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CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION®
0300-7995
VOL. 20, N.º 2, 2004, 225-240
doi:10.1185/030079903125002928
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ARTÍCULO ORIGINAL
Dosis ajustable de mantenimiento
con budesónida/formoterol en
comparación con
salmeterol/fluticasona en dosis fija
en el asma moderada a grave
R. Aalbers1, V. Backer2, T. T. K. Kava3, E. R. Omenaas4,
T. Sandström5, C. Jorup6 y T. Welte7
1
Departamento de Neumología, Martini Hospital, Groningen,Países Bajos
Unidad Respiratoria, Departamento de Medicina Interna, Bispebjerg Hospital,
Copenhague, Dinamarca
3
Departamento de Medicina Respiratoria, Central Hospital of Northern Karelia,
Joensuu, Finlandia
4
Centre for Clinical Research, Haukeland University Hospital, Bergen, Noruega
5
Departamento de Medicina Respiratoria y Alergia, University Hospital, Umeå,
Suecia
6
AstraZeneca R&D Lund, Lund, Suecia
7
Departamento de Neumología y Medicina Intensiva, Universidad de
Magdeburgo, Magdeburgo, Alemania
2
Dirección para la correspondencia: Dr R. Aalbers, Department of Pulmonology, Martini Hospital, 9728
NZ Groningen, The Netherlands. Tel.: +31 50 524 59 30; Fax: +31 50 524 59 37;
correo electrónico: r.aalbers@mzh.nl
Palabras clave: Adjustable maintenance dosing – Asthma control – Budesónida/formoterol –
Exacerbations – Fixed dosing – Salmeterol/fluticasona
RESUMEN
Antecedentes: Las directrices actuales para el
asma recomiendan enseñar a los pacientes a
ajustar su medicación según la gravedad de su
asma aplicando planes de autotratamiento
guiados por el médico. Sin embargo, muchos
pacientes reciben una dosis fija de su
medicación de mantenimiento y ajustan su
medicación de alivio conforme a los síntomas
asmáticos.
Objetivos: En este estudio se examinó si el
control del asma mejoraba cuando los
pacientes ajustaban la dosis de mantenimiento
de budesónida/formoterol (Symbicort
Turbuhaler* 160/4,5 µg) según la intensidad
del asma, en comparación con los regímenes
tradicionales de dosis fija (DF).
Métodos: Se distribuyó a pacientes con asma
sintomáticos (n = 658, puntuación media de
síntomas 1,5, dosis media de corticosteroides
inhalados 735 µg/día, volumen espiratorio
forzado medio en 1 segundo [FEV1] 84% del
teórico) después de un período de preinclusión
de 2 semanas para recibir lo siguiente: dosis
ajustable de mantenimiento (DAM) de
budesónida/formoterol, budesónida/formoterol
DF o salmeterol/fluticasona (Seretide Diskus†
50/250 µg) DF. En un periodo doble ciego de 4
semanas de duración, los grupos de
* Symbicort Rilast y Turbuhaler son marcas registradas propiedad del grupo AstraZeneca.
† Seretide y Diskus son marcas de GlaxoSmithKline.
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Budesónida/formoterol en DAM en comparación salmeterol/fluticasona en dosis fija Aalbers y cols.
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budesónida/formoterol DAM y DF recibieron
dos inhalaciones dos veces al día, mientras que
los pacientes del grupo de
salmeterol/fluticasona DF recibieron una
inhalación dos veces al día. En la extensión
abierta posterior de 6 meses, ambos grupos de
DF prosiguieron con el mismo tratamiento.
Algunos pacientes del grupo de DAM con asma
bien controlada pasaron a recibir una
inhalación dos veces al día; otros continuaron
con dos inhalaciones dos veces al día. Todos
los pacientes de DAM pudieron aumentar a
cuatro inhalaciones dos veces al día durante
7–14 días si los síntomas empeoraban. Todos
los pacientes utilizaron terbutalina o salbutamol
para un alivio completo de los síntomas. La
variable principal consistió en las posibilidades
de conseguir una semana con asma bien
controlada (SABC).
Resultados: La razón de posibilidades de
conseguir una SABC no difirió entre los
regímenes de DF; sin embargo, durante el
período abierto, la administración de
budesónida/formoterol DAM aumentó las
posibilidades de conseguir una SABC en
comparación con budesónida/formoterol DF
Introducción
El descubrimiento en el último decenio de que la adición de un β2-agonista de acción prolongada a dosis
bajas de corticosteroides inhalados (CI) logra un control más eficaz del asma que una dosis superior del
CI sólo ha sido un avance importante en el tratamiento del asma1–4. No obstante, muchos pacientes
siguen experimentando síntomas y exacerbaciones,
por lo cual son necesarios nuevos adelantos para garantizar un control óptimo del asma empleando las
dosis eficaces más bajas de tratamiento de conformidad con las directrices para el asma5,6. El cumplimiento deficiente del tratamiento con CI es un problema importante que obstaculiza este objetivo7. El
uso de inhaladores en combinación puede disminuir
las posibilidades de depender excesivamente de un
tratamiento de mantenimiento a expensas del otro, al
tiempo que facilita el cumplimiento integral del tratamiento por los pacientes. Sin embargo, una limitación señalada de los inhaladores que contienen una
combinación fija de un β2-agonista de acción prolongada y un CI es su carencia de flexibilidad
posológica8. Esta falta de flexibilidad es potencialmente importante teniendo en cuenta la variabilidad
de la inflamación de las vías respiratorias inherente al
asma. La naturaleza variable del asma significa que su
control fluctúa con el tiempo, incluso en los pacientes cuyo proceso parece generalmente bien controlado. Por ello, las directrices internacionales recomiendan cada vez más una estrategia terapéutica ajustable
226
(razón de posibilidades 1,335; IC del 95%:
1,001, 1,783; p = 0,049) a pesar de una
reducción del 15% del uso medio de fármacos
del estudio. Los pacientes tratados con
budesónida/formoterol DAM tuvieron una tasa
menor de exacerbaciones durante el estudio:
40% inferior en comparación con
salmeterol/fluticasona DF (p = 0,018); 32%
inferior en comparación con
budesónida/formoterol DF (NS). Durante el
periodo doble ciego, no hubo diferencias
clínicamente relevantes entre los grupos de
budesónida/formoterol DF y
salmeterol/fluticasona DF. Los pacientes
tratados con budesónida/formoterol DAM
emplearon menos medicación de alivio en la
extensión abierta: 0,58 frente a 0,92
ocasiones/día con budesónida/formoterol DF
(p = 0,001) y 0,80 ocasiones/día con
salmeterol/fluticasona DF (p = 0,011).
