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VIII Congreso Virtual Hispanoamericano
de Anatomía Patológica – Octubre de 2006
http://conganat.cs.urjc.es
Conferencias Invitadas
María Jesús Coma del Corral
Secretaria del CEIC de
Burgos-Soria. Responsable de la
Unidad de Investigación
Hospital General Yagüe
Burgos. España
Correspondencia:
Dra. María Jersús Coma
Unidad de Investigación
Hospital General Yagüe
Avda. del Cid 96
09005 Burgos
Telf: +34 947 281 612
Fax: +34 947 281 612
E-mail: mjcoma@uninet.edu
El patólogo y los ensayos clínicos
La investigación traslacional, principalmente a través de Ensayos Clínicos
multicéntricos debe ser conducida por equipos multidisciplinarios de
clínicos e investigadores básicos (Lehmann y col. 2003), lo que incluye
farmacólogos, biólogos moleculares, bioquímicos, especialistas en
diagnóstico por imagen, epidemiólogos, estadísticos, científicos bioinformáticos y por supuesto en una posición destacada, patólogos capaces de
relacionar conclusiones biológicas con el resultado clínico. Esto requiere
tambien capacidad de trabajar estrechamente con los laboratorios que
diseñan los programas de investigación y Ensayos Clínicos de nuevos
medicamentos. Es deseable alcanzar una buena colaboración entre los
laboratorios que investigan nuevos fármacos, las unidades clínicas que tratan
directamente a los pacientes y los servicios centrales de los Hospitales, entre
ellos destacadamente, el Servicio de Patología. La Unidad de Investigación
centraliza el control de los ensayos clínicos que se realizan en un centro
sanitario y debe trabajar para conseguir una sinergia capaz de crear,
mantener y completar círculo de interacciones positivas, además de
proporcionar ayuda metodológica y apoyo científico y logístico.
Palabras clave: patología; ensayos clínicos; medicina; role; investigación
Biología Molecular, diagnóstico por Imagen y
Patólogos. Cada vez más, los clínicos deben tener
acceso a la ciencia básica y la experiencia necesaria
para el descubrimiento de nuevas dianas terapéuticas y
su desarrollo clínico.
EL PATÓLOGO EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS
Hay un general acuerdo en que: "La investigación en
Patología se beneficia de un intercambio dinámico y
eficaz de información en los ensayos clínicos o en la
evaluación de nuevos tratamientos, y el sistema de
información en Anatomía Patológica debe contemplar
estas funciones del patólogo" (García Rojo y Pardo
Mindán, 2004). Hoy día existe la opinión
generalizada de que la introducción de una nueva
tecnología en Sanidad tiene carácter de investigación
y deberá por tanto estar sometida a controles similares
a los utilizados para la evaluación de nuevos
medicamentos, teniendo en cuenta además los
principios básicos de la Ética respecto de la
Investigación en humanos y los Ensayos Clínicos
(Arteaga Hernández, 2004).
La intervención del patólogo en los ensayos clínicos
con nuevos medicamentos, incluye por supuesto
diagnosticar la citología o biopsia y en su caso,
realizar la necropsia. También es preciso unificar los
criterios de diagnóstico, estadiaje etc., aspecto éste
crítico, hasta el punto de que a veces hay que plantear
la función de un "laboratorio central" de Patología
(Scott y col. 1995) que unifique los criterios de
diagnóstico, grado y estadiaje tumoral, etc. para que
los sujetos participantes en la investigación sean
correctamente valorados, se trate de muestras
representativas y puedan obtenerse del estudio
resultados homogéneos, equiparables y debidamente
aplicables.
El camino que conduce al desarrollo óptimo de
nuevos tratamientos requiere esfuerzos notables en
materia de investigación traslacional. Hacen falta
clínicos de vanguardia capaces de hacer compatible la
investigación básica y clínica, y enfocar sus
actividades a la investigación traslacional conducida
como Ensayos Clínicos, y que se integren en equipos
multidisciplinarios con expertos en Farmacología,
Los Centros de Datos promueven y aseguran un flujo
óptimo de coordinación y comunicación, creando
procedimientos de traslación entre los departamentos.
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Hay que prestar apoyo y atención a los Bancos de
Tejidos y Tumores centralizados y conjuntamente con
el archivo de preparaciones histológicas y bloques de
parafina, conectado al Centro de Datos, debe estar en
condiciones de suministrar tejido de pacientes
participantes en Ensayos Clínicos y, si fuera preciso,
hacer la revisión histológica pertinente para actualizar
o mejorar la calidad de un diagnóstico patológico
precedente.
