not reported
Pruritis
1
0
not reported
Pain, arm
1
0
not reported
Table 06 Reported safety profile - Milgrom 1999
Adverse event
Omalizumab (n = 106) Placebo (n = 105) p value
Urticaria
8
3
not reported
Anti-IgE antibodies
0
0
not reported
Withdrawal due to adverse events 3
5
not reported
Withdrawals (any reason)
16
not reported
11
Table 07 Reported safety profile - Busse 2001
Adverse event
Omalizumab (n = 268) Placebo (n = 257) p value
Any adverse event
239
229
not reported
Upper Respiratory Tract Infection 84
76
not reported
Viral Infection
71
80
not reported
Headache
60
70
not reported
Sinusitis
52
56
not reported
Pharyngitis
39
35
not reported
Pain (back)
38
39
not reported
Arthralgia
26
9
not reported
Rhinitis
22
8
not reported
Coughing
20
23
not reported
Sprains and strains
20
14
not reported
Myalgia
19
17
not reported
Bronchitis
18
25
not reported
Nausea
18
16
not reported
Pain
18
14
not reported
Dyspepsia
17
31
not reported
Diarrhea
14
15
not reported
Insomnia
11
13
not reported
Sinus headache
4
13
not reported
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Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
Table 08 Safety profile - Holgate 2004
Adverse event
Omalizumab (n = 126) Placebo (n = 120) p value
Serious adverse event
1
5
not provided
Withdrawals due to adverse events 0
2
not provided
Table 09 Summary of clinical outcomes - steroid stable
Clinical
outcome
Milgrom
1999
Busse 2001 Milgrom
2001
Soler 2001
Holgate
2004
Humbert
2005
Vignola
2004
Asthma
Not reported P = 0.0009
exacerbation
(no.
participants
with 1+
exacerbation)
P = 0.095
P < 0.001
Not reported Not analysed P = 0.02
(imbalance at
baseline data
presented as
rate ratio)
Mean no.
Not reported P = 0.006
exacerbations
per
participant
P = 0.093
P < 0.001
Evaluated, P P = 0.042
value not
reported
Mean no.
Not reported P < 0.001
days per
exacerbation
P = 0.967
Not reported Not reported Not reported Not reported
P = 0.02
Unscheduled Not reported Not reported Evaluated, P Not reported Not reported Not reported Not reported
medical
value not
contact
reported
Exacerbations Not reported Not reported Evaluated, P Evaluated, P Not reported Not reported Not reported
requiring
value not
value not
treatment
reported
reported
with systemic
CS
Asthma
symptom
scores
High dose v P < 0.001
placebo: P =
0.008
Evaluated, P P </= 0.001
value not
reported
Not reported P = 0.039
P = 0.023
Daily rescue High dose v P < 0.01
medication
placebo: P =
use
0.02
Evaluated, P P < 0.001
value not
reported
Not reported 0.5 puffs/d
less (NS)
Reported, P
value not
given
Quality of life High dose v Not
placebo: P < evaluated
0.001
Not
evaluated
Not reported Not reported LSM P<0.001
Global
evaluation
Not
evaluated
Not reported Not reported Not reported Not
evaluated
Morning
peak flow
High dose v
placebo P =
0.007
No P value
reported
FEV1 (L)
High dose v P values
Evaluated, P Evaluated, P Not reported Reported, P
placebo: P = from < 0.001 value not
value not
value not
0.81
to = 0.019
reported
reported
given
Evaluated, P P < 0.001
value not
reported
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P<0.001
Evaluated, P P = 0.042
value not
reported
P < 0.05
P = 0.009
Not reported
P = 0.032
Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
Table 10 Summary of clinical outcome - steroid reduction phase or end of study
Clinical outcome
Milgrom 1999
Busse 2001
Milgrom 2001
Soler 2001
>/= 50% steroid
reduction in ICS
High dose v placebo: p
= 0.07
Low dose v placebo:
p=0.12
p < 0.001
Not reported
Evaluated, no p = 0.001
p value
reported
Complete withdrawal High dose v placebo: p
of ICS steroids
= 0.27
Low dose v placebo:
p=0.48
p < 0.001
p = 0.004
Evaluated, no p = 0.198
p value
reported
Asthma exacerbation High dose v placebo: p
(no. participantss with = 0.03
1+ exacerbation)
Low dose v pacebo:
p=0.01
p = 0.0004
p < 0.001
p < 0.001
Evaluated, p
value not
reported
Mean no.