Conclusiones: La dosis ajustable de
mantenimiento con budesónida/formoterol
proporciona un control más eficaz del asma al
reducir las exacerbaciones y el uso de
medicación de alivio en comparación con
salmeterol/fluticasona en dosis fija.
que permita aumentar la dosis de CI en respuesta al
deterioro del control del asma5,6.
Se preconizan con una frecuencia cada vez mayor
planes de autotratamiento guiados por el médico que
impliquen una relación médico-paciente. La autoevaluación de la intensidad del asma se puede combinar
con una interpretación subjetiva de los síntomas asmáticos con objeto de influir en el grado de tratamiento. Diversos estudios han demostrado que los
planes de acción son beneficiosos para mejorar el
control del asma y reducir al mínimo el grado de tratamiento global9 y la necesidad de esteroides por vía
oral10,11. Dichos planes son también más coste-efectivos que la posología fija12,13.
La conclusión de una revisión sistemática reciente
es que el autotratamiento con un plan de acción escrito —que detalle cómo y cuándo hay que ajustar el
tratamiento y cómo se deben emplear los recursos
sanitarios cuando empeora el asma— y una revisión
médica regular mejora los resultados en la salud, las
tasas de exacerbación y la hospitalización en el
asma14. Sin embargo, los datos indican que no se están siguiendo estas recomendaciones15,16. Por tanto,
hay periodos en que los pacientes reciben un tratamiento insuficiente o excesivo con los regímenes de
dosis fijas (DF). Otro problema importante con cualquier régimen de DF es que si un deterioro constante
de los síntomas asmáticos se trata sólo con β2-agonistas de acción corta, se retrasa el tratamiento antiinflamatorio, lo que aumenta las posibilidades de una
exacerbación.
Budesónida/formoterol en DAM en comparación salmeterol/fluticasona en dosis fija
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Actualmente se dispone de dos productos de combinación en un solo inhalador: budesónida/formoterol
(Symbicort Turbuhaler*) y salmeterol/fluticasona (Seretide Diskus†). En el caso de salmeterol/fluticasona,
se debe utilizar un inhalador adicional/distinto para
aumentar la dosis de CI cuando sea necesario, pues la
curva de dosis-respuesta de salmeterol es relativamente plana por encima de 50 µg17. Sin embargo, se puede
variar la dosis de budesónida/formoterol en un solo inhalador utilizando 1-4 inhalaciones dos veces al día,
por lo que es idóneo para dosis ajustable de mantenimiento (DAM) aplicando un plan de autotratamiento
guiado por el médico. Cuando se emplean como 1-4
inhalaciones al día, las dosis diarias totales de budesónida y formoterol se encuentran dentro de las máximas
dosis diarias aprobadas18.
Ya se han descrito la eficacia y la tolerabilidad de un
régimen de DAM con budesónida/formoterol con carácter de método terapéutico basado en directrices y
centrado en el paciente, con intervención precoz ante
el primer signo de empeoramiento del asma19. En este
estudio abierto, budesónida/formoterol DAM redujo
de manera significativa el número de exacerbaciones
graves, pese a utilizar una cantidad de medicación un
40% inferior, en comparación con una dosis mayor fija
de budesónida/formoterol. En otro estudio parecido,
budesónida/formoterol DAM también mejoró significativamente el control del asma (disminución de las
exacerbaciones y del uso diario de medicación de alivio) en comparación con una dosis fija significativamente superior de budesónida/formoterol20. Se ha demostrado también que budesónida/formoterol DAM
genera menos costes de medicación que DF, por lo cual
es una estrategia terapéutica coste-efectiva21.
Aunque se ha demostrado que la DAM con budesónida/formoterol es más eficaz que dosis mayores fijas
de budesónida/formoterol19,20, hasta la fecha no se habían comparado DAM y DF de budesónida/formoterol
con salmeterol/fluticasona DF. Por consiguiente, comparamos los dos enfoques terapéuticos: DAM con budesónida/formoterol y DF con budesónida/formoterol
o salmeterol/fluticasona en un estudio de 7 meses de
duración para evaluar la eficacia de cada régimen para
conseguir y mantener el control del asma. La hipótesis
era determinar si la posología ajustable con un inhalador
en combinación es más eficaz que los regímenes DF.
Métodos
Pacientes
Los investigadores incluyeron en el estudio a varones
o mujeres ambulatorios ≥ 12 años de edad con asma
* Symbicort Rilast y Turbuhaler son marcas registradas propiedad del grupo AstraZeneca.
† Seretide y Diskus son marcas de GlaxoSmithKline.
