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PROTOCOLO SMD_FLAG_IDA_98
“Quimioterapia de Inducción con FLAG-IDA seguido de Quimioterapia
Postremisión Intensiva con/sin Autotrasplante de Progenitores
Hematopoyéticos de Sangre Periférica (ATSP) y/o de Médula Osea
(ATMO) para Pacientes con Síndromes Mielodisplásicos (SMD) de Alto
Riesgo y Leucemia Mieloblástica Aguda Secundaria a SMD (sLMA)”.
Protocolo de Tratamiento del Grupo Cooperativo Español de Síndromes Mielodisplásicos
(GCE-SMD)/ Programa para el Estudio de la Terapéutica de las Hemopatías Malignas
(PETHEMA)
Coordinadores del Protocolo
Guillermo F. Sanz (H.U. La Fe, Valencia) y Miguel A. Sanz (H.U. La Fe, Valencia)
Registro de Pacientes y Envío de Datos
Servicio de Hematología. Hospital Universitario La Fe. Av. Campanar 21. 46009 Valencia.
Teléfono: 96 386 2746
Fax: 96 197 3280
e mail: sanz_gui@gva.es / msanz@uv.es
VERSION DEFINITIVA: Junio 1998
SMD_FLAG_IDA_98 -2-
1. RESUMEN
Título del proyecto.
Quimioterapia de Inducción con FLAG-IDA seguido de Quimioterapia Postremisión Intensiva
con/sin Autotrasplante de Progenitores Hematopoyéticos de Sangre Periférica (ATSP) y/o
Médula Osea (ATMO) para Pacientes con Síndromes Mielodisplásicos (SMD) de Alto Riesgo
y Leucemia Mieloblástica Aguda Secundaria a SMD (sLMA).
Código
SMD_FLAG-IDA_98
Tipo de estudio.
Protocolo que asocia un conjunto de especialidades terapéuticas de uso autorizado en el
tratamiento de inducción a la remisión (FLAG-IDA; fludarabina, citarabina, G-CSF
(lenograstim) e idarrubicina) y un tratamiento postremisión intensivo con una asociación de
especialidades terapéuticas de uso autorizado y con/sin trasplante autólogo de progenitores
hematopoyéticos de sangre periférica (ATSP) y/o médula ósea (ATMO) para el tratamiento de
pacientes con SMD de alto riesgo y sLMA.
Objetivos del estudio.
• Primario: Evaluar la eficacia del tratamiento en cuanto a la tasa de remisión completa,
duración de la remisión y supervivencia global en pacientes con SMD de alto riesgo y
sLMA.
• Secundarios: (1) Evaluar la duración de la neutropenia y trombocitopenia
postquimioterapia de inducción. (2) Determinar la proporción de pacientes en que es el
ATSP y/o ATMO es factible. (3) Determinar la toxicidad del esquema de inducción,
quimioterapia post-remisión y ATSP y/o TAMO en el tratamiento de pacientes con SMD
de alto riesgo y sLMA.
Diseño del estudio.
Estudio multicéntrico, fase IV, abierto, no aleatorizado, asistencial, para evaluar la eficacia y
SMD_FLAG_IDA_98 -3toxicidad de un esquema de poliquimioterapia de inducción y postremisión con/sin ATSP y/o
ATMO en pacientes con SMD de alto riesgo y sLMA. Se medirán distintos parámetros
clínicobiológicos y hematológicos en sangre y médula ósea y se realizarán estudios
citogenéticos para evaluar su eficacia y toxicidad.
Población del Estudio.
Pacientes con diagnóstico de SMD según criterios FAB (apéndice I), excluyendo pacientes
con leucemia mielomonocítica crónica, y con un Índice Pronóstico Internacional (ver apéndice
II) superior a 1 (Riesgo Alto o Riesgo Intermedio-2) y/o un Índice Pronóstico Español (ver
apéndice II) superior o igual a 3 (Riesgo Alto o Riesgo Intermedio) y pacientes con Leucemia
Mieloblástica Aguda secundaria a SMD (sLMA).
Cálculo Muestral.
La muestra que estimamos necesaria para una adecuada evaluación del estudio es de 100
pacientes.
Centros.
Hospitales que participan en los estudios del grupo PETHEMA y quieran adherirse al estudio
clínico
Identificación del promotor.
Grupo Español de SMD-PETHEMA.
Coordinadores del estudio.
Dr. Guillermo F. Sanz.
Dr. Miguel Angel Sanz.
Variables principales de valoración.
Evaluación de la tasa de remisión completa, duración de la remisión y supervivencia en
pacientes con SMD de alto riesgo y sLMA tratados con el protocolo. La duración de la
remisión y la supervivencia serán analizadas por metodología actuarial.
Se realizará una evaluación de la serie global y estratificando a los pacientes incluidos según:
• Indice pronóstico Internacional (Apéndice II).
• Indice pronóstico español (Apéndice II).
• Subtipo FAB (Apéndice I).
• Fase de la enfermedad (SMD alto riesgo versus sLMA).
Desarrollo y duración.
Se prevé una duración del estudio de 60 meses a partir de la inclusión del primer paciente.
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2. ÍNDICE
1- RESUMEN
2-ÍNDICE
3- INFORMACIÓN GENERAL
4- JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS
5- TIPO DE ESTUDIO Y DISEÑO DEL MISMO
6- SELECCIÓN DE PACIENTES
7- DESCRIPCIÓN DEL TRATAMIENTO
8- DESARROLLO DEL ESTUDIO Y EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA
9- CUADERNOS DE RECOGIDA DE DATOS
10- ESTUDIOS CENTRALIZADOS
11- ANÁLISIS ESTADÍSTICO
12. BIBLIOGRAFÍA
13. APÉNDICES
Apéndice 0.
Esquema del Protocolo
Apéndice I.
Criterios de clasificación FAB
Apéndice II.
Indices Pronóstico Internacional y Español
Apéndice III.
Criterios de valoración de respuesta
Apéndice IV.
Escala ECOG-ZUBROD
Apéndice V.
Criterios para la realización del ATSP y/o ATMO
Apéndice VI.
Escala de toxicidad de la OMS
Apéndice VII.
Escala de toxicidad de Bearman
Apéndice VIII.
Cuaderno de Recogida de Datos
SMD_FLAG_IDA_98 -5-
3. INFORMACIÓN GENERAL
3.1. IDENTIFICACIÓN DEL PROTOCOLO.
a) Código de protocolo:
SMD_FLAG-IDA_98
b) Título:
Quimioterapia de Inducción con FLAG-IDA seguido de Quimioterapia Postremisión
Intensiva con/sin Autotrasplante de Progenitores Hematopoyéticos de Sangre Periférica
(ATSP) y/o ATMO para Pacientes con Síndromes Mielodisplásicos (SMD) de Alto Riesgo y
Leucemia Mieloblástica Aguda Secundaria a SMD (sLMA).
3.2. TIPO DE ESTUDIO
Este es un estudio multicéntrico, fase IV, abierto, no aleatorizado, asistencial, para evaluar la
eficacia y toxicidad de un esquema de poliquimioterapia de inducción y postremisión con/sin
ATSP y/o ATMO en pacientes con SMD de alto riesgo y sLMA. Se medirán distintos
parámetros clínicobiológicos y hematológicos en sangre y médula ósea y se realizarán
estudios citogenéticos para evaluar su eficacia y toxicidad.
3.3. DESCRIPCIÓN DE LOS PRODUCTOS DEL ESTUDIO.
a) Denominación genérica, nombre comercial.
Fludarabina (Beneflur®)
Citarabina (Citarabina®)
G-CSF glicosilado (lenograstim; Granocyte®)
Idarrubicina (Zavedos®)
Carboplatino (Paraplatin®, Ercar®)
Busulfan (Busulfán®)
Ciclofosfamida (Genoxal®)
Fármaco experimental:
Ninguno
Fármaco control o de referencia:
No procede.
3.4. DATOS RELATIVOS AL PROMOTOR.
Grupo Español de SMD-Fundación PETHEMA.
3.5. IDENTIFICACIÓN DEL MONITOR
Dr. Jose Cervera Zamora
SMD_FLAG_IDA_98 -63.6. DATOS DE LOS INVESTIGADORES DEL ESTUDIO.
Coordinadores:
Dr. Guillermo F. Sanz
Dr. Miguel Angel Sanz.
Colaboradores:
Dr. Jesús F. San Miguel.