exacerbations per
subject
Not evaluated
p = 0.003
p < 0.001
p < 0.001
Not reported
Mean no. days per
exacerbation
Not evaluated
p = 0.021
p = 0.329
Not reported
Not reported
Unscheduled medical Not evaluated
contacts
Evaluated, p
value not
reported
p = 0.001
Not reported
Not reported
Exacerbations
requiring treatment
with systemic CS
High dose v placebo: p
= 0.01
Low dose v placebo:
p=0.06
Not reported
Evaluated, no p Not reported
value reported
Not reported
Asthma symptom
scores
High dose v placebo: p
= 0.048
Low dose v placebo:
p=0.14
p < 0.01
Evaluated, no p p</= 0.01
value reported
Not reported
Daily rescue
medication use
Evaluated, p value not
reported
p < 0.01
p = 0.004
p < 0.001
Not reported
Quality of life
Evaluated, p value not
reported
Not evaluated
Not evaluated
Not reported
p < 0.01
Global evaluation
Not evaluated
p < 0.001
p < 0.001
Not evaluated Not evaluated
Morning peak flow
High dose v placebo: p
= 0.02
Low dose v placebo:
p=0.046
Evaluated, no p Evaluated, p
value reported value not
reported
p < 0.001
Evaluated, p
value not
reported
FEV1
Evaluated, no p value
reported
P values
ranging from
p<0.001 to
=0.019
p < 0.05
Not reported
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Evaluated, p
value not
reported
Holgate 2004
Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
Table 11 Exacerbation rate data (continuous and dichotomous data)
Study ID
CS stable: means
CS stable: n/N
Solèr 2001
Anti-IgE: 0.28 (SD 1.09);
Placebo: 0.66 (SD 1.43)
P < 0.001
Anti-IgE: 35/274 (13%); Anti-IgE: 0.36 (SD
Placebo: 85/272 (31%) 1.01);
Placebo: 0.75 (SD
1.43)
P < 0.001
Anti-IgE: 43/274
(16%);
Placebo: 81/272
(30%)
P < 0.001
Busse 2001
Anti-IgE: 0.28 (SD 0.95);
Placebo: 0.54 (SD 1.38)
Unpublished source
Anti-IgE: 39/268 (15%); Anti-IgE: 0.39 (0.92);
Placebo: 60/257 (23%) Placebo: 0.66 (1.19)
Unpublished source
Anti-IgE: 57/268
(21%);
Placebo: 83/257
(32%)
Milgrom 2001 Anti-IgE: 0.30 (SD 0.98);
Placebo: 0.40 (SD 1.02)
P = ns
Anti-IgE: 35/225 (16%); Anti-IgE: 0.42 (SD
Placebo: 25/109 (23%) 1.08);
P = ns
Placebo: 0.72 (1.2)
P < 0.001
Anti-IgE: 41/216
(14%)
Placebo: 42/101
(41%)
P < 0.001
Holgate 2004 Anti-IgE: 0.15 (SD 0.47);
Placebo: 0.23 (SD 0.78)
Unpublished source
Anti-IgE: 13/126 (11%); Anti-IgE: 0.19 (SD
Placebo: 15/120 (13%) 0.51);
Unpublished source
Placebo: 0.34 (SD
0.99)
Unpublished source
Anti-IgE: 17/126
(14%);
Placebo: 25/120
(21%)
Unpublished source
Humbert
2005
Not available
NA
NA
Vignola 2004 Anti-IgE: 0.25
Placebo: 0.4
(P = 0.02)
Published source
Anti-IgE: 43/209 (21%)
Placebo: 59/196 (30%)
Published source
NA
NA
Pooled effect MD: -0.18 (95%CI: -0.25,
estimates
-0.10)
OR: 0.49 (95%CI: 0.38, WMD: -0.27 (95%CI:
0.64)
-0.38, -0.17)
Anti-IgE: 0.68
Placebo: 0.91
Published source
CS tapering: mean
CS tapering: n/N
OR: 2.50 (95%CI:
2.00, 3.13)
Table 12 Corticosteroid use during steroid-tapering phase
Solèr 2001
Busse 2001
Milgrom
2001
Holgate 2004
Pooled
estimates
Baseline mean ICS dose
(Omalizumab/Placebo)
766/777
564/522
284/267
1407/1376
N/A
Length of study (weeks)
52
28
28
32
N/A
Length of tapering phase
12
12
12
16
N/A
193/274
Source: FDA
website
N/A
506/690
N/A
Source: unpublished
data (Acumed)