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durante un mínimo de 6 meses, según la definición
de la American Thoracic Society22, y un volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) ≥ 50% del
normal teórico. Se seleccionó a los pacientes revisando historias clínicas y mediante anuncios. Todos los
pacientes habían utilizado CI (cualquier marca) durante ≥ 3 meses antes de incorporarse al estudio y la
dosis diaria se había mantenido constante en el último mes antes de la inclusión en el estudio en
500–1.200 µg (para budesónida, basado en dosificador) con o sin β2-agonista de acción prolongada concomitante u otro tratamiento de mantenimiento adicional. Los criterios de exclusión fueron los
siguientes: infección respiratoria que afectase al asma
en el mes previo a la inclusión en el estudio, antecedentes de tabaquismo ≥ 10 paquetes-año, uso de
corticosteroides sistémicos en el mes previo a la inclusión en el estudio y cualquier trastorno importante que, a juicio del investigador, supusiese un riesgo
para el paciente o influyese en el ensayo. Se prohibieron los fármacos siguientes durante el estudio:
cromonas inhaladas; modificadores de los leucotrienos; cualquier β2-agonista (excepto la medicación del
estudio); xantinas; cualquier betabloqueante (incluidos los colirios); y anticolinérgicos inhalados.
El estudio se realizó de conformidad con la
Declaración de Helsinki y la buena práctica clínica.
Los comités de ética locales aprobaron el protocolo
del estudio y el formulario de consentimiento e información al paciente. Todos los pacientes otorgaron
su consentimiento informado por escrito antes de
iniciar el estudio.
Diseño del estudio
Este fue un ensayo aleatorizado, doble ciego/con extensión abierta, de doble simulación y de grupos paralelos efectuado en consultas ambulatorias de
93 centros de seis países: Dinamarca, Finlandia,
Alemania, Noruega, Suecia y Países Bajos. El estudio
constó de tres períodos de tratamiento: de preinclusión, doble ciego y extensión abierta (Figura 1).
Período de preinclusión
Durante un período de preinclusión de 10–14 días, no
se permitieron β2-agonistas de acción prolongada y todos los pacientes siguieron recibiendo la misma dosis
de CI que habían estado utilizando en el último mes
antes de la inclusión en el estudio, con sulfato de terbutalina a demanda (0,5 mg) como medicación de alivio (Terbasmin Turbuhaler; AstraZeneca Liquid
Production, Södertälje, Suecia) o salbutamol (si lo
prefería el paciente). El período de preinclusión se
utilizó para confirmar que los pacientes necesitaban
tratamiento de mantenimiento adicional para el asma
además del CI permitido durante la preinclusión.
Budesónida/formoterol en DAM en comparación salmeterol/fluticasona en dosis fija Aalbers y cols.
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Salmenterol/fluticasona DF (50/250 µg 1 inhalación 2 v/d)
Budesónida/formoterol DF (160/4,5 µg 2 inhalaciones 2 v/d)
A
Budesónida/formoterol DAM (160/4,5 µg 2 inhalaciones 2 v/d) + aumento
temporal en caso necesarioa
Analizado en
conjunto para el
grupo de
budesónida/
formoterol DAM
Budesónida/formoterol DAM (160/4,5 µg 1 inhalación 2 v/d) + aumento temporal
en caso necesarioa
Período doble
ciego
(DF)
Preinclusión
Visita
Mes
1
– 0,5
2
0
Período de extensión abierta
(DAM y DF)
3
1
4
4
5
7
Los pacientes aumentaron a 4 inhalaciones de budesónida/formoterol 160/4,5 µg 2 v/d si empeoraba el asma.
a
Figura 1. Diseño del estudio. Todos los pacientes utilizaron terbutalina o salbutamol a demanda
para aliviar los síntomas asmáticos. DAM, dosis ajustable de mantenimiento; 2 v/d, dos veces al día; DF, dosis fija;
A, aleatorización
Para la aleatorización se exigió lo siguiente a los
pacientes: puntuación total de síntomas asmáticos
≥ 1 al menos en 4 de los últimos 7 días del período
de preinclusión; valor medio de flujo espiratorio máximo (PEF) matutino durante los últimos 7 días de
la preinclusión del 50%–85% del PEF posbroncodilatador (obtenido aproximadamente 15 minutos
después de la administración de terbutalina inhalada
[2 x 0,5 mg]); demostración por el paciente de capacidad para utilizar un medidor de flujo máximo y
anotar correctamente los valores en su diario. Tenía
que haberse registrado el PEF matutino en ≥ 8 de
los últimos 10 días del período de preinclusión.
Período doble ciego
Se asignó aleatoriamente a los pacientes elegibles a
uno de tres grupos: budesónida/formoterol DF
(160/4,5 µg, Symbicort Turbuhaler; AstraZeneca
Liquid Production, Södertälje, Suecia); budesónida/formoterol DAM; o salmeterol/fluticasona DF
(50/250 µg, Seretide Diskus; GlaxoSmithKline,
RU). Durante el periodo doble ciego de 1 mes, los
pacientes de los grupos de budesónida/formoterol
DF y DAM recibieron budesónida/formoterol en
una dosis fija (160/4,5 µg, dos inhalaciones dos
veces al día; dosis diaria total: 640/18 µg). Los pacientes del grupo de salmeterol/fluticasona DF recibieron dosis convencionales de salmeterol/fluticasona (50/250 µg, una inhalación dos veces al
día; dosis diaria total: 100/500 µg). Todos los pacientes utilizaron terbutalina (o salbutamol si lo
preferían) como medicación de alivio a demanda
durante el estudio.
228
Aleatorización y enmascaramiento
El esquema de aleatorización se generó utilizando un
programa informático por un estadístico independiente del grupo del estudio. Se asignó consecutivamente el número más bajo disponible a los pacientes
y se les distribuyó aleatoriamente de una forma estrictamente secuencial en bloques. Los pacientes inhalaron de un Turbuhaler (budesónida/formoterol o
lactosa [placebo]) y de un Diskus (salmeterol/fluticasona o vacío [placebo]) durante el periodo doble
ciego y de doble simulación. Se evitaron posibles sesgos en la selección del tratamiento para el período de
extensión abierta, pues se asignó a todos los pacientes a uno de los tres grupos al principio del periodo
doble ciego. Las cajas de medicación dispensadas
para la extensión abierta estaban cerradas y no se
abrieron hasta que se rompieron los sobres con los
códigos de tratamiento al principio de la extensión
abierta.