Dr. Antoni Juliá
Subcomité Morfológico: Dra. Teresa Vallespí
3.8. CENTROS EN LOS QUE SE REALIZARÁ EL ESTUDIO
Hospitales que participan en los estudios del grupo PETHEMA y quieran adherirse al
protocolo
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4. JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS
4.1. JUSTIFICACIÓN.
Los síndromes mielodisplásicos (SMD) son un conjunto de enfermedades hematológicas de
carácter clonal caracterizados por la presencia de anormalidades cualitativas y cuantitativas
de las distintas líneas hematopoyéticas en sangre y médula ósea, como consecuencia de
una alteración de la capacidad de proliferación y diferenciación de las células progenitoras
hematopoyéticas, y que con frecuencia evolucionan a leucemia mieloblástica aguda (sLMA).
Aunque pueden ocurrir a cualquier edad, inciden fundamentalmente en personas de
avanzada edad, siendo la mediana de edad en la mayoría de las series mayor a 70 años.1 La
evolución clínica es muy variable. En una minoría el curso es poco agresivo, pero en la
mayoría conduce a la muerte por complicaciones derivadas de las citopenias, ya sea durante
la fase de SMD - la mayoría - o después de la transformación a sLMA. La supervivencia
mediana es de 18 meses y el riesgo actuarial de transformación leucémica es del 35% a los
5 años.2
En la última década se han desarrollado diferentes sistemas pronósticos que permiten
establecer con bastante fiabilidad el curso clínico en el paciente individual y delimitar
diferentes grupos de riesgo. El índice pronóstico español emplea la proporción medular de
blastos, la cifra de plaquetas y la edad,3 y no precisa información del cariotipo; el Indice
Pronóstico Internacional se basa en la proporción medular de blastos, presencia de
anomalías cromosómicas y número de citopenias.4 El empleo de estos dos sistemas
pronósticos permite un mejor diseño y evaluación de los ensayos clínicos, en pacientes con
SMD, que la universalmente utilizada clasificación FAB. 5
Hasta la fecha el único tratamiento con un potencial curativo demostrado es el trasplante
alogénico de progenitores hematopoyéticos ( alo-THP). Desafortunadamente, la edad de los
pacientes y la limitación que introduce la compatibilidad HLA hacen que esta modalidad sólo
sea aplicable en una minoría de los casos (<10%). Otros tratamientos empleados en los
SMD han incluido: 1) cuidados de soporte, 2) agentes biológicos (interferón) y factores de
crecimiento hematopoyéticos (G-CSF, GM-CSF),
y 3) agentes diferenciadores o
quimioterapia a bajas dosis (citarabina, azacitidina). Ninguno de ellos ha demostrado, de
forma fehaciente, modificar la historia natural de estos procesos. De todo ello se deriva la
importancia de estudiar adecuadamente nuevas modalidades de tratamiento en los pacientes
con SMD. 1
La toxicidad de la quimioterapia tipo LMA en una población que frecuentemente presenta
una avanzada edad y problemas asociados ha hecho que esta modalidad deba ser
reservada para los pacientes con SMD de alto riesgo o transformados a leucemia aguda.
Los resultados de la quimioterapia tipo LMA en pacientes con SMD de alto riesgo son muy
variables, como resultado del pequeño tamaño de las series y de las características de los
pacientes incluidos. De conjunto, en series anteriores a 1992, la frecuencia de RC, muerte
tóxica y resistencia son del 48%, 19% y 33% respectivamente, y la duración de la remisión
es casi siempre inferior al año. 1 Casi todos los autores han concluido que los resultados del
tratamiento son inferiores a los que se consigue en pacientes con LMA de novo. Las causas
que explican estos peores resultados incluyen la mayor resistencia de la clona patológica mayor expresión de P-glicoproteina y mayor incidencia de anomalías cromosómicas de mal
pronóstico - y la mayor duración de la aplasia. 1,6 Sin embargo, en series más recientes, y
por razones desconocidas, parece constatarse, un aumento de la tasa de RC y una
duración del periodo de pancitopenia similar al encontrado en LMA. En un estudio
SMD_FLAG_IDA_98 -8retrospectivo del CALGB se compararon los resultados de 33 pacientes con SMD,
previamente mal clasificados como LMA, con el de 874 pacientes con LMA de novo.7 La
tasa de RC (79% y 68%) y la mediana de duración de la remisión (11 y 15 meses) no
difirieron apreciablemente. En 51 SMD de alto riesgo tratados con el esquema TAD, seguido
de consolidación e intensificación intensivas, por el grupo de Düsseldorf la tasa de RC fue
del 79% y la supervivencia libre de enfermedad (SLE) del 32% a los 2 años y del 25% a los
5 años, con una meseta a partir de los 3 años.8 Resultados preliminares con el esquema de
inducción FLAG (fludarabina, citarabina, G-CSF)9 o FLAG-idarrubicina10 ofrecen tasas de
RC superiores al 80%. Del mismo modo, la experiencia del grupo cooperativo alemán, en
una serie con predominio de casos de sLMA, con quimioterapia tipo LMA acompañada de
G-CSF durante y después de la quimioterapia es prometedora, con una frecuencia de RC
superior al 70%.11 Llamativamente, muchas de las series con una tasa de remisión superior
al 70% incluyen el uso de G-CSF. Como se ha mostrado previamente, el hecho de que en
alguna serie la proporción de largos supervivientes sea sustancial,8 permite albergar la
esperanza de que un tratamiento postremisión intensivo podría ser curativo en algunos
pacientes.
Un principio fundamental a tener en cuenta en el tratamiento de los SMD es que, si es
posible, el proceso debe ser tratado en la fase de SMD, antes de que ocurra la
transformación leucémica, ya que los resultados del tratamiento serán superiores. Aunque
las diferencias entre series es notable, en conjunto, en sLMA la tasa de RC es del 40%, la
mortalidad del tratamiento es del 30% y la incidencia de resistencia del 30%.1 En todos los
estudios publicados la duración de la remisión y la supervivencia son muy cortas. Por ello,
los pacientes que alcanzan RC deben recibir algún tipo de TPH. 12
Recientemente diversos grupos han comunicado los resultados del trasplante autólogo de
progenitores hematopoyéticos (auto-TPH) en pacientes con SMD de alto riesgo o sLMA en
remisión completa tras quimioterapia tipo LMA. El procedimiento, ya sea empleando
autotrasplante de sangre periférica (ATSP) o de médula ósea (ATMO) como fuente de
progenitores, parece factible en más de la mitad de los casos.13,14 En la serie publicada más
amplia, incluyendo 79 pacientes (73 con médula ósea, 3 ATSP, 3 mixtos), la supervivencia
libre de enfermedad a los 2 años del autotrasplante fue del 34%.15
El propósito de este estudio es evaluar en una serie amplia y homogénea de pacientes con
SMD de alto riesgo y sLMA la eficacia terapéutica y toxicidad de un protocolo que incluye un
único esquema de inducción a la remisión (FLAG-IDA) y un tratamiento intensivo postremisión con poliquimioterapia con o sin ATSP y/o ATMO.
4.2. OBJETIVOS DEL PROYECTO
Objetivo Principal.
Evaluar la eficacia del tratamiento en cuanto a la tasa de remisión completa, duración de la
remisión y supervivencia global en pacientes con SMD de alto riesgo y sLMA.
Objetivos Secundarios.
1) Evaluar la duración de la neutropenia y trombocitopenia postquimioterapia de inducción,
consolidación, intensificación y post-trasplante.
2) Determinar la proporción de pacientes en que es el ATSP y/o ATMO es factible
3) Determinar la toxicidad del esquema de inducción, quimioterapia post-remisión y ATSP y/o
ATMO en el tratamiento de pacientes con SMD de alto riesgo y sLMA.
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5. TIPO DE ESTUDIO Y DISEÑO DEL MISMO
5.1. FASE DE DESARROLLO.
Fase IV.
5.2. TIPO DE CONTROL Y DISEÑO
Estudio multicéntrico, fase IV, abierto, no aleatorizado, asistencial, para evaluar la eficacia y
toxicidad de un esquema de poliquimioterapia de inducción y postremisión con/sin ATSP y/o
ATMO en pacientes con SMD de alto riesgo y sLMA.
Se medirán distintos parámetros clínicobiológicos y hematológicos en sangre y médula ósea
y se realizarán estudios citogenéticos para evaluar su eficacia y toxicidad.