Mean daily ICS dose at end 213/378
of tapering phase
Source: FDA
(Omalizumab/Placebo)
website
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Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
Table 12 Corticosteroid use during steroid-tapering phase
Change in CS dose
(Omalizumab/Placebo)
Mcg
Mean change
(ICS): -553/-399
Source: FDA
website
N/A
Mean change (ICS):
-782/-596
Source: published
paper
Busse 2001/Solér
2001/Holgate
2004:
WMD
-119mcg/day
[95%CI: -153.72,
-84.34]
Median (95%CI) daily ICS 100 (0, 400)/300 N/A
dose at end of tapering
(100, 600)
(Omalizumab/Placebo)
N/A
N/A
N/A
Change (%)
(Omalizumab/Placebo)
66/50
Median
change
(ICS):
100/67
p = 0.001
Median change
(ICS): 60/50 p =
0.003
Source: FDA
website
Median change
(OCS):
69%/75%
p = 0.7
N/A
No. patients achieving
216/274
>50% reduction in ICS dose 150/272
(n/N)
(Omalizumab/Placebo)
194/268
141/257
174/216
68/101
94/126
61/120
OR: 2.5 [95%CI:
2.02, 3.10]
NNT 5-7
No. patients achieving
complete ICS withdrawal
(Omalizumab/Placebo)
106/268
49/257
119/216
39/101
27/126
18/120
OR: 2.5 [95%CI:
2.0, 3.13]
NNT 5-8
72/51
118/274
53/272
Mean change
(ICS):
-371/-278
Source: FDA
website
Table 13 Search history
Date
Search results
Initial version of the review From a total of 169 references identified by electronic searches and hand searching,
(All years to January 2003) we retrieved 20 papers and eight studies met the inclusion criteria of the review. One
study of subcutaneous anti-IgE recruited adults with severe asthma (Holgate 2004).
Four studies examined intravenous or subcutaneous anti-IgE in adults (Busse 2001;
Milgrom 1999; Solèr 2001) and children (Milgrom 2001) with moderate/severe asthma
and three studies examined aerosolised or intravenous anti-IgE in adults with mild
asthma (Boulet 1997; Fahy 1997; Fahy 1999).
Update search results
January 2003-04
The publication of a critical review of the efficacy of Omalizumab from published and
unpublished clinical trials has prompted this update. For details of this publication,
please see: http://www.fda.gov. Two unpublished studies were identified from this
report (Ayres 2004; Study Q2143G). One further unpublished study in people with
co-existing asthma and rhinitis is awaiting assessment (SOLAR 2004).
Table 14 What's New History
Year of update New detail
January 2004
This review has been updated with additional data that were not available when the initial version
of the review was published. These data were obtained from the Food and Drug Administration's
medical officer's review of clinical trial data. One unpublished study has since been published as
a full article (Holgate 2004).
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Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
Table 14 What's New History
The outcomes enhanced by these new data were exacerbations (for steroid stable and tapering
phases), and also mean reduction in inhaled steroid consumption for three studies (Busse 2001;
Solèr 2001; Holgate 2004)
One study published in abstract form has come to the attention of the reviews (SOLAR 2003). This
placebo-controlled study recruited people with co-existent asthma and rhinitis.