Período de extensión abierta
Durante la extensión abierta de 6 meses de duración,
los pacientes del grupo de budesónida/formoterol
DF continuaron utilizando dos inhalaciones dos veces
al día. Asimismo, el grupo de salmeterol/fluticasona
DF siguió con el tratamiento habitual (una inhalación
dos veces al día). Se indicó a los pacientes del grupo
de budesónida/formoterol DAM que utilizasen una o
dos inhalaciones dos veces al día, dependiendo de su
nivel de control del asma (véase a continuación).
Todos los pacientes del grupo de budesónida/formoterol DAM también recibieron instrucciones ver-
Budesónida/formoterol en DAM en comparación salmeterol/fluticasona en dosis fija
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bales y escritas referentes al plan de autotratamiento
y a lo que había que hacer en caso de empeoramiento
del asma, que se definió como 2 días seguidos con
≥ 3 ocasiones de uso de medicación de alivio/día o
despertares nocturnos por el asma (Tabla 1). El investigador revisó las tarjetas diario del asma de los pacientes aleatorizados al grupo de budesónida/formoterol DAM después de un mes de tratamiento doble
ciego fijo y durante el período de extensión abierta;
los pacientes bien controlados cuya enfermedad
cumplía los criterios (detallados en la Tabla 1) al final
del período doble ciego pasaron a recibir una inhalación dos veces al día. Los pacientes que no cumplían
tales criterios continuaron con un mínimo de dos inhalaciones dos veces al día durante el resto del estudio. Sin necesidad de consultar a su investigador, se
indicó a los pacientes del grupo de budesónida/formoterol DAM que ajustasen temporalmente su dosis
de mantenimiento (una o dos inhalaciones) a cuatro
inhalaciones dos veces al día durante 7–14 días si el
control del asma era insuficiente (como se define en
la Tabla 1).
Los tres grupos podían recibir tratamientos adicionales si era necesario, a discreción del investigador.
Mediciones
Los pacientes registraron el PEF matutino y vespertino, la puntuación de los síntomas diarios, los despertares nocturnos, el número diario de ocasiones en
que utilizaban medicación de alivio a demanda y el
consumo de medicación del estudio en las tarjetas
diario. El PEF se cuantificó utilizando un medidor de
flujo máximo Mini-Wright (Clement Clark, Harlow,
Tabla 1. Criterios para el ajuste de la dosis en los
pacientes del grupo de budesónida/formoterol DAM
durante el período abierto
Ajuste
Criterios
Disminuir a una inhalación Durante los últimos 7 días
dos veces al día (sólo
del periodo doble ciego:
posible al final del periodo ≤ 1 ocasióna de uso de
doble ciego tras consultar
medicación de alivio en
con el investigador)
no más de 2 días y
ausencia de despertares
nocturnos por asma
Aumentar a cuatro
≥ 3 ocasionesa de uso de
inhalaciones dos veces al
medicación de alivio/día
en 2 días seguidos o
día durante 7-14 díasb
despertares nocturnos
por asma en 2 días
seguidos
Una ocasión era ≥ 1 inhalación en una vez, sin esperar al
máximo efecto de cada inhalación.
b
Los pacientes volvieron a emplear su dosis anterior si
presentaban ≤ 1 ocasión/día de medicación de alivio en 2
días seguidos y ausencia de despertares nocturnos.
DAM = dosis ajustable de mantenimiento.
a
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RU); se enseñó minuciosamente a todos los pacientes
a utilizarlo de una forma correcta.
Los síntomas asmáticos diurnos se registraron en
una escala de 0–5, donde 0 = ausencia de síntomas,
1 = síntomas durante un período breve, 2 = síntomas durante dos o más períodos breves, 3 = síntomas durante la mayor parte del día que no afectaban a las actividades diarias normales, 4 = síntomas
durante la mayor parte del día que afectaban a las actividades diarias normales y 5 = síntomas tan graves
que impedían las actividades diarias normales. Los
síntomas asmáticos nocturnos se puntuaron como 0
(ausencia de síntomas) o 1 (síntomas que causaban
un despertar o que hacían levantarse prematuramente al paciente).
El FEV1 se determinó mediante espirometría realizada según las recomendaciones de la European
Respiratory Society23 al principio del estudio, al final
del período de preinclusión, después de 1 mes de tratamiento doble ciego y después de 6 meses de tratamiento de extensión abierta.
Una semana con asma bien controlada (SABC)
(variable principal) se definió como una semana sin
despertares nocturnos por asma, sin exacerbaciones y
sin modificaciones en el tratamiento antiasmático a
causa de acontecimientos adversos, más al menos dos
de lo siguiente: puntuación de síntomas asmáticos
> 1 en ≤ 2 días; ≤ 2 días de uso de medicación de
alivio (máximo cuatro ocasiones/semana); PEF matutino ≥ 80% del valor normal teórico todos los días.
Las semanas con control total del asma (SCTA) se
definieron como una semana sin síntomas asmáticos
diurnos, despertares nocturnos, exacerbaciones, uso
de medicación de alivio ni modificación del tratamiento antiasmático por acontecimientos adversos, y
un PEF matutino ≥ 80% del valor normal teórico todos los días.
Se registraron las exacerbaciones, definidas como
tratamiento con esteroides por vía oral durante
≥ 3 días, visitas al servicio de urgencias (SU) u hospitalización. Si los pacientes necesitaban esteroides
orales durante > 10 días seguidos, se consideraba
que el undécimo día era una segunda exacerbación.