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6. SELECCIÓN DE PACIENTES
6.1. CRITERIOS DE INCLUSIÓN .
6.1.1. Edad inferior a 75 años. En los pacientes con edad entre 70 y 75 años el investigador
tendrá un especial cuidado, y excluirá del estudio a aquellos que presenten una
contraindicación a su entrada por enfermedad asociada o estado general.
6.1.2. Diagnóstico de SMD según criterios FAB, excluyendo pacientes con leucemia
mielomonocítica crónica.
6.1.3. Tener un Indice Pronóstico Internacional (ver apéndice II) superior a 1 (Riesgo Alto o
Riesgo Intermedio-2) y/o un Indice Pronóstico Español (ver apéndice II) igual o
superior a 3 (Riesgo Alto o Riesgo Intermedio) o una sLMA.
6.1.4. Haberse recuperado de todos los efectos tóxicos de cualquier tratamiento para el
SMD recibido previamente.
6.1.5. SMD de novo.
6.2. CRITERIOS DE EXCLUSIÓN.
6.2.1. Neoplasias asociadas, excluyendo carcinoma
curativamente o carcinoma in situ de cuello uterino.
de
células
basales
tratado
6.2.2. Enfermedad asociada grave, clínicamente significativa, no relacionada con el SMD,
que pudiera limitar el seguimiento del protocolo por el paciente o exponerle a un riesgo
extremo (p.e. enfermedad cardiovascular grave, incluyendo infarto de miocardio
reciente, o insuficiencia cardíaca congestiva, infección activa no controlada, etc.).
6.2.3. Edad inferior a 55 años con donante familiar HLA-idéntico.
6.2.4. Empleo de un fármaco investigacional en los 30 días previos o antes de 5 veces su
vida media (la que sea mayor).
6.2.5. Tratamiento previo con agentes quimioterápicos antineoplásicos (incluyendo
poliquimioterapia o monoquimioterapia endovenosa, citarabina a bajas dosis
subcutánea o cualquier quimioterápico oral a bajas dosis).
6.2.6. Tratamiento simultáneo durante el estudio con otros fármacos no permitidos en el
protocolo.
6.2.7. Bilirrubina mayor de2 mg/dL y GPT >2 veces el valor normal.
6.2.8. Creatinina mayor de 2 mg/dL.
6.2.9. Hipersensibilidad a agentes relacionados con los empleados en el protocolo.
6.2.10. SMD secundarios a quimiorradioterapia.
6.2.11. Seropositividad a VIH.
6.2.12. LMMC
6.3. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS PARA LAS PATOLOGÍAS EN ESTUDIO.
SMD_FLAG_IDA_98-11Se seguirán los criterios FAB (apéndice I), Indice Pronóstico Internacional (apéndice II) e
Indice Pronóstico Español (apéndice II).
6.4. CRITERIOS PARA LA FINALIZACIÓN
ESTUDIO.
Y RETIRADA DE UN PACIENTE DEL
6.4.1. Finalización del estudio
Se considerará que un paciente ha completado el estudio :
„ Si el paciente ha completado todo el tratamiento previsto.
„ Si el paciente sale del estudio por no alcanzar remisión completa después de haber
completado el ciclo de inducción a la remisión previsto en el tratamiento
„ Si el paciente, una vez alcanzada la remisión completa, sale del estudio para recibir
trasplante alogénico por disponer de donante HLA-idéntico emparentado o no
emparentado (DNE).
„ Si el paciente, una vez alcanzada la remisión completa, presenta recaída de la
enfermedad
„ Si el paciente fallece por toxicidad relacionada con el tratamiento
6.4.2. Motivos de retirada del estudio
Los pacientes podrán ser retirados del estudio por una de las siguientes razones:
„ Efecto adverso grave, enfermedad intercurrente o toxicidad inaceptable.
„ Violación del protocolo.
„ Pérdida de seguimiento.
„ En cualquier momento a petición del paciente.
„ A petición del investigador por alguna razón grave no considerada previamente.
6.4.3. Procedimiento para la retirada del estudio
En caso de retirada de un paciente del estudio se rellenarán las hojas correspondientes del
cuaderno de recogida de datos de finalización y seguimiento.
El paciente será seguido para evaluar supervivencia y tiempo a progresión de la enfermedad.
Si fallece, el investigador documentará la causa de muerte y remitirá una hoja de seguimiento
donde conste la fecha y causa de la muerte.
Todos los pacientes que reciban la primera dosis de quimioterapia de inducción a la remisión
serán considerados válidos para evaluar eficacia, toxicidad y seguridad.
6.5. NÚMERO DE SUJETOS PREVISTOS.
En este protocolo se estima que para conseguir una evaluación adecuada se precisa incluir
un mínimo de 100 pacientes.
6.6. DURACIÓN APROXIMADA DEL PERIODO DE RECLUTAMIENTO EN FUNCIÓN DEL
NÚMERO DE PACIENTES DISPONIBLES.
La duración estimada del estudio es de 60 meses a partir de la inclusión del primer paciente.
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7. DESCRIPCIÓN DEL TRATAMIENTO
7.1. ESQUEMA GENERAL DE TRATAMIENTO
IPSS Alto o Intermedio-2 (score >1) y/o score Español >2
y LMA secundarias a SMD
Inducción a la remisión:
FLAG-IDA
RC
<35 años
DNE HLA-idéntico
<65 Años
TMO-DNE
Recolección de
Progenitores
ATSP/TAMO
No RC
Otros
Pacientes
Consolidación:
IDA+ARA-C
+ G-CSF
Salida del
Estudio
>65 Años
Colecta Inadecuada
CBDCA + G-CSF
Los pacientes que reúnan los criterios de inclusión en el estudio recibirán un ciclo de
inducción a la remisión con el esquema FLAG-IDA. En los pacientes de menos de 35 años
se recomienda realizar lo antes posible tras el diagnóstico estudios de compatibilidad HLA e
iniciar búsqueda de DNE.
Los pacientes que no logren remisión completa (RC) con el ciclo de inducción (ver criterios
de respuesta; apéndice III) serán considerados como fracaso y sacados del estudio.
En los pacientes de menos de 35 años que alcancen RC se podrá tener en cuenta la
disponibilidad o no de DNE. Así, se deja a la elección de cada centro participante la toma de
decisión respecto a que estos pacientes sean excluidos del estudio tras alcanzar RC y se
proceda a trasplante alogénico de DNE o sean mantenidos en el estudio y reciban el resto
del protocolo que se indica a continuación. En cualquier caso, los pacientes que salgan del
estudio para proceder a trasplante alogénico de DNE serán seguidos para conocer su
evolución ulterior.
Los pacientes que alcancen RC y continúen en el estudio recibirán un ciclo de consolidación
con el esquema IDA-ARAC + G-CSF. En los pacientes de menos de 65 años se aprovechará
la fase de recuperación del ciclo de consolidación para recolectar células progenitoras
hematopoyéticas (CPH) de sangre periférica mediante leucaféresis. En los casos en los que
la colecta sea subóptima (ver más adelante), las CPH serán recogidas, una vez se haya
recuperado el paciente completamente de la quimioterapia, mediante estimulación con GCSF. En los casos en los que la cosecha de CPH de sangre continúe siendo subóptima, se
SMD_FLAG_IDA_98-13recolectarán CPH de médula ósea. A la discreción de cada centro, la cosecha medular se
podrá efectuar inmediatamente tras la cosecha de CPH de sangre (aprovechando la
estimulación con G-CSF empleada para la misma) o independientemente de ella.
En los pacientes en los que se consiga una adecuada cosecha de CPH (ver más adelante)
se procederá a llevar a cabo trasplante autólogo de CPH, ya sea sólo de sangre periférica
(TASP) o mixto (de SP y médula ósea) en los que la colecta de CPH de SP sea insuficiente.
Los regímenes de acondicionamiento recomendados para el autotrasplante son los clásicos
BuCy2 (busulfán-ciclofosfamida) y ICT-Cy (irradiación corporal total-ciclofosfamida).
Los pacientes de edad igual o superior a 65 años o de edad inferior pero con cosechas de
CPH inadecuadas recibirán un ciclo de intensificación con carboplatino y G-CSF.
7.2. TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN A LA REMISIÓN
Los pacientes que reúnan los criterios de inclusión en el estudio recibirán un ciclo de
inducción a la remisión con el esquema FLAG-IDA.