Table 15 Analysis of pooled estimates for exacerbations
Outcome
Method of pooling
Included studies
Result
Heterogeneity
(%)
01:17
(Exacerbations)
Fixed Effect OR (data taken Milgrom 2001; Vignola 2004;
0.55 (95% CI
from Humbert study: severe Busse 2001; Solèr 2001; Holgate 0.45, 0.69)
exacerbations)
2004 (ICS); Holgate (ICS &
OCS)
57.1
01:18
(Exacerbations
(all studies)
Fixed Effect Rate Ratio
Milgrom 2001; Vignola 2004;
0.66 (95% CI
(assumed that Rate Ratio Busse 2001; Solèr 2001; Holgate 0.57, 0.77)
and Risk Ratios are similar) 2004 (ICS); Humbert 2005;
Holgate (ICS & OCS)
50.4
Table 16 Paediatric populations
Trial
Omalizumab Placebo %
Holgate 2004& Holgate 2004a 12/176
(N between 12-17 years)
9/165
6.5%
Busse 2001
20/268
21/257
7.8%
Solèr 2001
18/274
17/272
6.4%
CARÁTULA
Titulo
Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
Autor(es)
Walker S, Monteil M, Phelan K, Lasserson TJ, Walters EH
Contribución de los autores
SW desarrolló el protocolo con aportes de KP y MM. El apoyo editorial fue
realizado por EHW. Los estudios fueron seleccionados y evaluados por SW y
MM. Los datos fueron extraídos por MM, TL y SW, y luego introducidos por MM
y TL. MM y TL realizaron el análisis con la colaboración de SW, KJ y EHW. MM
y SW desarrollaron la discusión, con la guía de KP y EHW.
TJL y SW redactaron la actualización de la revisión, con aportaciones adicionales
de EHW, MM y KP
Número de protocolo publicado
inicialmente
2002/2
Número de revisión publicada
inicialmente
2003/3
Página 42
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Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
Fecha de la modificación más
reciente"
21 febrero 2006
"Fecha de la modificación
SIGNIFICATIVA más reciente
21 febrero 2006
Cambios más recientes
Actualización de 2006Esta revisión incluye datos de seis nuevos ensayos.
Dos estudios se realizaron en muestras grandes de pacientes con asma
que dependen del uso de esteroides inhalados (Vignola 2004; Humbert
2005) y el resto se realizaron en pacientes con asma leve, no dependientes
de esteroides (Djukanovic 2004; Bruno 2005; van Rensen 2005; Hanf
2005).Uno de estos estudios evaluó los efectos del tratamiento en pacientes
con asma particularmente grave, adultos y adolescentes. Los datos de
estos estudios han mejorado la precisión de las estimaciones del efecto
de resumen. La evaluación de este fármaco en los niños sigue siendo una
prioridad.
Fecha de búsqueda de nuevos
estudios no localizados
El autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos
estudios aún no
incluidos/excluidos
El autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos
estudios incluidos/excluidos
01 febrero 2006
Fecha de modificación de la
sección conclusiones de los
autores
21 febrero 2006
Dirección de contacto
Dr. Samantha Walker
Head of Research
National Respiratory Training Centre
The Athenaeum
10 Church Street
Warwick
CV34 4AB
UK
Télefono: 01926 838975
E-mail: s.walker@educationforhealth.org.uk
Facsimile: 01926 493224
Número de la Cochrane Library
CD003559-ES
Grupo editorial
Cochrane Airways Group
Código del grupo editorial
HM-AIRWAYS
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Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
RESUMEN DEL METANÁLISIS
01 Omalizumab subcutáneo + esteroide versus placebo + esteroide (esteroide estable)
Resultado
01 Número de pacientes con al
menos una exacerbación
(pacientes que reciben CSI y CO)
Nº de
estudios
Nº de
participantes
6
2151
02 Exacerbaciones
Método estadístico
Tamaño del efecto
Odds-ratio (efectos fijos) IC 0.55 [0.45, 0.69]
del 95%
Cociente de tasas (efectos Totales no
fijos) IC del 95%
seleccionados
03 Media de las exacerbaciones
por participante
7
2570
IC del 95% de las
exasperaciones por
paciente (Fijo)
-0.18 [-0.25, -0.10]
04 Exacerbaciones de asma por
paciente
4
1651
Diferencia de medias
-0.19 [-0.29, -0.09]
ponderada (efectos fijos) IC
del 95%
05 Medicación de rescate
(inhalaciones por día)
5
1799
Diferencia de medias
-0.68 [-0.99, -0.36]
ponderada (efectos fijos) IC
del 95%
06 Uso de fármacos de rescate
(valores imputados)
6
2223
Inhalaciones / día (efectos
fijos) IC del 95%
07 VEF1 (mL)
2
1071
Diferencia de medias
68.31 [-23.45, 160.07]
ponderada (efectos fijos) IC