Se retiró del estudio a los pacientes que experimentaron una tercera exacerbación. Cualquier paciente del
grupo de budesónida/ formoterol DAM cuyos síntomas persistían después de aumentar la dosis y que no
cumplían los criterios para reducir su dosis de mantenimiento después de 14 días se ponía en contacto con
el investigador. El investigador indicaba al paciente que
redujese el tratamiento de mantenimiento (hasta la
dosis utilizada antes de aumentar la posología) y utilizase tratamientos alternativos si era necesario.
No se recogieron de manera prospectiva datos sobre la utilización de recursos; sin embargo, se compararon los costes de la medicación del estudio en los
tres grupos de tratamiento.
Budesónida/formoterol en DAM en comparación salmeterol/fluticasona en dosis fija Aalbers y cols.
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Se evaluó la seguridad registrando los acontecimientos adversos en las visitas clínicas. Se tomó nota
de los acontecimientos adversos notificados espontáneamente u observados y de la respuesta del paciente
a una pregunta abierta normalizada.
Análisis de los datos
Se utilizó la serie completa de análisis en todos los
análisis de la eficacia. El análisis de la seguridad incluyó a todos los pacientes que recibieron al menos una
dosis del fármaco del estudio. Todas las pruebas de
hipótesis se efectuaron empleando hipótesis alternativas bilaterales y se consideraron estadísticamente
significativos los valores p < 5%.
El periodo doble ciego fue una comparación entre
budesónida/formoterol DF y salmeterol/fluticasona
DF. Se combinaron los datos de los dos grupos de budesónida/formoterol para el periodo doble ciego con
miras al análisis y la presentación porque estos grupos
recibieron dosis idénticas durante este periodo.
La variable de eficacia principal consistió en las posibilidades de tener una SABC durante el período
posterior a la aleatorización (7 meses); la comparación principal fue entre los dos grupos de tratamiento de DF a lo largo de este período. Se utilizaron una
ecuación de estimación generalizada con una función
de enlace logístico, y un modelo de dependencia intercambiable y el sujeto como grupo para calcular las
posibilidades de tener una SABC y comparar los tratamientos. Aplicando métodos de aproximación normal, había una potencia del 80% para detectar una
razón de posibilidades de 1,41, suponiendo que las
posibilidades de una SABC eran de 0,67 (es decir, un
incremento del 40% al 48,5%).
Las SCTA se analizaron aplicando métodos parecidos a los de las SABC.
Se analizaron los datos de las exacerbaciones durante todo el período posterior a la aleatorización
(7 meses). Se comparó entre los grupos la cifra total
de exacerbaciones asmáticas utilizando un modelo de
regresión de Poisson con el tiempo en el estudio
como variable de desviación.
Se analizaron los datos del FEV1 al final del período doble ciego y el promedio de los valores de los periodos doble ciego y de extensión abierta. Se analizó
la variación del FEV1 aplicando modelos aditivos de
análisis de la varianza (ANOVA) con ajustes respecto
a los valores basal y el país.
Se analizaron por separado las variables de las tarjetas diario de los períodos doble ciego y de extensión abierta empleando modelos de ANOVA parecidos a los del FEV1. El uso de medicación de alivio se
evaluó como ocasiones de utilización, que se definieron como ≥ 1 inhalación de dicha medicación, consideradas en conjunto, sin aguardar a la respuesta broncodilatadora máxima a cada inhalación.
230
Resultados
Pacientes
En total, se incluyó a 1.044 pacientes en el estudio. Se
seleccionó al primer paciente el 10 de octubre de 2001,
y el último finalizó el ensayo el 21 de diciembre de
2002. Después de la preinclusión se aleatorizó a los pacientes para recibir el tratamiento del estudio: 219, 215
y 224 pacientes a los grupos de budesónida/formoterol
DAM, budesónida/formoterol DF y salmeterol/fluticasona DF, respectivamente. En la Figura 2 se muestra el
flujo de los pacientes. En total, se analizó la variable
principal en 654 pacientes: 217, 214 y 223 en los grupos de budesónida/formoterol DAM, budesónida/formoterol DF y salmeterol/fluticasona DF, respectivamente. Se excluyó a cuatro pacientes del análisis
principal por falta de datos en la tarjeta diario. Se incluyeron los datos de todos los pacientes aleatorizados en
el análisis de seguridad. Hubo 138 pacientes con ≥ 1
desviación del protocolo: 46, 48 y 44 en los grupos de
budesónida/ formoterol DAM, budesónida/formoterol
DF y salmeterol/fluticasona DF, respectivamente. La
desviación más frecuente fue el uso de esteroides sistémicos (no por exacerbación o tratamiento de urgencia),
lo que ocurrió en 5, 15 y 12 pacientes en los grupos de
budesónida/ formoterol DAM, budesónida/formoterol
DF y salmeterol/fluticasona DF, respectivamente. Ninguna de las desviaciones del protocolo justificó la exclusión del análisis.
En conjunto, los tres grupos de tratamiento estaban
bien equilibrados con respecto a la demografía (Tabla 2). Los pacientes admitidos mantenían un control
subóptimo del asma con su tratamiento con CI; el 73%
de todos los pacientes aleatorizados (481/658) ya utilizaban β2-agonistas de acción prolongada o combinaciones de CI/ β2-agonistas de acción prolongada al incorporarse al estudio. Los pacientes del todos los grupos
presentaron niveles bajos parecidos de SABC
(10%–12%) y SCTA (0% en todos los grupos) durante
el período de preinclusión. Además, los datos de los diarios de los pacientes también indicaron que el 71% había experimentado al menos un despertar nocturno por
asma durante los últimos 10 días del período de preinclusión; los pacientes se caracterizaron por una media
de 2,4 noches/semana con un despertar por asma.