7.2.1. Esquema FLAG-IDA
Fármaco
Dosis
Días
Modo de Administración&
Fludarabina
30 mg/m2/d
1a4
IV en perfusión de 30 minutos
Citarabina
2 g/ m2/d
1a4
IV en perfusión de 4 horas*
G-CSF glicosilado
300 µg/ m2/d -1a 5
SC
(lenograstim)
263 µg/dφ
11 a PMN >1x109/L#
SC
Idarrubicina
10 mg/m2/d
1a3
IV en bolus (15 minutos)
&
En todos los casos la solución IV se realizará con suero fisiológico
* La infusión deberá comenzar justo 4 horas después de empezar la infusión de fludarabina
φ
En pacientes de > 1,8 m2 de superficie corporal se administrarán 368 µg/d
#
Desde 7 días después de finalizar la quimioterapia a PMN >1x109/L en 3 días consecutivos
Abreviaturas: PMN = neutrófilos; IV = endovenosa; SC = subcutánea; G-CSF = factor
estimulante de colonias granulocíticas
Los pacientes en que no se consiga la RC con el ciclo de inducción (ver criterios de
respuesta; apéndice III) serán considerados como fracaso y sacados del estudio.
Los centros participantes decidirán, según su criterio, si los pacientes de menos de 35 años
que han alcanzado RC y disponen de DNE: 1) son excluidos del estudio para proceder a
trasplante alogénico de DNE, o 2) continúan en el estudio y reciben el resto del protocolo que
se indica a continuación.
SMD_FLAG_IDA_98-14Los pacientes que alcancen RC y continúen en el estudio procederán a la siguiente fase del
estudio: ciclo de consolidación con el esquema IDA-ARAC + G-CSF.
7.2.2. Consideraciones sobre los fármacos del esquema de inducción a la remisión y
modificaciones de dosis
7.2.2.1. Fludarabina (Beneflur®)
El principal efecto secundario de fludarabina es mielosupresión. Se han comunicado
infiltrados pulmonares y se recomienda en todos los pacientes el empleo de cotrimoxazol (o
pentamidina inhalada) como profilaxis de la infección por Pneumocystis carinii. Otros efectos
colaterales incluyen fiebre, anorexia, nauseas, vómitos, diarrea, sangrado digestivo,
estomatitis, malestar, disnea, fatigabilidad, pérdida de audición, tos, parestesias y,
excepcionalmente neuropatía periférica. En pacientes con leucemia linfoide crónica tratados
con fludarabina se ha comunicado la aparición de enfermedad injerto contra huésped
trasfusional, por lo que todos los pacientes de este estudio deben recibir hemoderivados
irradiados.
La dosis de fludarabina debe ser modificada de acuerdo con el aclaramiento estimado de
creatinina, siguiendo la fórmula de Cockcroft-Gault :
Aclaramiento de creatinina en hombres (ml/min): (140-edad)(peso)*
(72)( creatinina sérica)
Aclaramiento de creatinina en mujeres (ml/min): (0.85)(140-edad)(peso)*
(72)( creatinina sérica)
* Edad en años, peso en kg y creatinina sérica en mg/dL
Las dosis de fludarabina se administrarán de la siguiente forma:
Aclaramiento estimado de creatinina
Dosis
>70 ml/min
dosis completa
30-70 ml/min
50% dosis
<30 ml/min
no incluir en el estudio
7.2.2.2. Citarabina (Citarabina®)
Sus efectos secundarios incluyen mielosupresión, anorexia, nauseas, vómitos, diarrea,
mucositis, hemorragia gastrointestinal y, raramente, pancreatitis. Otros efectos adversos
comunicados incluyen disfunción cerebral y cerebelar, parkinsonismo, parálisis de pares
craneales, neuropatía sensorial, fiebre, rash cutáneo, conjuntivitis y elevación de bilirrubina y
transaminasas. Excepcionalmente, se ha constatado síndrome de distress respiratorio del
adulto, hipersensibilidad y reacción anafiláctica. Todos los pacientes del estudio recibirán
SMD_FLAG_IDA_98-15preparados de corticoides tópicos oftálmicos para prevenir el desarrollo de conjuntivitis.
7.2.2.3. G-CSF glicosilado (lenograstim, Granocyte®)
Efectos secundarios relativamente frecuentes de G-CSF son dolor músculo-esquelético,
hipotensión transitoria moderada, alteraciones en enzimas hepáticos, hiperuricemia, aumento
de LDH y trombocitopenia. Anormalidades en el sedimento urinario, incluyendo proteinuria y
hematuria, disuria, reacciones alérgicas e hipoglucemia transitoria han ocurrido
infrecuentemente.
7.2.2.4. Idarrubicina (Zavedos®)
Los efectos secundarios incluyen mielosupresión, alopecia, anorexia, nauseas, vómitos,
diarrea y mucositis. Aunque con menor frecuencia que con otras antraciclinas, se han
comunicado casos de toxicidad miocárdica en forma de insuficiencia cardíaca congestiva y
arritmias. También se han descrito elevaciones transitorias en enzimas hepáticas y
bilirrubina, hipertermia, rash cutáneo y cuadros de hipersensibilidad.
7.3. TRATAMIENTO DE CONSOLIDACIÓN
Los pacientes que hayan alcanzado RC y deseen continuar en el estudio recibirán un ciclo de
consolidación con el esquema IDA-ARAC + G-CSF.
7.3.1. Esquema IDA-ARAC+G-CSF
Fármaco
Dosis
Días
Modo de Administración&
Idarrubicina
10 mg/m2/d
1a3
IV en bolus (15 minutos)
Citarabina
200 mg/ m2/d 1 a 5
IV en perfusión continua de 24
horas
G-CSF glicosilado
(lenograstim)
263 µg *
12 a PMN >1x109/L#
SC
&
En todos los casos la solución IV se realizará con suero fisiológico
#
Desde 7 días después de finalizar la quimioterapia a PMN >1x109/L en 3 días consecutivos
* En pacientes de > 1,8 m2 de superficie corporal se administrarán 368 µg/d
Abreviaturas: PMN = neutrófilos; IV = endovenosa; SC = subcutánea; G-CSF = factor
estimulante de colonias granulocíticas
En los pacientes de menos de 65 años se aprovechará la fase de recuperación del ciclo de
consolidación para recolectar células progenitoras hematopoyéticas (CPH) de sangre
SMD_FLAG_IDA_98-16periférica mediante leucaféresis. En los casos en los que la colecta sea subóptima (ver más
adelante), las CPH serán recogidas, una vez se haya recuperado el paciente completamente
de la quimioterapia, mediante estimulación con G-CSF. En los casos en los que la cosecha
de CPH de sangre continúe siendo subóptima, se recogerán CPH de médula ósea. En los
pacientes en los que se consiga una adecuada cosecha de CPH (ver más adelante) se
procederá a llevar a cabo trasplante autólogo de CPH, ya sea sólo de sangre periférica
(TASP) o mixto (de SP y médula ósea) en los que la colecta de CPH de SP sea insuficiente.
Los regímenes de acondicionamiento recomendados para el autotrasplante son los clásicos
BuCy2 (busulfán-ciclofosfamida) y ICT-Cy (irradiación corporal total-ciclofosfamida).
Los pacientes de edad igual o superior a 65 años recibirán un ciclo de intensificación con
carboplatino y G-CSF.
Del mismo modo, los pacientes de edad inferior a 65 años en los que la cosecha de CPH sea
inadecuada (ver más adelante) recibirán un ciclo de intensificación con carboplatino y GCSF.
7.3.2. Consideraciones sobre los fármacos del esquema de consolidación
7.3.2.1. Idarrubicina (Zavedos®)
Ver 7.2.2.4.
7.3.2.2. Citarabina (Citarabina®)
Ver 7.2.2. 2.
7.3.2.3. G-CSF glicosilado (lenograstim, Granocyte®)
Ver 7.2.2.3.
7.4. RECOLECCIÓN DE CPH DE SANGRE PERIFÉRICA
Deberá ser efectuada durante el período de regeneración post-quimioterapia de
consolidación en todos los pacientes de edad inferior a 65 años. Los procedimientos de
leucaféresis, su número y el momento idóneo de iniciar la cosecha serán determinados y
llevados a cabo siguiendo los protocolos vigentes en cada centro.
Los pacientes en los que la recolección de CPH durante el período de regeneración postquimioterapia de consolidación no sea satisfactoria (ver más adelante) recibirán, una vez se
hayan recuperado completamente del ciclo de quimioterapia de consolidación, tratamiento
con G-CSF glicosilado (lenograstim, Granocyte®) a la dosis de 10 µg/kg/d por vía
subcutánea durante 5 días, realizándose la recolección de CPH de sangre periférica
mediante leucaféresis el quinto día de tratamiento con G-CSF glicosilado y al día siguiente.