del 95%
-0.63 [-0.90, -0.36]
08 Cambio del VEF1 (mL)
mL (efectos fijos) IC del
95%
09 Cambio del valor teórico del
VEF1
% (efectos fijos) IC del 95% Totales no
seleccionados
10 Tasa de flujo espiratorio
máximo (matinal)
4
1651
11 Cambio del FEM am
12 Puntuaciones de los síntomas
1317
13 Cambio medio de la
puntuación de asma de
Wasserfallen
14 Cambio medio de las
puntuaciones de AQLQ
5
2131
Totales no
seleccionados
Diferencia de medias
-0.46 [-0.63, -0.29]
ponderada (efectos fijos) IC
del 95%
Síntomas (efectos fijos) IC
del 95%
15 Calidad de vida - cambio con
relación al valor inicial de las
puntuaciones AQLQ
16 Evaluación global calificada de
buena a excelente
Diferencia de medias
3.56 [-5.05, 12.18]
ponderada (efectos fijos) IC
del 95%
L/min (efectos fijos) IC del
95%
3
Totales no
seleccionados
Totales no
seleccionados
Puntuación de AQLQ (Fija) 0.32 [0.22, 0.43]
IC del 95%
Diferencia de medias
Totales no
ponderada (efectos fijos) IC seleccionados
del 95%
2
824
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Odds-ratio (efectos fijos) IC 2.58 [1.94, 3.43]
del 95%
Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
02 Omalizumab intravenoso a dosis alta + esteroide versus placebo + esteroide (esteroide estable)
Resultado
Nº de
estudios
Nº de
participantes
Método estadístico
Tamaño del efecto
01 Uso de medicación de rescate
Diferencia de medias
Totales no
estandarizada (efectos fijos) seleccionados
IC del 95%
02 VEF1
Diferencia de medias
Totales no
estandarizada (efectos fijos) seleccionados
IC del 95%
03 FEM matutino
Diferencia de medias
Totales no
ponderada (efectos fijos) IC seleccionados
del 95%
04 Puntuaciones de los síntomas
Diferencia de medias
Totales no
ponderada (efectos fijos) IC seleccionados
del 95%
05 Calidad de vida
Diferencia de medias
Totales no
estandarizada (efectos fijos) seleccionados
IC del 95%
06 Número de pacientes con
reducción de > 50% de las
puntuaciones de los síntomas
Odds-ratio (efectos fijos) IC Totales no
del 95%
seleccionados
03 Omalizumab subcutáneo + esteroide versus placebo + esteroide (esteroide estable)
Resultado
Nº de
estudios
Nº de
participantes
01 Número de pacientes que
logran retiro completo del
esteroide inhalado
4
1634
Odds-ratio (efectos fijos) IC 2.50 [2.00, 3.13]
del 95%
02 reducción > 50% en el uso de
esteroides inhalados
4
1634
Odds-ratio (efectos fijos) IC 2.50 [2.02, 3.10]
del 95%
03 Dosis media de esteroides al
final de la fase de reducción
Método estadístico
Tamaño del efecto
Diferencia de medias
Totales no
ponderada (efectos fijos) IC seleccionados
del 95%
04 Cambio medio del consumo de
esteroides (equivalente BDP)
3
1188
Diferencia de medias
-118.76 [-154.38,
ponderada (efectos fijos) IC -83.14]
del 95%
05 Medicación de rescate
(inhalaciones por día)
4
1373
Diferencia de medias
-0.74 [-1.05, -0.43]
ponderada (efectos fijos) IC
del 95%
06 Número de participantes con
exacerbación
5
1726
Odds-ratio (efectos fijos) IC 0.49 [0.39, 0.62]
del 95%
07 Exacerbaciones de asma por
paciente
5
1729
IC del 95% de
exacerbaciones por
paciente (Fijo)
08 Exacerbaciones que requieren
hospitalización
3
1405
Odds-ratio (efectos fijos) IC 0.11 [0.03, 0.48]
del 95%
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-0.27 [-0.37, -0.16]
Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
03 Omalizumab subcutáneo + esteroide versus placebo + esteroide (esteroide estable)
09 Calidad de vida - cambio con
relación al valor inicial
Diferencia de medias
Totales no
ponderada (efectos fijos) IC seleccionados
del 95%
10 Números de participantes que
logran mejoría clínica relevante
de la calidad de vida (> 0,5)
Odds-ratio (efectos fijos) IC Totales no
del 95%
seleccionados
11 Evaluación global calificada de
buena a excelente
2
842
Odds-ratio (efectos fijos) IC 2.72 [2.04, 3.62]
del 95%
13 Exacerbaciones de asma por
paciente
4
1634
Diferencia de medias
-0.27 [-0.38, -0.17]
ponderada (efectos fijos) IC
del 95%
04 Dosis alta intravenosa de omalizumab + esteroide versus placebo + esteroide (reducción del esteroide)
Resultado
Nº de
estudios
Nº de
participantes
Método estadístico
Tamaño del efecto
01 Número de pacientes que
logran retiro completo del
esteroide inhalado
Odds-ratio (efectos fijos) IC Totales no
