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Capítulo 1
Limitaciones de los tratamientos
tradicionales del trastorno bipolar
Eduard Vieta, Marc Valentí, Juan Undurraga
INTRODUCCIÓN
El progreso de las ciencias de la salud
lleva a la aparición de nuevos tratamientos en muchas áreas de la biomedicina e,
indudablemente, el trastorno bipolar ha
sido una de ellas. Ello no significa que los
tratamientos clásicos no hayan contribuido
a mejorar la salud mental de los enfermos ni
que sus efectos secundarios resulten inaceptables. Al contrario, difícilmente un nuevo
tratamiento supondrá el salto cualitativo
que en su momento comportaron la terapia
electroconvulsiva, la clorpromacina, la imipramina o, cómo no, el litio. Sin embargo,
existen poderosas razones para buscar y
probar nuevas moléculas o técnicas en
esta enfermedad. Dichas razones, que se
enumeran en la tabla 1.1, afectan tanto a
la eficacia como a la seguridad de los tratamientos vigentes. Respecto a la eficacia,
los tratamientos actuales tienen limitaciones
cualitativas (no sirven para todos los enferTabla 1.1. Limitaciones
de los antiepilépticos clásicos
• Eficacia insuficiente
•Toxicidad
• Efectos adversos
• Necesidad de monitorización
•Interacciones
•Teratogenia
• Aumento de peso
• Mal cumplimiento asociado
mos) y cuantitativas (frecuentemente se asocian a una respuesta parcial que comporta
síntomas subclínicos persistentes y secuelas
psicológicas). En aspectos de seguridad o tolerabilidad no cabe duda de que hay posibilidades de mejorar, como se ha demostrado
en los últimos años con los nuevos fármacos
antidepresivos de carácter selectivo y con
los antipsicóticos de segunda generación,
que por otra parte, aún mejorando de forma
indiscutible el perfil de efectos adversos
neurológicos, han planteado nuevos dilemas relacionados con la propensión de
alguno de ellos a inducir aumento de peso
y cambios metabólicos.1 El litio sigue exigiendo un manejo experto, por su estrecho
margen terapéutico, riesgo de toxicidad y
efectos secundarios potencialmente graves.
El valproato y la carbamacepina también se
asocian a efectos indeseables y requieren
monitorización. Otros tratamientos, como
los neurolépticos convencionales y los antidepresivos, también tienen sus limitaciones.
LIMITACIONES DEL LITIO
Todavía el litio resulta un fármaco fundamental en el tratamiento del trastorno
bipolar. Desde el famoso artículo de Cade
en 1949,2 que muestra la figura 1.1, el litio
ha supuesto el principal instrumento para
la prevención de recaídas en el trastorno
bipolar, además de potenciar los tratamientos antidepresivos en las depresiones uni-
Novedades en el Tratamiento del Trastorno Bipolar. Vieta. ©2014. Editorial Médica Panamericana.
2
Novedades en el tratamiento del trastorno bipolar
Figura 1.1. Publicación de John Cade en la revista médica de Australia, en 1949, proponiendo
el litio como un tratamiento potencialmente
eficaz en la excitación psicótica (Cade, 1949).
Estudio
No de eventos/total
Litio
Control
polares.3 Otra virtud fundamental del litio
se refiere a su eficacia para reducir el riesgo
de suicidio en personas con trastornos del
humor4 (Fig. 1.2). Por otro lado, al tratarse
de un fármaco huérfano, no dispone de los
mecanismos de promoción de los que sí
disfrutan otras moléculas, generalmente de
precio mucho más elevado. En los últimos
años, el uso del litio se ha reducido mucho
en países como los Estados Unidos sin que
la evidencia científica justifique dicho fenómeno. Es triste comprobar cómo en la actualidad pocos médicos residentes norteamericanos tratan a sus pacientes con litio.