Las tarjetas diario de los pacientes en todos los grupos revelaron un elevado cumplimiento, consignado
por los sujetos, de su medicación de mantenimiento
(valor medio de > 99% en todos los grupos).
Control del asma
Semanas con asma bien controlada
Las posibilidades de lograr una SABC durante todo el
período de tratamiento fueron similares con salmete-
Budesónida/formoterol en DAM en comparación salmeterol/fluticasona en dosis fija
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Incluidos (n = 1.044)
Inclusión
Excluidos (n = 386):
No cumplían los criterios de inclusión (n = 341)
Acontecimiento adverso (n = 13)
Pérdida para el seguimiento (n = 5)
Otro (n = 27)
Asignación
Asignación de budesónida/
formoterol DF (n = 215)a
Asignación de salmeterol/
fluticasona DF (n = 224)a
Suspensiones del tratamiento:
Acontecimiento adverso (n = 6)
Incumplimiento de los criterios
de elegibilidad (n = 4)
Pérdida para el seguimiento
(n = 2)
Otro (n = 15)
Suspensiones del tratamiento:
Acontecimiento adverso (n = 10)
Incumplimiento de los criterios
de elegibilidad (n = 9)
Pérdida para el seguimiento
(n = 1)
Otro (n = 11)
Suspensiones del tratamiento:
Acontecimiento adverso (n = 9)
Incumplimiento de los criterios
de elegibilidad (n = 5)
Pérdida para el seguimiento
(n = 3)
Otro (n = 8)
Analizados en cuanto al criterio
primario de valoración (n = 217)
Excluidos del análisis: sin datos
de la tarjeta diario (n = 2)
Analizados en cuanto al criterio
primario de valoración (n = 214)
Excluidos del análisis: sin datos
de la tarjeta diario (n = 1)
Analizados en cuanto al criterio
primario de valoración (n = 223)
Excluidos del análisis: sin datos
de la tarjeta diario (n = 1)
Análisis
Asignación de budesónida/
formoterol DAM (n = 219)a
Seguimiento
Aleatorizados (n = 658)
Analizados en total con respecto al criterio primario de valoración = 654
Analizados en total con respecto a la seguridad = 658
Figura 2. Flujo de pacientes. aTodos los pacientes recibieron el tratamiento asignado
rol/fluticasona DF y budesónida/formoterol DF (razón de posibilidades 1,289; intervalo de confianza
[IC]: 0,981, 1,694; NS); sin embargo, durante la extensión abierta se produjo un incremento de las posibilidades de conseguir una SABC en los pacientes
tratados con budesónida/formoterol DAM en comparación con budesónida/formoterol DF (razón de
posibilidades 1,335; IC del 95%: 1,001, 1,783;
p = 0,049), pero ninguna mejoría en comparación
con salmeterol/fluticasona DF (razón de posibilidades 1,048; IC del 95%: 0,791, 1,391; NS). Un hecho
interesante es que una minoría considerable de pacientes —una quinta parte en todos los grupos— no
consiguió una SABC durante el período del estudio.
En la Figura 3 se muestran los porcentajes medios de
pacientes con SABC. No se observaron diferencias
entre los tratamientos con respeto a la medición
compuesta de SCTA. Ningún paciente experimentó
SCTA durante el período de preinclusión. A lo largo
del período de extensión de 6 meses, solo el
18%–21% de los pacientes consiguieron una SCTA
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en los tres grupos, en comparación con el 47%–54%
que logró una SABC.
Exacerbaciones
En la Figura 4 se presentan el número y el tipo de
exacerbaciones asmáticas por grupos de tratamiento.
Los pacientes del grupo de budesónida/formoterol
DAM experimentaron menos exacerbaciones que los
pacientes de los grupos de budesónida/ formoterol
DF o salmeterol/fluticasona: (35 frente a 50 y 59
exacerbaciones, respectivamente). La tasa total de
exacerbaciones durante 7 meses fue de 0,041/mes en
los pacientes tratados con salmeterol/fluticasona DF,
0,036/mes en los tratados con budesónida/formoterol DF y 0,024/mes en los tratados con
budesónida/formoterol DAM. Hubo una reducción
estadísticamente significativa de la tasa, del 39,7%
(IC del 95%: 8,3, 60,3; p = 0,018), con budesónida/formoterol DAM en comparación con salmeterol/fluticasona DF. Asimismo, se obtuvo una dismi-
Budesónida/formoterol en DAM en comparación salmeterol/fluticasona en dosis fija Aalbers y cols.
231
Tabla 2. Características de los pacientes en el período basal
Budesónida/
Budesónida/
formoterol DAM formoterol DF
(n = 219)
(n = 215)
Varones/mujeres
Edad, años (límites)
Duración del asma, años (intervalo)
Puntuación de los síntomas asmáticos diurnos, escala 0-5
(intervalo)
Dosis de CI en el momento de inclusión, µg (rango)
Uso de β2-agonistas de acción prolongada en el momento
de inclusión, n (%)a
Combinaciones de CI/β2-agonistas de acción prolongada
en el momento de inclusión, n (%)
FEV1, litro (intervalo)
FEV1, % del valor teórico normal (intervalo)
PEF, l/min posbroncodilatador (intervalo)b
Uso de medicación de alivio, número de ocasiones/díac
(intervalo)
Días sin medicación de rescate, % (intervalo)
Salmeterol/
fluticasona DF
(n = 224)
94/125
47 (12-76)
13 (0-73)
1,6 (0,1-5,0)
96/119
46 (13-85)
12 (1-60)
1,6 (0,0-4,1)
109/115
46 (1.478)
12 (1-62)
1,5 (0,0-4,3)
725 (500-1.600)
59 (27)
751 (500-1.600)
64 (30)
729 (400-1.200)
60 (27)
99 (45)
97 (45)
102 (46)
2,71 (0,98-6,11) 2,70 (1,03-4,94) 2,78 (1,20-5,76)
84 (47-142)
84 (45-156)
85 (50-134)
465 (170-850)
461 (200-750)
475 (167-951)
1,7 (0,0-9,1)
1,9 (0,0-9,4)
1,8 (0,0-12,5)
28 (0-100)
26 (0-100)
28 (0-100)
Porcentaje medio de pacientes con una SABC
Todos los valores se presentan como cifras absolutas o como media (intervalo), excepto el tiempo transcurrido desde el diagnóstico
(mediana).