La pauta de administración de G-CSF (una única dosis diaria o repartida en dos dosis) y los
días de leucaféresis podrán ser modificados en función de la experiencia propia de cada
centro participante.
7.5. RECOLECCIÓN DE CPH DE MÉDULA ÓSEA
En los casos en los que la cosecha de CPH de sangre periférica sea insatisfactoria (ver más
adelante) se procederá a realizar una recolección de CPH de médula ósea. Para llevar a
cabo la cosecha medular, los pacientes deberán encontrarse en RC y haberse recuperado
completamente del ciclo de consolidación. A la discreción de cada centro, la cosecha
medular se podrá efectuar inmediatamente tras la cosecha de CPH de sangre, aprovechando
la estimulación con G-CSF empleada para la misma (p.e. leucaféresis al cuarto y quinto día
SMD_FLAG_IDA_98-17de G-CSF y explante medular el sexto o séptimo día) o independientemente de ella y en
estado basal.
7.6. AUTOTRASPLANTE DE CPH DE SANGRE PERIFÉRICA (ATSP) O MIXTO (ATSP Y
DE MÉDULA ÓSEA (ATMO))
7.6.1. Candidatos a ATSP o trasplante mixto (ATSP+ATMO)
Los pacientes menores de 65 años en los que se consiga una cifra de CPH satisfactoria. A
todos los efectos se considerará como satisfactoria una cifra de CPH superior a 1 x 10E6
células CD34-positivas/kg de peso corporal, aunque en caso de una cifra entre 1-2 x 10E6
células CD34/kg de peso corporal se requerirá constatar, mediante otros estudios
complementarios (cifra de CFU-GM/kg de peso corporal), la existencia de una cantidad
aceptable de CPH. Si con la cosecha de CPH obtenidas de sangre periférica se cumplen
estas cifras de CPH consideradas como satisfactorias los pacientes recibirán un ATSP. Los
pacientes en que no se alcance esas cifras de CPH con la cosecha de sangre periférica, pero
que la superen tras sumar los CPH obtenidos de médula ósea, recibirán un trasplante
autólogo mixto (ATSP+ATMO). En los casos que no se consigan esas cifras de CPH con la
suma de las cosechas de sangre y médula ósea se administrará un ciclo de quimioterapia de
intensificación, como en los pacientes de edad igual o superior a 65 años.
7.6.2. Regímenes de acondicionamiento
El régimen de acondicionamiento para el trasplante será establecido por el centro
participante. No obstante, para conseguir la mayor homogeneidad posible de la muestra de
estudio, se recomienda emplear uno de los dos siguientes: 1) BuCy2 (busulfan 16 mg/kg
seguido de ciclofosfamida 120 mg/kg), o 2) irradiación corporal total (ICT) 12 Gy y
ciclofosfamida 120 mg/kg.
7.6.2.1. Consideraciones sobre los fármacos y radioterapia de los regímenes de
acondicionamiento
7.6.2.1.1. Busulfán
Efectos secundarios incluyen alopecia, anorexia, nauseas, vómitos, diarrea, neumonitis
intersticial, sequedad de membranas mucosas y hepatotoxixidad (ictericia colestática,
enfermedad veno-oclusiva del hígado, fibrosis sinusoidal centrolobulillar y atrofia y necrosis
hepatocelular). También puede producir daño de sistema nervioso central, especialmente
convulsiones. Por esta razón, todos los pacientes deben recibir fenitoina. Se han descrito,
asimismo, rash cutáneo e hiperpigmentación. Efectos a largo plazo incluyen esterilidad
permanente y fibrosis intersticial difusa pulmonar.
7.6.2.1.2. Ciclofosfamida
Los efectos secundarios más comunes son alopecia, anorexia, nausea y vómitos. Puede
ocurrir cistitis hemorrágica, por lo que todos los pacientes deben recibir hiperhidratación e
infusión de Mesna (Uromitexan®). Otros efectos adversos menos frecuentes incluyen
cambios en ECG y elevación de CPK, GOT y LDH. Se han descrito alteraciones en la
glucemia y cuadros de hiponatremia y, raramente, neumonitis y fibrosis pulmonar. El efecto
secundario a largo plazo más frecuente es la esterilidad permanente.
7.6.2.1.3. Irradiación corporal total
Efectos secundarios inmediatos incluyen somnolencia, nausea, vómitos y cefalea. A largo
plazo el más frecuente es la esterilidad permanente. También se ha asociado a toxicidad
SMD_FLAG_IDA_98-18pulmonar, a la aparición de alteraciones endocrinas y al desarrollo de segundas neoplasias.
7.7. TRATAMIENTO DE INTENSIFICACIÓN
7.7.1. Pacientes
Los pacientes de edad igual o superior a 65 años y los de edad inferior en los que la cosecha
de CPH no haya sido adecuada recibirán un ciclo de quimioterapia de intensificación con
carboplatino y G-CSF glicosilado.
7.7.2. Esquema Carboplatino + G-CSF
Días
Modo de Administración&
Fármaco
Dosis
Carboplatino *
300 mg/m2/d 1 a 4
IV en perfusión continua de 24
horas
263 µg φ
SC
G-CSF glicosilado
(lenograstim)
&
11 a PMN >1x109/L#
La solución IV se realizará con suero fisiológico
* Ajustar la dosis a aclaramiento de creatinina (ver más abajo)
φ
En pacientes de > 1,8 m2 de superficie corporal se administrarán 368 µg/d
#
Desde 7 días después de finalizar la quimioterapia a PMN >1x109/L en 3 días consecutivos
Abreviaturas: PMN = neutrófilos; IV = endovenosa; SC = subcutánea; G-CSF = factor
estimulante de colonias granulocíticas
7.7.2.1. Consideraciones sobre los fármacos del esquema de intensificación
7.7.2.1.1. Carboplatino (Paraplatin®, Ercar®)
Su principal efecto secundario es la mielosupresión, con neutropenia a la dosis administrada
en este estudio de 15-21 días. Puede producir nauseas y vómitos, hipomagnesemia,
ototoxicidad, nefrotoxicidad y hepatotoxicidad.
Existe una clara relación entre la aparición de nefrotoxicidad y el aclaramiento de creatinina,
por lo que se debe ajustar la dosis de carboplatino al aclaramiento de creatinina.
El aclaramiento estimado de creatinina se calculará siguiendo la fórmula de Cockcroft-Gault :
SMD_FLAG_IDA_98-19-
Aclaramiento de creatinina en hombres (ml/min): (140-edad)(peso)*
(72)( creatinina sérica)
Aclaramiento de creatinina en mujeres (ml/min): (0.85)(140-edad)(peso)*
(72)( creatinina sérica)
* Edad en años, peso en kg y creatinina sérica en mg/dL
Las dosis de carboplatino se administrarán de la siguiente forma:
Aclaramiento estimado de creatinina
Dosis (mg/m2/d)
>70 ml/min
300
51-70 ml/min
200
30-50 ml/min
150
<30 ml/min
no dar carboplatino
Todos los pacientes deben recibir suplementos magnesio durante el tratamiento con
carboplatino y debe evitarse en lo posible el empleo concomitante de otros fármacos nefro u
ototóxicos.
7.7.2.1.2. G-CSF glicosilado (lenograstim, Granocyte®)
Ver 7.2.2.3.
7.8. TRATAMIENTO DE SOPORTE
7.8.1. General
Los centros participantes seguirán los protocolos institucionales que tengan establecidos
para el control de la emesis inducida por quimioterapia, prevención y tratamiento de las
infecciones en pacientes neutropénicos y la política trasfusional de hemoderivados usuales
en pacientes con leucemia aguda y trasplante de CPH. Se emplearán hemoderivados
irradiados.
7.8.2. Tratamientos profilácticos particulares del estudio
Como se ha comentado en secciones anteriores, todos los pacientes recibirán los siguientes
tratamientos profilácticos:
„ Profilaxis de la neumonía por Pneumocystis carinii asociada a fludarabina con
cotrimoxazol
„ Profilaxis de la conjuntivitis por citarabina con preparados de corticoides tópicos oftálmicos
„ Profilaxis de las convulsiones por busulfán con fenitoina
SMD_FLAG_IDA_98-20„ Profilaxis de la cistitis hemorrágica por ciclofosfamida con hiperhidratación y Mesna
„ Profilaxis de la hipomagnesemia por carboplatino con suplementos de magnesio
7.9. TRATAMIENTOS CONCOMITANTES NO PERMITIDOS
Las siguientes modalidades terapéuticas no están permitidas durante el protocolo:
„ Otra quimioterapia antineoplásica diferente a la establecida en el protocolo.