Los primeros estudios sobre la eficacia
del litio fueron más optimistas de la cuenta
(Tabla 1.2), en parte por un motivo com-
Peto odds ratio
Fixed (95% CI)
Versus amitriptilina
Weight
(%)
Peto odds ratio
Fixed (95% CI)
Glen 1984
0/57
1/50
49.9
0.12 (0.00 to 5.98)
Greil 1996
0/40
1/41
50.1
0.14 (0.00 to 6.99)
0/97
2/91
100
0.13 (0.01 to 2.05)
Subtotal
Test for heterogeneity: χ2=0.00, df=1, P=0.95, l2=0%
Test for overall effect: z=1.45, P=0.15
Versus carbamazepina
Greil 1997a
Greil 1997b
Subtotal
1/87
5/88
74.7
0.26 (0.05 to 1.30)
1/52
1/58
25.3
1.12 (0.07 to 18.16
2/139
6/146
100
0.37 (0.09 to 1.51)
Test for heterogeneity: χ2=0.80, df=1, P=0.37, l2=0%
Test for overall effect: z=1.38, P=0.17
Versus lamotrigina
Calabrese 2003
0/121
1/221
47.8
0.21 (0.00 to 12.83)
Licht 2010
1/78
0/77
52.2
7.29 (0.14 to 367.67)
1/199
1/298
100
1.35 (0.08 to 22.91)
Subtotal
Test for heterogeneity: χ2=1.49, df=1, P=0.22, l2=33%
Test for overall effect: z=0.21, P=0.84
Versus olanzapina
Tohen 2005
Subtotal
1/87
5/88
100
7.49 (0.15 to 377.68)
1/52
1/58
100
7.49 (0.15 to 377.68)
Test for heterogeneity: Not applicable
Test for overall effect: z=1.01, P=0.31
Versus placebo
Bauer 2000
0/14
1/15
16.8
0.14 (0.00 to 7.31)
Lauterbach 2008
0/84
3/83
49.8
0.13 (0.01 to 1.27)
Prien 1973a
0/45
1/39
16.7
0.12 (0.00 to 5.91)
Prien 1973b
0/101
1/104
16.8
0.14 (0.00 to 7.02)
0/244
6/241
100.0
0.13 (0.03 to 0.66)
Subtotal
Test for heterogeneity: χ2=0.01, df=3, P=1.00, l2=0%
Test for overall effect: z=2.47, P=0.01
0.001
0.1
Favorece al litio
1
10
1000
Favorece al control
OR 0.13 (0.03-0.66)
Figura 1.2. Forest plot que muestra los meta-análisis sobre el suicidio en los ensayos aleatorizados
que comparan el litio con placebo o con comparadores activos (modificado de: Cipriani et al., 2013)
Novedades en el Tratamiento del Trastorno Bipolar. Vieta. ©2014. Editorial Médica Panamericana.
Capítulo 1. Limitaciones de los tratamientos tradicionales del trastorno bipolar
claros inconvenientes, como su lentitud de
acción, su potencia antimaníaca limitada y
la ausencia de formulaciones parenterales.
Varios estudios han cuestionado la eficacia a largo plazo del litio 6 indicando
que con el paso de los años el número de
pacientes que permanecen en remisión va
decreciendo. Sin embargo, desde el punto
de vista de los autores esto no significa
pérdida de eficacia, sino que es más bien el
resultado del paso del tiempo y la intervención de otras variables, como el abandono
del tratamiento,7 acontecimientos vitales,8
la patología orgánica concurrente,9 factores
relacionados con el embarazo y el parto,10
y otros factores que probablemente provocarían el mismo fenómeno con cualquier
otro fármaco. De hecho, dichos estudios son
posibles porque el litio sí puede utilizarse en
monoterapia a largo plazo, mientras que la
probabilidad de que un paciente se beneficie de la monoterapia con algún otro fármaco resulta seguramente inferior. A pesar
de una serie de cuestiones metodológicas
(diseños enriquecidos, muestras desequilibradas, potencial de inclusión de pacientes
no respondedores en algunos estudios), el
litio parece tener una clara actividad profiláctica antimaníaca y cierta eficacia, aún si
inferior, en la prevención de la depresión.11
En la experiencia de los autores, que desafortunadamente aún no se puede sustentar
con datos objetivos, el litio no pierde efica-
Tabla 1.2. Estudios iniciales del litio en
profilaxis del trastorno bipolar
Duración Litio Placebo
Estudio Año(meses)
(%
(%
recaídas)recaídas)
Baastrup1970
5
Melia 197024
Cundall1972 12
Coppen1971 4-26
Stallone1973 8-22
Prien 197324
0
57
33
18
44
43
55
78
83
95
93
80
Probabilidad de pertenecer eutímico
pletamente involuntario: en su mayoría se
trataba de estudios de discontinuación, es
decir, estudios que seleccionaban a pacientes que habían respondido favorablemente
al fármaco y a los que se aleatorizaba para
continuar con litio o recibir placebo. Este
diseño hipertrofió los resultados positivos
del litio a través de dos mecanismos: al
seleccionar pacientes con buena tolerabilidad y buena respuesta al fármaco y al incrementar por efecto rebote las recaídas en
el grupo de placebo, ya que la interrupción
brusca del tratamiento con litio supone un
grave inconveniente de este fármaco5 que
se da con relativa frecuencia, tanto por motivos voluntarios (abandono del tratamiento
por mal cumplimiento) como involuntarios
(retirada por embarazo, por ejemplo). La
figura 1.3 ilustra los riesgos de la retirada
brusca del litio. Por otra parte, el litio como
tratamiento de la manía aguda presenta
Figura 1.3. Resultados
de la interrupción del
tratamiento con litio en
función de la velocidad
de la retirada. En ambos casos se produce
un número relevante de
recaídas, pero éstas son
más frecuentes e inmediatas en los pacientes
que interrumpieron el
tratamiento con litio de
forma brusca (Faedda
et al., 2001).