del 95%
seleccionados
02 reducción > 50% en el uso de
esteroides inhalados
Odds-ratio (efectos fijos) IC Totales no
del 95%
seleccionados
03 Puntuación de síntomas
Diferencia de medias
Totales no
ponderada (efectos fijos) IC seleccionados
del 95%
04 Número de pacientes con
reducción de > 50% de las
puntuaciones de los síntomas
Odds-ratio (efectos fijos) IC Totales no
del 95%
seleccionados
05 Número de participantes con
exacerbaciones
Odds-ratio (efectos fijos) IC Totales no
del 95%
seleccionados
05 Omalizumab subcutáneo + esteroide versus placebo + esteroide (extensión del ensayo)
Resultado
Nº de
estudios
Nº de
participantes
Método estadístico
Tamaño del efecto
01 Número de pacientes que
logran retiro completo del
esteroide inhalado
Odds-ratio (efectos fijos) IC Totales no
del 95%
seleccionados
02 Participantes con una o más
exacerbaciones
Odds-ratio (efectos fijos) IC Subtotales
del 95%
únicamente
03 Hospitalizaciones
Odds-ratio (efectos fijos) IC Subtotales
del 95%
únicamente
04 Número de participantes sin
eventos adversos
Odds-ratio (efectos fijos) IC Subtotales
del 95%
únicamente
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Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
06 Dosis bajas de omalizumab en aerosol versus placebo
Resultado
Nº de
estudios
Nº de
participantes
Método estadístico
Tamaño del efecto
01 VEF1 (litros)
Diferencia de medias
Totales no
ponderada (efectos fijos) IC seleccionados
del 95%
02 Área bajo la curva de la
disminución en VEF1 (% x
minutos) - respuesta temprana
(0-1 hora)
Diferencia de medias
Totales no
ponderada (efectos fijos) IC seleccionados
del 95%
03 Área bajo la curva de la
disminución en VEF1 (% x
minutos) - respuesta tardía (3-7
horas)
Diferencia de medias
Totales no
ponderada (efectos fijos) IC seleccionados
del 95%
04 Flujo espiratorio máximo
(matinal) (L/minuto)
Diferencia de medias
Totales no
ponderada (efectos fijos) IC seleccionados
del 95%
07 Dosis alta de omalizumab en aerosol versus placebo
Resultado
Nº de
estudios
Nº de
participantes
Método estadístico
Tamaño del efecto
01 VEF1 (litros)
Diferencia de medias
Totales no
ponderada (efectos fijos) IC seleccionados
del 95%
02 Área bajo la curva del % de
disminución en VEF1 (respuesta
temprana 0-1 hora)
Diferencia de medias
Totales no
ponderada (efectos fijos) IC seleccionados
del 95%
03 Área bajo la curva del % de
disminución en VEF1 (respuesta
tardía - 3-7 horas)
Diferencia de medias
Totales no
ponderada (efectos fijos) IC seleccionados
del 95%
04 Flujo espiratorio máximo
(matinal) (L/minuto)
Diferencia de medias
Totales no
ponderada (efectos fijos) IC seleccionados
del 95%
08 Omalizumab intravenoso versus placebo
Resultado
Nº de
estudios
Nº de
participantes
01 Uso de medicación de rescate
(una semana después de finalizar
el tratamiento)
2
39
Diferencia de medias
0.14 [-0.50, 0.77]
estandarizada (efectos fijos)
IC del 95%
02 VEF1 (litros)
2
39
Diferencia de medias
0.51 [-0.13, 1.15]
estandarizada (efectos fijos)
IC del 95%
03 Disminución del VEF1 después
de la prueba de provocación con
alergeno (%) (0 a 1 horas)
Tamaño del efecto
Diferencia de medias
Totales no
ponderada (efectos fijos) IC seleccionados
del 95%
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Método estadístico
Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
08 Omalizumab intravenoso versus placebo
04 Disminución del VEF1 después
de la prueba de provocación con
alergeno (%) (2 a 7 horas)
Diferencia de medias
Totales no
ponderada (efectos fijos) IC seleccionados
del 95%
05 Flujo espiratorio máximo
(matinal)
2
39
Diferencia de medias
0.35 [-0.29, 1.00]
estandarizada (efectos fijos)
IC del 95%
06 Puntuaciones de los síntomas
2
39
Diferencia de medias
-0.33 [-0.96, 0.31]
estandarizada (efectos fijos)
IC del 95%
09 Omalizumab subcutáneo versus placebo (sin corticosteroides inhalados)
Resultado
Nº de
estudios
Nº de
participantes
Método estadístico
Tamaño del efecto
01 VEF1 (litros)
Diferencia de medias
Totales no
ponderada (efectos fijos) IC seleccionados
del 95%
02 VEF1 (% del valor teórico)
Diferencia de medias
Totales no
ponderada (efectos fijos) IC seleccionados
del 95%
03 Cambio del PC 20
Diferencia de medias
Totales no