Dadas las ventajas clínicas y el ahorro económico
potencial de prevenir la enfermedad recurrente y
optimizar la terapia desde la fase más temprana de la
patología Dranitsaris y col. (2003) realizaron un
análisis económico con objeto de determinar si era
más rentable investigar el marcador en el momento del
diagnóstico inicial. Para ello, obtuvo la relación de
costes de la determinación de HER2 en tres
departamentos de Patología canadienses. El desglose
de los gastos incluía todos los recursos empleados
para recuperar el bloque, transportarlo, hacer nuevos
cortes y teñidos con H&E, tiempo de personal de
laboratorio y del patólogo para repasar las
preparaciones del tumor y seleccionar un bloque
representativo, etc. El promedio de las estimaciones
obtenidas de los tres centros, fue de 73 $ US. El costo
de la inmunohistoquímica (2 anticuerpos) fué de 30 $
US, y el de la hibridación in situ 250 $ US. Estas
cifras palidecen cuando se contrastan con el coste del
nuevo tratamiento. Los resultados de la evaluación
económica determinaron que indagar el estado HER2
de todos los pacientes con cáncer de mama en estadio
I-III en el momento del diagnóstico inicial, en lugar de
hacerlo cuando aparece la metástasis, proporcionarían
un ahorro económico neto relevante. Además, el uso
eficaz de este indicador pronóstico podría también dar
lugar a la selección de la quimioterapia óptima,
susceptible de ahorrar costes adicionales y mejorar el
cuidado del paciente (Dranitsaris y col. 2003).
Las bases moleculares de la carcinogénesis están
siendo rápidamente exploradas y documentadas. Ya
disponemos en la clínica de dianas inmunológicas,
marcadores biológicos y hormonales y asistimos al
desarrollo de tratamientos con
anticuerpos
conjugados contra tales dianas, que están cambiando
el panorama de especialidades como Oncología,
Inmunología, etc.
Veamos unos ejemplos: uno de los descubrimientos
oncológicos más importantes en los últimos 50 años
sobre el cáncer de mama, ha sido la identificación de
los receptores de estrógenos y de progesterona. Los
pacientes con tumores que expresan estos receptores
serán probablemente más beneficiadas de terapia
hormonal que las pacientes negativas para estos
mismos receptores (Forbes 1997). De la misma
manera, el receptor del factor de crecimiento humano
2 (HER2, o HER2/neu), una proteína perteneciente a
la familia del receptor del factor de crecimiento
epidérmico,
parece
demostrarse
como
una
herramienta pronóstica y predictora igualmente
valiosa en el tratamiento de tumores de mama,
pulmón, colon, etc. (Cooke y col. 2001; Stein y col.
2006; Fijolek y col. 2006; Kountourakis y col. 2006),
una proteína cuya amplificación / sobreexpresión está
asociada a crecimiento tumoral agresivo y mal
pronóstico. Esta amenaza está siendo convertida en
una oportunidad gracias al desarrollo de anticuerpos
monoclonales humanizados dirigidos contra dicha
proteína, convertida así en diana terapéutica de
nuevos fármacos como el trastuzumab. Una vez
realizados los Ensayos Clínicos pertinentes, este
fármaco ha sido aprobado por las autoridades
sanitarias para su comercialización. Antes de iniciar
el tratamiento con dicho fármaco hay que examinar el
tejido tumoral mediante inmunohistoquimia o
hibridación in situ, para ver si hay o nó
sobreexpresión de HER2, lo que se suele hacerse
hasta ahora
con ocasión de aparición de la
enfermedad metastásica.
Una vez reafirmada la necesidad, oportunidad y
beneficios de la cooperación del patólogo, quizás sea
el momento de preguntarnos sobre la efectividad y el
reconocimiento del quehacer anatomopatológico en la
realización de ensayos clínicos en la práctica.
Los Ensayo Clínicos representan una significativa
proporción del total de trabajos de Investigación del
Hospital General Yagüe de Burgos. Un centro
sanitario debe tener programas de investigación
potentes, que realcen las opciones del tratamiento para
los pacientes. (Huber, 1993). Durante los últimos 5
años (2001-2005) el Comité Ético de Investigación
Clínica (CEIC) de Burgos ha evaluado un total de 248
Protocolos, de los que 174 corresponden Ensayos
Clínicos sobre 116 nuevos medicamentos en fase de
investigación clínica y 5 productos sanitarios a
realizar en los centros de su ámbito, que comprenden
las provincias de Burgos y Soria. Los Promotores o
patrocinadores de estos ensayos son principalmente
compañías farmacéuticas, grupos cooperativos de
investigación, el Instituto de Salud Carlos III, y hay
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una corta variedad de otras fuentes de financiación.