3
1.0
Gradual
0.8
Rápida
0.6
0.4
0.2
0.0
0
12
24
36
48
60
Tiempo tras la interrupción (meses)
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4
Novedades en el tratamiento del trastorno bipolar
1,1%
3,5% (0,8-1,5)
(2,3-4,9)
4,4%
(3,4-5,6)
0,6%
(0,4-1,1)
0,6%
(0,4-0,9)
7,4%
(4,6-10,8)
42,5%
(33,3-51,7)
Trastornos depresivos
Trastornos de ansiedad
Esquizofrenia
Trastorno bipolar
T. de la alimentación
T. conductuales de la infancia
T. generalizados del desarrollo
Discapacidad intelectual
Abuso de alcohol
Abuso de sustancias
7,4%
(4,9-9,9)
7,9%
(6,0-10.0)
Otros trastornos mentales
9,4%
(7,3-11,5)
15,3%
(11,7-19,3)
Figura 1.4. Proporción de años vividos con discapacidad (YLD) explicada por cada uso grupo de
trastorno mental (modificado de: Whiteford et al., 2013).
cia con el paso del tiempo; más bien al contrario, pero es cierto que sólo una minoría
de los pacientes logra mantenerse estable
a largo plazo con monoterapia (en la serie
de los autores alrededor de un 25 %). En la
mayor parte de los pacientes, el litio mejora
el curso de la enfermedad, pero no puede
mantenerles completamente libres de síntomas y de recaídas. Por este motivo, cada vez
resulta más frecuente la politerapia, que en
general es más eficaz, aunque no siempre
más efectiva, por comportar más efectos
adversos y riesgo de mal cumplimiento.12
En los últimos 20 años, los clínicos e
investigadores han advertido la importancia
de alcanzar una remisión completa de síntomas y de nuevos episodios en los pacientes,
debido principalmente al aumento de la
incidencia y del impacto global del trastorno bipolar dentro de las enfermedades que
causan discapacidad.
El reciente estudio sobre la Carga Global
de Enfermedades, Traumatismos y Factores
de Riesgo del 2010 (GBD 2010) ha constatado que los trastornos mentales representan el 7,4 % de todos los años de vida
ajustados por discapacidad (DALY) en todo
el mundo y constituyen la causa principal
de los años vividos con discapacidad (YLD)
a nivel mundial (22,9 %).13 Dentro de las
enfermedades mentales, el trastorno bipolar se ha clasificado como la sexta causa
mundial de DALY, como indica la figura 1.4.
Además, estudios longitudinales recientes
muestran que la mayor parte de los pacientes bipolares presentan síntomas afectivos
durante casi la mitad de su vida (54 % del
total). Asimismo, la proporción de tiempo
que viven con síntomas depresivos corresponde a tres cuartas partes del total, lo cual
es mucho mayor que la proporción de tiempo transcurrido con manía o hipomanía, a
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Capítulo 1. Limitaciones de los tratamientos tradicionales del trastorno bipolar
pesar del uso de tratamientos adecuados14
(Fig. 1.5).