a
Los pacientes estaban también utilizando CI.
b
PEF obtenido aproximadamente 15 minutos después de la administración de terbutalina inhalada 2 x 0,5 mg.
c
Una ocasión fue ≥ 1 inhalación considerada en conjunto, sin aguardar a la respuesta broncodilatadora máxima a cada inhalación.
DAM = dosis ajustable de mantenimiento; DF = dosis fija; FEV1 = volumen espiratorio forzado en 1 segundo;
CI = corticosteroide inhalado; PEF = flujo espiratorio máximo.
70
60
50
40
Budesónida/formoterol DAM
30
20
Budesónida/formoterol DF
10
Salmeterol/fluticasona DF
0
–2
0
4
8
12
16
20
Semanas desde la aleatorización
24
28
32
Figura 3. Porcentaje medio de pacientes con una semana con asma bien controlada (SABC) (definida como una semana sin
despertares nocturnos por asma, exacerbaciones ni modificaciones del tratamiento antiasmático por acontecimientos
adversos, más al menos dos de: puntuación de síntomas asmáticos > 1 en ≤ 2 días; ≤ 2 días de uso de medicación de
alivio [máximo cuatro ocasiones /semana]; flujo espiratorio máximo matutino (PEF) ≥ 80% del valor normal teórico todos
los días). Los pacientes de los grupos de dosis fija (DF) recibieron budesónida/formoterol (160/4,5 µg, dos inhalaciones dos
veces al día) o salmeterol/fluticasona (50/250 µg, una inhalación dos veces al día) en una dosis constante durante todo el
estudio. Los pacientes del grupo de dosis ajustable de mantenimiento (DAM) de budesónida/formoterol (160/4,5 µg)
recibieron durante 1 mes tratamiento doble ciego con budesónida/formoterol DF, seguido de budesónida/formoterol
(160/4,5 µg, 1-4 inhalaciones dos veces al día) DAM durante la extensión abierta de 6 meses. A lo largo de la extensión
abierta, hubo significativamente más SABC en el grupo de budesónida/formoterol en comparación con
budesónida/formoterol DF (p = 0,049); budesónida/formoterol DAM en comparación con salmeterol/fluticasona DF, NS
nución del 32,0% de la tasa con budesónida/formoterol DAM en comparación con budesónida/formoterol DF (IC del 95%: –4,8, 55,9); sin embargo, esto
no alcanzó significación estadística (NS). El número
232
que era necesario tratar [NNT] para evitar 1 exacerbación durante 1 año con budesónida/formoterol
DAM en comparación con salmeterol/ fluticasona
DF fue de 4,9. En los últimos 100 días de
Budesónida/formoterol en DAM en comparación salmeterol/fluticasona en dosis fija
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Cifra total de exacerbaciones
Hospitalizaciones/visitas
al SU
Ciclos de esteroides
por vía oral
p = 0,018a
10
60
60
NSa
Número de episodios
50
50
8
40
40
6
30
30
4
20
20
2
10
10
0
0
0
Budesónida/
formoterol
DAM
Budesónida/
formoterol
DF
Salmeterol/
fluticasona
DF
Budesónida/
formoterol
DAM
Budesónida/
formoterol
DF
Salmeterol/
fluticasona
DF
Budesónida/
formoterol
DAM
Budesónida/
formoterol
DF
Salmeterol/
fluticasona
DF
Figura 4. Exacerbaciones, definidas como tratamiento con esteroides por vía oral durante ≥ 3 días, visitas al servicio de
urgencias (SU) u hospitalización. La cifra total de exacerbaciones es la suma de hospitalizaciones/visitas al SU y ciclos de
esteroides por vía oral. Los pacientes de los grupos de dosis fija (DF) recibieron budesónida/formoterol (160/4,5 µg, dos
inhalaciones dos veces al día) o salmeterol/fluticasona (50/250 µg, una inhalación dos veces al día) en una dosis constante
durante todo el estudio. Los pacientes tratados con una dosis ajustable de mantenimiento (DAM) de budesónida/formoterol
(160/4,5 µg) recibieron durante 1 mes tratamiento doble ciego con budesónida/formoterol DF, seguido de
budesónida/formoterol (160/4,5 µg, 1-4 inhalaciones dos veces al día) DAM durante la extensión abierta de 6 meses. a
Reducción del 39,7% de la tasa en comparación con salmeterol/fluticasona DF (p = 0,018) y reducción del 32,0% de la
tasa en comparación con budesónida/formoterol DF (NS) (análisis de regresión de Poisson)
tratamiento, la cifra de exacerbaciones registradas fue
de 3 con budesónida/formoterol DAM, 12 con budesónida/ formoterol DF y 14 con salmeterol/fluticasona
DF (Figura 5). En la Figura 6 se indican los síntomas asmáticos y el uso de medicación de alivio en el momento
de las exacerbaciones. Tanto los síntomas asmáticos
como el uso de medicación de alivio fueron menores
durante el período de exacerbación con budesónida/formoterol DAM que con los dos regímenes DF.