ponderada (efectos fijos) IC seleccionados
del 95%
10 Omalizumab subcutáneo versus placebo (seguridad)
Resultado
Nº de
estudios
Nº de
participantes
01 Efectos secundarios
Método estadístico
Tamaño del efecto
Odds-ratio (efectos fijos) IC Subtotales
del 95%
únicamente
11 Omalizumab subcutáneo + CSI y CO versus placebo + CSI y CO esteroides (reducción de los esteroides)
Resultado
Nº de
estudios
Nº de
participantes
Método estadístico
Tamaño del efecto
01 Número de pacientes que
logran suspender completamente
el uso del esteroide oral
Odds-ratio (efectos fijos) IC Totales no
del 95%
seleccionados
02 Número de participantes con
exacerbación
Odds-ratio (efectos fijos) IC Totales no
del 95%
seleccionados
Página 48
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Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS
Fig. 01 Omalizumab subcutáneo + esteroide versus placebo + esteroide (esteroide estable)
01.01 Número de pacientes con al menos una exacerbación (pacientes que reciben CSI y CO)
01.02 Exacerbaciones
Página 49
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Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
01.03 Media de las exacerbaciones por participante
01.04 Exacerbaciones de asma por paciente
Página 50
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Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
01.05 Medicación de rescate (inhalaciones por día)
Página 51
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Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
01.06 Uso de fármacos de rescate (valores imputados)
01.07 VEF1 (mL)
Página 52
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Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
01.08 Cambio del VEF1 (mL)
01.09 Cambio del valor teórico del VEF1
Página 53
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Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
01.10 Tasa de flujo espiratorio máximo (matinal)
01.11 Cambio del FEM am
Página 54
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Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
01.12 Puntuaciones de los síntomas
01.13 Cambio medio de la puntuación de asma de Wasserfallen
Página 55
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Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
01.14 Cambio medio de las puntuaciones de AQLQ
01.15 Calidad de vida - cambio con relación al valor inicial de las puntuaciones AQLQ
Página 56
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Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
01.16 Evaluación global calificada de buena a excelente
Fig. 02 Omalizumab intravenoso a dosis alta + esteroide versus placebo + esteroide (esteroide estable)
02.01 Uso de medicación de rescate
Página 57
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Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
02.02 VEF1
02.03 FEM matutino
02.04 Puntuaciones de los síntomas
Página 58
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Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
02.05 Calidad de vida
02.06 Número de pacientes con reducción de > 50% de las puntuaciones de los síntomas
Página 59
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Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
Fig. 03 Omalizumab subcutáneo + esteroide versus placebo + esteroide (esteroide estable)
03.01 Número de pacientes que logran retiro completo del esteroide inhalado
03.02 reducción > 50% en el uso de esteroides inhalados
Página 60
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Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
03.03 Dosis media de esteroides al final de la fase de reducción
03.04 Cambio medio del consumo de esteroides (equivalente BDP)
Página 61
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Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
03.05 Medicación de rescate (inhalaciones por día)
Página 62
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Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
03.06 Número de participantes con exacerbación
Página 63
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Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
03.07 Exacerbaciones de asma por paciente