Por otra parte, la presión de las asociaciones de pacientes ha supuesto también
una mayor conciencia de la necesidad de
conseguir la máxima efectividad de nuestros
tratamientos, combinada con una buena
tolerabilidad, lo que ha comportado un
incremento del número de fármacos por
paciente y un mayor uso de los más seguros.
Éste es precisamente el talón de Aquiles
del litio, que muchos pacientes y médicos
lo ven como un fármaco potencialmente
peligroso, y es la razón principal por la que
en países donde existe un alto nivel de litigación y medicina defensiva su empleo está
decayendo a gran velocidad. En la práctica,
si se monitoriza bien el tratamiento y se
informa correctamente a los pacientes, el
litio no plantea tantas dificultades,15 pero sin
duda es respetable la voluntad de algunos
pacientes y de algunos clínicos de optar de
forma sistemática por otras alternativas que,
en algunos casos, ya han demostrado resultar eficaces. Entre ellas se encuentran dos
fármacos antiepilépticos que denominare-
5
mos «clásicos», en oposición a los nuevos:
la carbamacepina y el valproato.
LIMITACIONES DE LA CARBAMACEPINA
La carbamacepina es un fármaco de eficacia probada en el tratamiento de la manía
y en la prevención de recaídas del trastorno
bipolar,16 aunque por lo general se utiliza
como alternativa o complemento del litio.
Efectivamente, los estudios comparativos
con litio sugieren que su eficacia podría
resultar algo inferior,17 si bien podría resultar
más eficaz en pacientes con formas atípicas
de la enfermedad, en bipolares II, en pacientes con síntomas psicóticos incongruentes
con el humor y en la comorbilidad con
enfermedades físicas.18 Las principales limitaciones de la carbamacepina se centran en
su incompleta eficacia (no sirve para todos
los pacientes), su lentitud de acción (no hay
formulaciones parenterales), sus efectos secundarios (con riesgo potencial, aunque infrecuente, de síndrome de Stevens-Johnson),
sus interacciones (especialmente relevantes
por su capacidad de inducir el metabolismo
Tiempo sintomático: Pacientes tratados
Media (7 estudios, N=1581)
Tondo & Baldessarini 2013 (236)
Estudio (n)
De Dios et al. 2010 (296)
Tipo-M
Baldessarini et al. 2010 (303)
Tipo-D
Paykel et al. 2006 (204)
Total
Joffe et al. 2004 (138)
Post et al. 2003 (258)
Judd et al. 2002 (146)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
% tiempo sintomático
Figura 1.5. Tiempo sintomático en pacientes bipolares tratados (adaptado de: Baldessarini et al.,
2010).
Novedades en el Tratamiento del Trastorno Bipolar. Vieta. ©2014. Editorial Médica Panamericana.
Proporción de pacientes
que requieren intervención
6
Novedades en el tratamiento del trastorno bipolar
0,8
Valproato (VPA)
Litio (Li)
0,6
Li + VPA
0,4
0,2
0
0
3
6
9
12
15
18
Meses
21
Li + VPA vs. Li
Li + VPA vs. VPA
HR
0.82
0.59
95% CI
0.58, 1.17
0.42, 0.83
Valor P
.27
.0023
Li vs. VPA
0.71
0.51, 1.00
.0472
24
27
30
33
Figura 1.6. Estudio BALANCE: litio y valproato combinados versus monoterapia.
de numerosos fármacos, incluyendo el suyo
propio), su potencial teratogenia (si bien
muy inferior a la del valproato) y la necesidad/conveniencia de monitorizar periódicamente los niveles plasmáticos.19 Además,
tanto la carbamacepina como el valproato
se han estudiado poco en la fase depresiva
del trastorno bipolar y su eficacia en esos
casos no resulta convincente. La oxcarbacepina es un cetoanálogo de la carbamacepina con actividad terapéutica y menor riesgo
de efectos secundarios e interacciones, y
la licarbacepina y la eslicarbacepina son
también primos hermanos. De ello se habla
con mayor detalle en el capítulo 3.