„ Radioterapia, excepto si se emplea en el régimen de acondicionamiento al trasplante.
„ Agentes biológicos.
„ Otros factores de crecimiento hematopoyéticos diferentes a los establecidos en el
protocolo, excepto en el post-trasplante, en el que el empleo de los mismos será a criterio
de los centros participantes
„ Inmunoterapia activa o pasiva.
„ Agentes diferenciadores hematopoyéticos.
SMD_FLAG_IDA_98-21-
8. DESARROLLO DEL ESTUDIO Y EVALUACIÓN DE LA
RESPUESTA
8.1. OBJETIVO PRINCIPAL DEL ESTUDIO.
Evaluar la eficacia del tratamiento en cuanto a la tasa de remisión completa, duración de la
remisión y supervivencia global en pacientes con SMD de alto riesgo y sLMA. Esta
evaluación se llevará a cabo siguiendo métodos estándar, como se describe más adelante.
Se realizará una evaluación de la eficacia en la serie global y estratificando a los pacientes
incluidos según:
• Indice pronóstico Internacional (Apéndice II).
• Indice pronóstico español (Apéndice II).
• Subtipo FAB (Apéndice I).
• Fase de la enfermedad (SMD o sLMA).
8.2. OBJETIVOS SECUNDARIOS DEL ESTUDIO.
• Evaluar la duración de la neutropenia y trombocitopenia postquimioterapia de inducción,
consolidación, intensificación y post-trasplante.
• Determinar la proporción de pacientes en que es el ATSP y/o ATMO es factible
• Determinar la toxicidad del esquema de inducción, quimioterapia post-remisión y ATSP y/o
ATMO en el tratamiento de pacientes con SMD de alto riesgo y sLMA.
8.3. CONTROLES A REALIZAR.
8.3.1. EVALUACIÓN INICIAL (Screening)
Las siguientes investigaciones y determinaciones serán realizadas en los 14 días previos a
entrar en el estudio:
„ Historia médica completa, incluyendo detalles del proceso hematológico y de tratamientos
anteriores, tanto de su resultado (respuesta) como de cualquier toxicidad residual de los
mismos.
„ Examen físico completo incluyendo peso y talla.
„ Condición general según la escala de Zubrod-ECOG-WHO (Apéndice IV).
„ Radiología de tórax
„ Aspirado medular (con diferencial y proporción de blastos y tinción de Perls para valorar
sideroblastos en anillo), biopsia y estudio citogenético (guardar frotis de MO para
evaluación centralizada por el subcomité morfológico). Enviar 3 cc de médula ósea con
EDTA por courier a cada centro de referencia para estudios biológicos especiales (ver
más adelante)
„ Estudios hematológicos en sangre:
SMD_FLAG_IDA_98-22„ Hemograma completo con recuento diferencial de leucocitos, hemoglobina,
hematocrito y plaquetas (guardar frotis de SP para evaluación centralizada por el
subcomité morfológico).
„ Hemostasia (tiempo de protrombina, TTPA y fibrinógeno).
„ Bioquímica sérica
„ Creatinina
„ SGPT
„ LDH
„ Bilirrubina total
„ Albúmina
„ Hierro y ferritina séricas
„ Análisis elemental de orina o dipstick en orina
„ Sedimento de orina (sólo si el elemental o dipstick es patológico)
„ Otros estudios biológicos:
„ Estudios de inmunofenotipo, determinación de otras interleucinas, medida de
apoptosis medular y de genes implicados en la misma, que se llevará a cabo en
diferentes laboratorios de referencia y que se especificarán en detalle más adelante
(ver apartado 10.2.)
Antes del tratamiento de inducción a la remisión todos los parámetros deben estar dentro de
los límites fijados en los criterios de inclusión del protocolo.
8.3.2. DURANTE EL TRATAMIENTO
8.3.2.1. Durante la inducción a la remisión
Durante el tratamiento de inducción se realizarán de forma periódica, y de modo similar a lo
habitual en el manejo de los pacientes con leucemia mieloblástica aguda, las siguientes
exploraciones para evaluar la eficacia clínica y toxicidad del protocolo:
• Anamnesis detallada
• Examen físico completo incluyendo signos vitales, estado general, presencia de fiebre,
signos de infección, manifestaciones hemorrágicas y presencia de otras reacciones
adversas
• Hemograma completo con recuento diferencial de leucocitos, hemoglobina, hematocrito y
plaquetas
• Bioquímica sérica (sodio, potasio, calcio, creatinina, SGOT, SGPT, LDH, bilirrubina total,
proteínas totales, albúmina)
• Aspirado medular (con diferencial y proporción de blastos y estudio morfológico y con
tinción de Perls para valorar sideroblastos en anillo en los casos de anemia refractaria con
sideroblastos en anillo) para evaluar el resultado del ciclo de inducción de acuerdo a los
criterios de respuesta expuestos más adelante (guardar frotis de MO y SP de ese día para
evaluación centralizada por el subcomité morfológico). Este aspirado se realizará entre los
días 14 y 28 post-quimioterapia (en función del resultado de los recuentos celulares
SMD_FLAG_IDA_98-23sanguíneos)
• Estudio citogenético si existían anomalías cromosómicas en la evaluación inicial.
8.3.2.2. Durante la consolidación
Durante el tratamiento de consolidación se realizarán de forma periódica, y de modo similar
al habitual en el manejo de los pacientes con leucemia mieloblástica aguda, las siguientes
exploraciones para evaluar la eficacia clínica y toxicidad del ciclo:
• Anamnesis detallada
• Examen físico completo incluyendo signos vitales, estado general, presencia de fiebre,
signos de infección, manifestaciones hemorrágicas y presencia de otras reacciones
adversas
• Hemograma completo con recuento diferencial de leucocitos, hemoglobina, hematocrito y
plaquetas
• Bioquímica sérica (sodio, potasio, calcio, creatinina, SGOT, SGPT, LDH, bilirrubina total,
proteínas totales, albúmina)
8.3.2.3. Durante la recolección de células hematopoyéticas progenitoras (CPH)
Se determinará y evaluará:
• Fuente de CPH empleada (sangre periférica, médula ósea, ambas)
• En el caso de tratarse de sangre periférica si se obtuvieron solamente tras la consolidación
o si se precisó además administración adicional de G-CSF
• Número de citaféresis precisas
En los productos de citaféresis se determinará:
• Número de células CD34
• Número de células nucleadas totales y mononucleadas
• Número de CFU-GM (opcional)
En el producto medular se determinará:
• Número de células CD34
• Número de células nucleadas totales y mononucleadas
• Número de CFU-GM (opcional)
8.3.2.4. Evaluación pre-trasplante autólogo
Se evaluará si el paciente se susceptible de ser trasplantado de acuerdo con los criterios
habituales de inclusión de pacientes en este proceder. Para ello se realizará:
• Anamnesis detallada
• Examen físico completo incluyendo signos vitales, estado general según escala
ECOG/Zubrod y presencia de contraindicaciones médicas
• Hemograma completo con recuento diferencial de leucocitos, hemoglobina, hematocrito y
plaquetas
• Bioquímica sérica (sodio, potasio, calcio, creatinina, SGOT, SGPT, LDH, bilirrubina total,
SMD_FLAG_IDA_98-24proteínas totales, albúmina)
• Aspirado medular (con diferencial y proporción de blastos y estudio morfológico)
• Estudio citogenético
• ECG (ecocardiograma si se considera preciso por el facultativo)
• Rx tórax
8.3.2.5. Evaluación durante el autotrasplante y en post-trasplante
Durante y después del autotrasplante se realizarán de forma periódica, y de modo similar al
habitual en el manejo de los pacientes sometidos a este proceder, las siguientes
exploraciones para evaluar la eficacia clínica y toxicidad del mismo:
• Anamnesis detallada
• Examen físico completo incluyendo signos vitales, estado general, presencia de fiebre,
signos de infección, manifestaciones hemorrágicas y presencia de otras complicaciones
clínicas
• Hemograma completo con recuento diferencial de leucocitos, hemoglobina, hematocrito y
plaquetas
• Bioquímica sérica (sodio, potasio, calcio, creatinina, SGOT, SGPT, LDH, bilirrubina total,
proteínas totales, albúmina)
• Aspirados medulares (con diferencial y proporción de blastos y estudio morfológico) para