03.08 Exacerbaciones que requieren hospitalización
Página 64
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Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
03.09 Calidad de vida - cambio con relación al valor inicial
03.10 Números de participantes que logran mejoría clínica relevante de la calidad de vida (> 0,5)
03.11 Evaluación global calificada de buena a excelente
Página 65
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Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
03.13 Exacerbaciones de asma por paciente
Fig. 04 Dosis alta intravenosa de omalizumab + esteroide versus placebo + esteroide (reducción del esteroide)
04.01 Número de pacientes que logran retiro completo del esteroide inhalado
Página 66
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Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
04.02 reducción > 50% en el uso de esteroides inhalados
04.03 Puntuación de síntomas
04.04 Número de pacientes con reducción de > 50% de las puntuaciones de los síntomas
Página 67
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Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
04.05 Número de participantes con exacerbaciones
Fig. 05 Omalizumab subcutáneo + esteroide versus placebo + esteroide (extensión del ensayo)
05.01 Número de pacientes que logran retiro completo del esteroide inhalado
05.02 Participantes con una o más exacerbaciones
Página 68
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Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
05.03 Hospitalizaciones
05.04 Número de participantes sin eventos adversos
Página 69
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Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
Fig. 06 Dosis bajas de omalizumab en aerosol versus placebo
06.01 VEF1 (litros)
06.02 Área bajo la curva de la disminución en VEF1 (% x minutos) - respuesta temprana (0-1 hora)
06.03 Área bajo la curva de la disminución en VEF1 (% x minutos) - respuesta tardía (3-7 horas)
Página 70
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Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
06.04 Flujo espiratorio máximo (matinal) (L/minuto)
Fig. 07 Dosis alta de omalizumab en aerosol versus placebo
07.01 VEF1 (litros)
07.02 Área bajo la curva del % de disminución en VEF1 (respuesta temprana 0-1 hora)
Página 71
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Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
07.03 Área bajo la curva del % de disminución en VEF1 (respuesta tardía - 3-7 horas)
07.04 Flujo espiratorio máximo (matinal) (L/minuto)
Página 72
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Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
Fig. 08 Omalizumab intravenoso versus placebo
08.01 Uso de medicación de rescate (una semana después de finalizar el tratamiento)
08.02 VEF1 (litros)
Página 73
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Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
08.03 Disminución del VEF1 después de la prueba de provocación con alergeno (%) (0 a 1 horas)
08.04 Disminución del VEF1 después de la prueba de provocación con alergeno (%) (2 a 7 horas)
Página 74
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Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
08.05 Flujo espiratorio máximo (matinal)
08.06 Puntuaciones de los síntomas
Página 75
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Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
Fig. 09 Omalizumab subcutáneo versus placebo (sin corticosteroides inhalados)
09.01 VEF1 (litros)
09.02 VEF1 (% del valor teórico)
09.03 Cambio del PC 20
Página 76
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Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
Fig. 10 Omalizumab subcutáneo versus placebo (seguridad)
10.01 Efectos secundarios
Página 77
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Anti-IgE para el asma crónica en adultos y niños
Fig. 11 Omalizumab subcutáneo + CSI y CO versus placebo + CSI y CO esteroides (reducción de los esteroides)
11.01 Número de pacientes que logran suspender completamente el uso del esteroide oral
11.02 Número de participantes con exacerbación
Página 78
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