LIMITACIONES DEL VALPROATO
El valproato ha demostrado su eficacia
en el tratamiento de la manía de forma
similar al litio;20 también existen indicios
de su eficacia profiláctica, aunque un estudio reciente encontró que tanto la terapia
combinada con litio más valproato como
la monoterapia con litio resultaban más
eficaces para evitar las recaídas depresivas
y maníacas que la monoterapia con valproato durante un seguimiento de 2 años21
(Fig. 1.6). En algunos países europeos el
valproato está disponible desde hace muchos años en forma de dipropilacetamida o
valpromida, un profármaco que se ha usado generalmente a dosis infraterapéuticas
como alternativa «menor» al litio y que, en
consecuencia, ha sufrido cierto desprestigio,
lo que contrasta con la buena acogida del
valproato en América. Las principales limitaciones del valproato son parecidas a las
de la carbamacepina: no resulta eficaz en
todos los casos (aunque podría ser de primera elección precisamente en los que no
responden bien al litio, como los pacientes
con episodios mixtos y ciclación rápida),
no tiene una gran potencia antimaníaca (los
antipsicóticos resultan más rápidos y potentes,22 a pesar de la posibilidad de utilizar la
«carga oral» de valproato, muy popular en
Estados Unidos, que consiste en administrar
dosis altas, de unos 20 mg/kg/día desde
el primer día), posee efectos secundarios
indeseables (Tabla 1.3), puede incrementar
los niveles de otros fármacos (como carbamacepina o lamotrigina, con mayor riesgo
de exantema), es el más teratógeno de los
eutimizantes (con un riesgo del 5 % de espina bífida) y requiere monitorización. No
Novedades en el Tratamiento del Trastorno Bipolar. Vieta. ©2014. Editorial Médica Panamericana.
Capítulo 1. Limitaciones de los tratamientos tradicionales del trastorno bipolar
Tabla 1.3. Efectos secundarios más
frecuentes del valproato y la
dipropilacetamida (valpromida)
•Dosis-dependientes
• Aumento del apetito
• Aumento de peso
• Aumento de transaminasas
• Caída del cabello
•Diarrea
•Dispepsia
•Leucopenia
•Náuseas
•Sedación
•Temblor
•Trombocitopenia
•Idiosincrásicos
•Agranulocitosis
• Hepatitis aguda
•Pancreatitis
• Poliquistosis ovárica
obstante, a pesar de todas estas limitaciones
continúa siendo un fármaco importante e
infravalorado en algunos países de Europa.
LIMITACIONES DE LOS NEUROLÉPTICOS
CONVENCIONALES
Los antipsicóticos típicos siguen siendo
fármacos útiles en el tratamiento del trastorno bipolar, pero sus efectos secundarios,
especialmente los extrapiramidales y la
discinesia tardía, han ido relegando su uso
para los pacientes que no responden a los
antipsicóticos atípicos. Además, a diferencia
de estos últimos, que poseen un espectro de
7
acción más amplio, los neurolépticos clásicos sólo resultan eficaces en el tratamiento
de la manía aguda y como complemento
de otros tratamientos en las fases depresivas con síntomas psicóticos. No se ha demostrado su eficacia profiláctica. La única
ventaja posible sobre los nuevos antipsicóticos radica en que algunos (por ejemplo,
el haloperidol) podrían ejercer una acción
antimaníaca más rápida y potente, como sugieren algunos ensayos clínicos recientes23 y
la experiencia clínica; dicha mayor rapidez
no es necesariamente positiva, ya que se ha
demostrado que comporta un mayor riesgo
de viraje hacia la depresión, como muestra
la figura 1.7.24 También es cierto que algunos neurolépticos clásicos se asocian a un
menor aumento de peso que algunos de
los nuevos antipsicóticos. Finalmente, cabe
destacar, entre muchas otras, una limitación más de los neurolépticos clásicos: sus
efectos secundarios en la esfera cognitiva
y/o su incapacidad para revertir gran parte
de las disfunciones cognitivas asociadas a
la enfermedad.25 Hay estudios que indican
que tanto la risperidona26 como la olanzapina27 y la quetiapina28 resultan mejores que
el haloperidol respecto el funcionamiento
neuropsicológico. Por otra parte, la necesidad frecuente de asociar anticolinérgicos a
los neurolépticos convencionales para tratar
o prevenir sus efectos extrapiramidales también cuenta con inconvenientes en la esfera
cognitiva. En el capítulo 2 se repasan los da-
Figura 1.7. Mayor incidencia de
viraje hacia la depresión tras el
tratamiento de la manía con haloperidol, comparado con olanzapina (Tohen et al., 2003).