evaluar el resultado del autotrasplante de acuerdo a los criterios de respuesta expuestos
más adelante. Estos aspirados se realizarán en los siguientes momentos:
• Entre el día +14 y +28
• A los 3 meses
• A los 6 meses
• Al los 12 meses
• Anualmente
• En cualquier momento en caso de sospecha de recaída o progresión de la
enfermedad
• Estudio citogenético
• Al mes o 3 meses del autotrasplante si existían anomalías cromosómicas en la
evaluación inicial
• En cualquier momento en caso de sospecha de recaída o progresión de la
enfermedad
8.3.2.6. Evaluación del ciclo de intensificación con quimioterapia (CBDCA + G-CSF)
Durante el tratamiento de intensificación se realizarán de forma periódica, y de modo similar
al efectuado en los ciclos previos de quimioterapia, las siguientes exploraciones para evaluar
la eficacia clínica y toxicidad del ciclo:
• Anamnesis detallada
• Examen físico completo incluyendo signos vitales, estado general, presencia de fiebre,
signos de infección, manifestaciones hemorrágicas y presencia de otras reacciones
SMD_FLAG_IDA_98-25adversas
• Hemograma completo con recuento diferencial de leucocitos, hemoglobina, hematocrito y
plaquetas
• Bioquímica sérica (sodio, potasio, calcio, creatinina, SGOT, SGPT, LDH, bilirrubina total,
proteínas totales, albúmina)
• Aspirados medulares (con diferencial y proporción de blastos y estudio morfológico) para
evaluar el resultado del autotrasplante de acuerdo a los criterios de respuesta expuestos
más adelante. Estos aspirados se realizarán en los siguientes momentos:
• Entre el día 14 y 28 post-quimioterapia (en función del resultado de los recuentos celulares
sanguíneos)
• A los 3 meses
• A los 6 meses
• Al los 12 meses
• Anualmente
• En cualquier momento en caso de sospecha de recaída o progresión de la
enfermedad
• Estudio citogenético
• Al mes o 3 meses del ciclo si existían anomalías cromosómicas en la evaluación inicial
• En cualquier momento en caso de sospecha de recaída o progresión de la
enfermedad
8.4. DEFINICIONES DE RESPUESTA
• Remisión Completa (RC): Cumplir todos los criterios siguientes
• Blastos en médula ósea < 5%.
• PMNs > 1x109/L
• Plaquetas > 100x109/L
• Hemoglobina > 12 g/dl
• Ausencia de blastos en sangre
Para considerar RC no se requerirá la desaparición de cambios morfológicos de
mielodisplasia ni de las anomalías cromosómicas, aunque éstas serán evaluadas y recogidas
de acuerdo con las siguientes definiciones:
• Remisión Completa Hematológica (RCH): Cumplir criterios de RC y desaparición de
signos de mielodisplasia.
• Remisión Completa Citogenética (RCC) - para pacientes con anomalía cromosómica
previa: Cumplir criterios de RC y desaparición de las anomalías citogenéticas.
• Remisión Parcial (RP): Dos de los siguientes criterios
• Aumento de plaquetas > 100% y a 100x109/L si era inferior a esa cifra.
• Aumento de PMNs > 100% y a 1x109/L si era inferior a esa cifra
SMD_FLAG_IDA_98-26• Aumento de hemoglobina > 2 g/dl si era inferior a 10 g/dl.
• Reducción de la proporción medular de blastos a < 5% si era > 5%.
Acarreará la finalización y salida del estudio del paciente.
• Fracaso terapéutico (FT): Ausencia de RC tras el ciclo de inducción. Acarreará la
finalización y salida del estudio del paciente.
• Progresión de la enfermedad: Evolución de la enfermedad tras la inclusión en el estudio
a un subtipo FAB de peor pronóstico o a leucemia aguda. Acarreará la finalización y salida
del estudio del paciente.
SMD_FLAG_IDA_98-27-
9. CUADERNOS DE RECOGIDA DE DATOS (CRD)
La información solicitada en los cuadernos de recogida de datos (CRD) será cumplimentada
debidamente y remitida por fax, correo ordinario o correo electrónico al coordinador del
estudio:
Dr. Guillermo F. Sanz Santillana
Servicio de Hematología
Hospital Universitario La Fe
Av. Campanar 21
46009 Valencia
Fax: 96 197 3280
e mail: sanz_gui@gva.es
Los diferentes apartados de los CRD se deberán enviar en los siguientes momentos del
estudio:
1. Hoja de registro del paciente: a la inclusión en el estudio
2. Hojas de datos del diagnóstico (pre-inclusión) y a la inclusión en el estudio: a la
inclusión en el estudio o tan pronto sea posible tras la misma
3. Hojas de datos de la inducción a la remisión: al finalizar ésta y conocer la respuesta
hematológica
4. Hoja de datos de la consolidación: al finalizar ésta
5. Hoja de datos de recolección de células progenitoras hematopoyéticas: al finalizar
la/s cosecha/s
6. Hoja de datos de evaluación pre-trasplante: antes del autotrasplante
7. Hoja de datos de evaluación del autotrasplante: a los 3 meses del trasplante
8. Hoja de datos de la intensificación con quimioterapia: a los 3 meses del ciclo, a los 12
meses y anualmente durante el seguimiento
9. Hoja de datos de seguimiento: cada 6 meses durante el seguimiento y a la finalización o
retirada del paciente del estudio
10. Hoja de finalización: A la finalización o retirada del paciente del estudio
NOTA IMPORTANTE: En caso de progresión de la enfermedad tras haberse obtenido
respuesta o muerte del paciente una vez incluido en el estudio este dato se comunicará a la
mayor brevedad al coordinador del estudio.
SMD_FLAG_IDA_98-28-
10. ESTUDIOS CENTRALIZADOS
10.1. REVISION MORFOLOGICA
Para garantizar la homogeneidad de criterios diagnósticos y de respuesta, se llevará a cabo
a la hora de analizar los resultados del estudio una evaluación centralizada de todas las
laminillas de médula ósea y sangre periférica de los pacientes en el momento de la inclusión
en el estudio y de las empleadas para realizar la evaluación de la respuesta. Para este fin se
creará un subcomité morfológico de 3-4 personas de los centros participantes que coordinará
la Dra. Teresa Vallespí.
10.2. ESTUDIOS BIOLOGICOS
Como parte importante del estudio se llevarán a cabo diferentes estudios biológicos, que se
realizarán de forma centralizada.
La participación en estos estudios de los distintos centros participantes es voluntaria, pero es
fuertemente recomendada.
En el Hospital Clínico Universitario de Salamanca se realizará estudio inmunofenotípico de la
población blástica para determinar la incidencia y valor pronóstico de la resistencia a drogas,
estudiando expresión de proteínas asociadas a resistencia y marcadores de apoptosis.
En el Hospital Universitario La Fe de Valencia se estudiarán los genes p15 y p27 y sus
transcritos, de la vía de regulación de apoptosis mediada por TGFβ, para evaluar la
frecuencia de anomalías y su papel pronóstico.
A cada centro se deberá remitir una muestra de 3 cc en EDTA de la médula ósea de la
inclusión en el estudio. El envío se realizará por courier urgente, de lunes a jueves, para
poder procesarlas a primera hora de la mañana siguiente a la extracción de las muestra. A
ser posible, se comunicará a los centros de referencia por teléfono o fax el envío de la
muestra. Más adelante se comunicará a los centros participantes la compañía elegida como
courier y el sistema de recogida y envío de muestras.
Las direcciones de envío de las muestras son las siguientes:
Dra. Consuelo del Cañizo
Servicio de Hematología
Hospital Universitario de Salamanca
Paseo de San Vicente 58-182
37007 Salamanca
Tfno.: 923 29 13 84 /Fax: 923 29 46 24
Dra. Leonor Senent
Banco de Sangre
Hospital Universitario La Fe
Avda. Campanar 21
46009 Valencia
SMD_FLAG_IDA_98-29Tfno./Fax: 96 386 87 57
11. ANÁLISIS ESTADÍSTICO
Para analizar los resultados del estudio las pruebas estadísticas que se van a utilizar son las
siguientes:
„ Análisis descriptivo de la serie: las variables referidas a la descripción de la muestra así
como resultado de la inducción a la remisión y complicaciones acaecidas en el estudio se
analizarán descriptivamente (p.e. frecuencias absolutas y relativas, media y desviación
tipo, mediana e intervalo).