En nuestro caso, la industria financió 152 Ensayos
con medicamentos, y 5 con productos sanitarios. Los
restantes 17, fueron trabajos promovidos por grupos
cooperativos altruistas, con mínima financiación. En
esta serie, se calcula que el patólogo ha tenido
participación relevante ya sea para el diagnóstico, la
extensión de la enfermedad, la cuantificación de datos
citohistológicos, u otras actividades de examen
citohistológico, en 86 Ensayos Clínicos promovidos
por Laboratorios y 3 cooperati-vos, lo que representa
un 51% de los casos. El patólogo ha sido recordado a
la hora del presupuesto, como un investigador más
entre los participantes, en 3 ocasiones, lo que
corresponde a un 3.48% de los casos de Ensayos
Patrocinados por la Industria Farmacéutica en nuestro
medio.
Como es preceptivo, el Comité Ético de Investigación
Clínica evalúa todos los protocolos y antes del inicio
de cualquier Ensayo Clínico, debe conceder su
aprobación, así como la de la dirección del centro y las
autoridades sanitarias nacionales. La valoración del
protocolo por el CEIC, incluye la consideración ética
de los objetivos de la investigación, la ponderación
del riesgo-beneficio, el procedimiento de la selección
de pacientes, la salvaguarda de los derechos de los
pacientes, y los requisitos generales y particulares para
obtener el consentimiento informado de cada sujeto.
Cuando la investigación es promovida por un
Laboratorio Farmacéutico, debe quedar claramente
explicitada en un contrato entre todas las partes
implicadas, todos los aspectos económicos, y lo
habitual es que sea el Promotor quien asuma todos los
gastos adicionales derivados de la investigación en el
centro, lo cual debe incluir la pertinente compensación
por el trabajo adicional que realiza tanto el personal
propiamente investigador, como el de los que realizan
tareas auxiliares que la posibilitan. El trabajo
investigador beneficia en primer lugar a los pacientes,
pero evidentemente, el tiempo y trabajo desarrollado
por el facultativo debe tener su adecuada
compensación.
El CEIC asimismo examina el
presupuesto del ensayo y evalúa si las compensaciones económicas interfieren con los postulados
éticos. Ningún miembro del CEIC recibe
compensación alguna, directa ni indirecta de los
Promotores de los Ensayos Clínicos.
Las implicaciones financieras del presupuesto de los
Ensayos Clínicos no se han investigado lo suficiente
para apreciar todos los
aspectos económicos
susceptibles de análisis. Un trabajo exploratorio sobre
la valoración del trabajo de los investigadores
consistió en la presentación del resumen de dos
hipotéticos Ensayos Clínicos a los servicios
administrativos de los nueve centros regionales
oncológicos de la provincia de Ontario (Canadá), con
la solicitud de que fueran presupuestados cada uno de
ellos bajo dos perspectivas: la primera, que el
Patrocinador fuera un grupo cooperativo federal, y la
segunda, como si fuera patrocinado por la industria
farmacéutica. El presupuesto total por paciente para el
primer ensayo osciló entre 1.352 y 3.082 dólares
cuando fue considerado como un ensayo cooperativo,
y entre 1.700 y 7.217 dólares cuando se consideró
patrocinado por industria. El segundo ensayo, obtuvo
la misma disparidad de cifras presupuestarias: entre
2.251 y 5.826 dólares según se suponía que lo
patrocinaba un grupo cooperativo y entre 2.251 y
11.304 dólares cuando se pensaba que lo hacía la
industria farmacéutica. Lo más notable es que las
diferencias estaban basadas sobretodo en las
compensaciones por el trabajo investigador de
médicos, enfermeras y radiólogos (Wright y col.
2005), lo cual ilustra sobra la capacidad de altruismo
de los profesionales de la sanidad, cuando se trata de
contribuir con la investigación al beneficio del
enfermo. La experiencia nos dice que, por lo que se
refiere al patólogo, el interés crematístico es
prácticamente nulo.
Asch y col. 1998 evaluaron los efectos de la cuantía
del incentivo en las tasas de respuesta a una encuesta
de salud por parte de un grupo de médicos de
Atención Primaria, en los E.E.U.U. observando que un
incentivo superior rindió una tasa de respuesta más
alta, pero las tasas de respuesta marginal fueron
aumentando tras recordar la solicitud y el nivel
incentivo no influyó en la calidad de los datos.
Por lo que se refiere a la necropsia, en prácticamente
todos los protocolos de Ensayos Clínicos, no solo se
prescinde de su eventualidad, sino que simplemente se
ignora su posibilidad, aun cuando, en la mayoría de
los ensayos de fase I de fármacos antineoplásicos la
eventualidad del deceso a corto y medio plazo es,
inicialmente,
más que probable. Los criterios
establecidos por el College of American Pathologist
Found (1984) determinan que debe realizarse la
autopsia en todos los fallecimientos de pacientes que
han participado en Ensayos Clínicos. En el
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ordenamiento
jurídico
actual español,
está
contemplado que la necropsia debe realizarse en los
casos en que "un estudio clínico haya bastado para
caracterizar la enfermedad suficientemente, pero
exista un interés científico definido en conocer
aspectos de la morfología o de la extensión del
proceso" (Sirvent y Blázquez 2002).