Probabilidad de no sufrir
un viraje depresivo
100%
80%
60%
P = .044
40%
Olanzapina n=128
Haloperidol n=128
20%
0%
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90 100
Tiempo hasta el viraje depresivo (días)
Novedades en el Tratamiento del Trastorno Bipolar. Vieta. ©2014. Editorial Médica Panamericana.
8
Novedades en el tratamiento del trastorno bipolar
tos disponibles sobre la eficacia y seguridad
de los antipsicóticos atípicos y las claves de
su progresiva implantación en detrimento
de los convencionales.
LIMITACIONES
DE LOS ANTIDEPRESIVOS
TRICÍCLICOS
La eficacia y seguridad de los antidepresivos en el trastorno bipolar es objeto de
un debate todavía no resuelto sobre todo
debido a una evidencia científica limitada
e inconsistente.29 En lo que sí hay acuerdo
es en usarlos asociados a estabilizadores
y en evitar el empleo de tricíclicos. Con
estos últimos ocurre algo parecido a los
neurolépticos: posiblemente los antiguos
resulten más potentes, pero causan muchos
más efectos secundarios y su mayor potencia comporta mayor riesgo de virajes hacia
la manía o la hipomanía.30 Recientemente,
la Task Force de la Sociedad Internacional
de los Trastornos Bipolares (ISBD) revisó la
evidencia cientifica sobre los beneficios y
riesgos del tratamiento con antidepresivos
y formuló recomendaciones clínicas sobre
el uso de antidepresivos en el trastorno bipolar según un proceso de consenso.31 Estas
cuestiones se comentan con mayor detalle
en el capítulo 4.
LIMITACIONES DE LA TERAPIA
ELECTROCONVULSIVA
La terapia electroconvulsiva (TEC) constituye posiblemente el tratamiento más eficaz
para las fases agudas, tanto depresivas como
maníacas.32 Al ser un tratamiento que no
produce beneficios económicos a terceros y
que socialmente genera ciertas resistencias
y prejuicios, cuenta con pocos defensores y está infrautilizado. Su eficacia como
tratamiento de mantenimiento no ha sido
bien estudiada. Entre sus limitaciones se
encuentran: lo complejo de su administración, los riesgos de la anestesia y sus efectos
indeseables sobre la memoria.33
CONCLUSIONES
¿Se necesitan nuevos tratamientos para
el trastorno bipolar? Sí. ¿Existen las condiciones para abandonar definitivamente
los tratamientos clásicos? No. Aunque tienen limitaciones en cuanto a eficacia y
tolerabilidad, siguen siendo útiles a muchos
pacientes, si bien raramente en monoterapia. A lo largo de este libro se abordan las
posibilidades de los nuevos fármacos, los
nuevos enfoques psicoeducativos y las nuevas técnicas biofísicas (como la estimulación
magnética transcraneal) en el tratamiento a
corto y largo plazo del trastorno bipolar. Se
hace desde una perspectiva independiente,
con el conocimiento que ha aportado a los
autores haber participado en el desarrollo de
prácticamente todas las moléculas y técnicas
que se mencionan, pero también desde la
experiencia acumulada con un número importante de pacientes que siguen beneficiándose de los tratamientos clásicos. Los autores
son conscientes de que esta obra quedará
obsoleta en tres o cuatro años, como ocurrió
con la primera y la segunda edición. La investigación en curso situará en su justo lugar
las novedades terapéuticas; su impresión es
que algunas se asentarán como nuevos «clásicos», mientras que otras pasarán al olvido
como esperanzas incumplidas. El propósito
de los autores con este libro estriba en proporcionar el conocimiento suficiente para
que el clínico conozca la situación actual
de las novedades terapéuticas en el trastorno
bipolar y en dotar a los pacientes que no
hayan conseguido una remisión completa de
su enfermedad de la posibilidad de recibir,
por parte de un psiquiatra bien informado,
tratamientos que sostienen fundadas esperanzas de mejorar su calidad de vida y el
pronóstico de su enfermedad.
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Capítulo 1. Limitaciones de los tratamientos tradicionales del trastorno bipolar
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