„ Análisis de factores pronósticos del resultado de la inducción:
• El análisis univariante se hará mediante pruebas paramétricas (t de Student,
ANOVA), no paramétricas (U de Mann-Whitney) y prueba de chi cuadrado según
se precise en función de las características de la variable analizada
• El análisis multivariante se realizará mediante la prueba no paramétrica de
regresión lineal múltiple de Cox.
„ La supervivencia, duración de la remisión, riesgo de progresión y supervivencia libre de
enfermedad serán evaluadas mediante el método de curvas actuariales de Kaplan y
Meier.
• La posible significación estadística univariante de las diferencias entre distintas
curvas actuariales será analizada de forma univariante mediante métodos log-rank.
• El análisis multivariante de factores pronósticos de los diferentes eventos tiempodependientes se llevará a cabo mediante el método del riesgo proporcional de Cox.
SMD_FLAG_IDA_98-30-
12. BIBLIOGRAFIA
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myelodysplastic syndromes: a multivariate analysis of prognostic factors in 370 patients.
Blood 1989; 74: 395-408.
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5. Bennet JM, Catovsky D, Daniel MT, Flandrin G, Galton DAG, Gralnick HR, et al. FrenchAmerican-British Cooperative Group. Proposals for the classification of the myelodysplastic
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10. Parker JE, Pagliuca A, Mijovic A, Cullis JO, Czepulkowski B, Rassam SMB, et al.
Fludarabine, cytarabine, G- CSF and idarubicin (FLAG-IDA) for the treatment of poor-risk
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(ABMT) or peripheral blood stem cell (ABSCT) transplantation after intensive
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15. De Witte T, Van Biezen A, Hermans J, Labopin M, Runde V, Or R, et al. Autologous bone
marrow transplantation for patients with myelodysplastic syndrome (MDS) or acute
myelkloid leukemia following MDS. Blood 1997; 90: 3853-3857.
SMD_FLAG_IDA_98-326.2.1.
APENDICES
Apéndice 0.
Esquema del Protocolo
Apéndice I.
Criterios de clasificación FAB
Apéndice II.
Indices Pronóstico Internacional y Español
Apéndice III.
Criterios de valoración de respuesta
Apéndice IV.
Escala ECOG-ZUBROD
Apéndice V.
Criterios para la realización del ATSP y/o ATMO
Apéndice VI.
Escala de toxicidad de la OMS
Apéndice VII.
Escala de toxicidad de Bearman
Apéndice VIII.
Cuaderno de Recogida de Datos
SMD_FLAG_IDA_98-33Apéndice 0. Esquema del protocolo
IPSS Alto o Intermedio-2 (score >1) y/o score Español >2
y LMA secundarias a SMD
Inducción a la remisión:
FLAG-IDA
RC
<35 años
DNE HLA-idéntico
<65 Años
TMO-DNE
Recolección de
Progenitores
ATSP/TAMO
No RC
Otros
Pacientes
Consolidación:
IDA+ARA-C
+ G-CSF
Salida del
Estudio
>65 Años
Colecta Inadecuada
CBDCA + G-CSF
SMD_FLAG_IDA_98-34Apéndice I. Criterios del Grupo Cooperativo FAB para el diagnóstico y clasificación de los SMD
____________________________________________________________________________________________
AR
ARS
AREB
LMMC
AREB-t
____________________________________________________________________________________________
Sangre
-Anemia
-Monocitos (x 109/L)
-Blastos (%)
+
+
+
<5
+
≥1
<5
<1
<1
<5
+
≤15
<5
+
> 15
+
≥5
5-20
+
0-20
+
21-30
±
+
Médula ósea
-Blastos (%)
-Bastones de Auer
-Dismielopoyesis
-Sideroblastos en anillo (%)
SMD_FLAG_IDA_98-35Apéndice II. Indices Pronóstico Internacional y Español
PUNTOS
0
0.5
1
1.5
2
Grupo de riesgo Puntuación
Español
Blastos en MO (%)
<5
5-10
Edad (años)
<60
>60
Plaquetas (x109/L)
>100
51-100
11-30
Bajo
0-1
Intermedio
2-3
<50
Alto
4-5
21-30
Bajo
0
Internacional (IPPS)
Blastos en MO (%)
Cariotipo (*)
Citopenias (**)
<5
5-10
Bueno
Intermedio
0ó1
2ó3
11-20
Pobre
Intermedio 1
0,5-1
Intermedio 2
1,-2
Alto
2,5-3,5
(*) Bueno: normal, del(5q) aislada, del(20q) aislada, -Y aislada; Intermedio: +8, dos anomalías; Pobre: anomalías muy
complejas (>2), anomalías del cromosoma 7.
(**) Citopenias: hemoglobina <10 g/dL, plaquetas <100x109/L, neutrófilos < 1,8x109/L.
SMD_FLAG_IDA_98-36-
Apéndice III. Criterios de valoración de respuesta
• Remisión Completa (RC): Cumplir todos los criterios siguientes
• Blastos en médula ósea < 5%.
• PMNs > 1x109/L
• Plaquetas > 100x109/L
• Hemoglobina > 12 g/dl
• Ausencia de blastos en sangre
Para considerar RC no se requerirá la desaparición de cambios morfológicos de
mielodisplasia ni de las anomalías cromosómicas, aunque éstas serán evaluadas y recogidas
de acuerdo con las siguientes definiciones:
• Remisión Completa Hematológica (RCH): Cumplir criterios de RC y desaparición de
signos de mielodisplasia.
• Remisión Completa Citogenética (RCC) - para pacientes con anomalía cromosómica
previa: Cumplir criterios de RC y desaparición de las anomalías citogenéticas.
• Remisión Parcial (RP): Dos de los siguientes criterios
• Aumento de plaquetas > 100% y a 100x109/L si era inferior a esa cifra.
• Aumento de PMNs > 100% y a 1x109/L si era inferior a esa cifra
• Aumento de hemoglobina > 2 g/dl si era inferior a 10 g/dl.
• Reducción de la proporción medular de blastos a < 5% si era > 5%.
Acarreará la finalización y salida del estudio del paciente
• Fracaso terapéutico (FT): Ausencia de RC tras el ciclo de inducción. Acarreará la
finalización y salida del estudio del paciente.
• Progresión de la enfermedad: Evolución de la enfermedad tras la inclusión en el estudio
a un subtipo FAB de peor pronóstico o a leucemia aguda. Acarreará la finalización y salida
del estudio del paciente.
SMD_FLAG_IDA_98-37-
Apéndice IV. Escala de ZUBROD (ECOG)
0
Actividad normal
1
Sintomático pero capaz de realizar actividades normales
2
Fuera de la cama más del 50% del tiempo; en ocasiones precisa asistencia
3
Encamado más del 50% del tiempo; en ocasiones precisa asistencia
4
Encamado; puede precisar hospitalización
ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group
SMD_FLAG_IDA_98-38-
Apéndice V. Criterios para la realización del ATSP y/o ATMO
Criterio general
• Edad menor a 65 años
Criterio adicional para ATSP
• Cosecha de CPH de sangre periférica superior a 1 x 10E6 células CD34-positivas/kg peso
corporal. En los pacientes con una cosecha entre 1 y 2 x 10E6 células CD34-positivas/kg
peso corporal, se requerirá constatar, mediante pruebas adicionales (cifra de CFU-GM/kg
peso corporal), que la cifra de CPH es aceptable.
Criterio adicional para ATSP y ATMO (trasplante mixto)
• Suma de las cosechas de CPH de sangre periférica y médula ósea superior a 1 x 10E6
células CD34-positivas/kg peso corporal. En los pacientes con una cosecha entre 1 y 2 x
10E6 células CD34-positivas/kg peso corporal, se requerirá constatar, mediante pruebas
adicionales (cifra de CFU-GM/kg peso corporal), que la cifra de CPH es aceptable.
SMD_FLAG_IDA_98-39Apéndice VI. Escala de toxicidad de la OMS
SMD_FLAG_IDA_98-40Apéndice VII. Escala de toxicidad de Bearman
SMD_FLAG_IDA_98-41-
Apéndice VIII. Cuaderno de recogida de datos