REFERENCIAS
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providers, and payers. Cáncer. 1993 Nov 1;72(9 Suppl):
2842-5
2. Arteaga Hernández E. La autopsia clínica. Un
procedimiento científico de gran beneficio social.
Conferencia en el V Congreso Virtual Hispanoamericano de Anatomía Patologica. 2004. Disponible online:
http://conganat.sld.cu/conferencias/conf_ernesto.html
En el caso del CEIC de Burgos y Soria, en 70 Ensayos
Clínicos de la muestra analizada, era de esperar cierta
probabilidad de exitus del paciente a corto o medio
plazo. Además, en otros 23 casos, en los que no
requería ninguna actuación del patólogo durante la
enfermedad, la probabilidad de fallecimiento era
considerable (casos de ictus, sepsis grave, cardiopatía
isquémica, etc.). Sin embargo en el protocolo, la
opción de necropsia brilla, prácticamente siempre, por
su ausencia. Solo ocasionalmente algunos protocolos
hacen “una recomendación" al investigador principal:
que si se produce como acontecimiento adverso el
resultado de muerte, intente obtener el permiso para
realizar la autopsia. La autopsia en pacientes
sometidos a Ensayos Clínicos ha sido ocasionalmente
reclamada por algunos patólogos (González González
2004), si bien no deja de ser algo testimonial en parte
motivado por el deseo de incrementar el índice de las
que realiza un centro sanitario
3. Asch DA, Christakis NA, Ubel PA. Conducting
physician mail surveys on a limited budget. A
randomized trial comparing $2 bill versus $5 bill
incentives. Med Care. 1998;36:95-9
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revitalizing the ultimate medical consultation. Arch
Pathol Lab Med 1984;108:429-523.
5. Cooke T, Reeves J, Lannigan A, Stanton P. The value of
human epidermal growth factor receptor-2 as a
prognostic marker. Eur J Cáncer 2001;37(suppl 1):S3–
10
6. Dranitsaris G, Norris B, Hanna W, O’Malley FP,
Gelmon K. Identifying the optimal timing of HER2
testing in patients with breast cáncer: a Canadian
economic evaluation. Current Oncology, 2003;10:36-44.
La legislación, las políticas sanitarias y las decisiones
administrativas tienen un impacto directo sobre la
Medicina. Cada vez más, estas decisiones de políticas
de salud están siendo tomadas por expertos de salud
pública, economistas, gestores de la seguridad social,
etc. (Antman, 1993). Evidente-mente, el arte de curar
y una adecuada distribución de los recursos, exige el
concurso de muchos profesionales y entendidos en
todas estas áreas. Sin embargo, la participación en la
toma de decisiones en materia de sanidad por
profesionales no sanitarios, no exime a los médicos de
estar siempre en disposición de
influir
adecuadamente en el desarrollo de políticas médicas,
especialmente por lo que se refiere a la prevención,
el diagnóstico, y el tratamiento del paciente. Y en este
campo, el patólogo sigue siendo el garante de la
calidad del diagnóstico
7. Fijolek J, Wiatr E, Rowinska-Zakrzewska E,
Giedronowicz D, Langfort R, Chabowski M, Orlowski
T, Roszkowski K. p53 and HER2/neu expression in
relation to chemotherapy response in patients with nonsmall cell lung cáncer. Int J Biol Markers. 2006;21:81-7.
8. Forbes JF. The control of breast cáncer: the role of
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9. García Rojo M, Pardo Mindán FJ. Anatomía Patológica
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sistemas de información en Anatomía Patológica
(SIAP). Disponible Online:
http://www.conganat.org/seis/informes/2004/PDF/CAPITULO7.pdf
10. González González MM. La comisión de mortalidad: la
gran aliada del patólogo. Rev. Esp. Patol. 2004; Vol 37,
n.º 1: 19-22.
11. Kountourakis P, Pavlakis K, Psyrri A, Rontogianni D,
Xiros N, Patsouris E, Pectasides D, Economopoulos T
Clinicopathologic significance of EGFR and Her-2/neu
in colorectal adenocarcinomas. Cáncer J. 2006;12:229-
Agradecimientos:
A C. Santolaya y Y. Lozano por su colaboración técnica en
la revisión de Protocolos. A Martín de Frutos, Presidente
del CEIC de Burgos y Soria por su revisión crítica y apoyo
constante.
36.
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Conferencias Invitadas
15. Sirvent JJ, Blázquez S. Papel de la autopsia en la
Patología actual. Conferencia en el V Congreso Virtual
Hispanoamericano de Anatomía Patologica. 2002.
Disponible online:
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12. Lehmann F, Lacombe D, Therasse P, Eggermont
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