Otras variables de la eficacia
Las mejorías del FEV1 fueron significativamente mayores después de 1 mes de tratamiento doble ciego
DF con budesónida/formoterol (datos combinados
de ambos grupos [0,175 litro]) que con
salmeterol/fluticasona DF (0,125 litros) (diferencia
media –0,050 litros; IC del 95%: –0,099, –0,001;
p < 0,05). No se observaron otras diferencias después de 1 mes de tratamiento DF con
budesónida/formoterol o salmeterol/fluticasona
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(Tabla 3). La diferencia entre los tratamientos en el
FEV1 a favor de budesónida/formoterol DF en comparación con salmeterol/fluticasona DF se mantuvo
durante el período de extensión abierta de 6 meses
(diferencia media –0,058 litros; IC del 95%: –0,113,
–0,002; p < 0,05).
En la Figura 7 se muestran las variables de las tarjetas diario durante el período doble ciego DF de 1
mes y la extensión abierta de 6 meses. Después de
sustituir un régimen DF por 6 meses de tratamiento
DAM en la extensión abierta, los pacientes del grupo
de budesónida/formoterol DAM utilizaron su medicación de alivio con menos frecuencia que los que prosiguieron con un régimen DF: diferencia media en comparación con salmeterol/fluticasona DF 0,23 ocasiones
(IC del 95%: 0,05, 0,41; p < 0,05) y en comparación
con budesónida/formoterol DF 0,30 ocasiones (IC del
95%: 0,12, 0,48; p < 0,01). Los despertares nocturnos
también disminuyeron significativamente después de
sustituir DF por DAM con budesónida/ formoterol
durante el período de extensión abierta de 6 meses
Budesónida/formoterol en DAM en comparación salmeterol/fluticasona en dosis fija Aalbers y cols.
233
Budesónida/formoterol DAM (35 episodios)
40
30
20
10
0
Pacientes con exacerbaciones
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
220
240
120
140
160
180
200
220
240
160
180
200
220
240
Budesónida/formoterol DF (50 episodios)
40
30
20
10
0
0
20
40
60
80
100
Salmeterol/fluticasona DF (59 episodios)
40
30
20
10
0
0
20
40
60
80
100
120
140
Tiempo en el estudio (días)
Figura 5. Incidencia de exacerbaciones a lo largo del tiempo en los distintos pacientes. El eje x representa el tiempo y cada
número en el eje y representa un paciente. Cada línea representa una exacerbación en un paciente. Se consideraron como
múltiples episodios las exacerbaciones > 10 días de duración. Los pacientes con > 1 exacerbación se indican como líneas
quebradas o continuas en la misma posición horizontal. Se ha añadido la línea vertical de puntos para destacar la
diferencia en las exacerbaciones que se iniciaron en los últimos 100 días de tratamiento. Los pacientes de los grupos de
dosis fija (DF) recibieron budesónida/formoterol (160/4,5 µg, dos inhalaciones dos veces al día) o salmeterol/fluticasona
(50/250 µg, una inhalación dos veces al día) en una dosis constante durante todo el estudio. Los pacientes tratados con una
dosis ajustable de mantenimiento (DAM) de budesónida/formoterol (160/4,5 µg) recibieron durante 1 mes tratamiento
doble ciego con budesónida/formoterol DF, seguido de budesónida/formoterol (160/4,5 µg, 1-4 inhalaciones dos veces al
día) DAM durante la extensión abierta de 6 meses.
(diferencia media en comparación con budesónida/formoterol DF: 4,7%; IC del 95%: 0,3, 9,2;
p < 0,05). Otras variables de la eficacia fueron semejantes entre los grupos durante dicho período, con la
excepción del PEF vespertino, que fue significativamente menor en el grupo de budesónida/formoterol
DAM que con ambos regímenes DF: diferencia media
de 9,6 litros/min (IC del 95%: 1,8, 17,5; p < 0,05) y
8,4 litros/min (IC del 95%: 0,7, 16,1; p < 0,05) en
comparación con budesónida/formoterol DF y salmeterol/fluticasona DF, respectivamente.
234
Posología ajustable con
budesónida/formoterol
En total, el 45% de los pacientes (95/211) del grupo
de budesónida/formoterol DAM consiguieron un
control suficiente del asma después de 1 mes de tratamiento de mantenimiento como para justificar una
reducción del mismo, de dos inhalaciones a una inhalación dos veces al día durante el período de extensión abierta de 6 meses. El 57% de los pacientes
(120/211) del grupo de budesónida/formoterol
Budesónida/formoterol en DAM en comparación salmeterol/fluticasona en dosis fija
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3,0
Budesónida/formoterol DAM
2,8
2,8
Puntuación de síntomas diarios
Uso diario de medicación de alivio
(promedio de ocasiones/día)
3,2
2,4
2,0
1,6
1,2
Budesónida/formoterol DF
Salmeterol/fluticasona DF
2,6
2,4
2,2
2,0
1,8
1,6
1,4
0,8
1,2
– 30
– 30
– 20 – 10
0
10
20
30
Días en relación con la exacerbación
– 20 – 10
0
10
20
30
Días en relación con la exacerbación
Figura 6. Puntuaciones medias de síntomas asmáticos diurnos (escala de 0-5, donde 0 = ausencia de síntomas,
5 = síntomas tan graves que impiden las actividades diarias normales) y uso diario de medicación de alivio (ocasiones
definidas como ≥ 1 inhalación consideradas en conjunto, sin aguardar a la respuesta broncodilatadora máxima a cada
inhalación) 30 días antes y 30 días después de las exacerbaciones. Los pacientes de los grupos de dosis fija (DF) recibieron
budesónida/formoterol (160/4,5 µg, dos inhalaciones dos veces al día) o salmeterol/fluticasona (50/250 µg, una inhalación
dos veces al día) en una dosis en una dosis constante durante todo el estudio. Los pacientes tratados con una dosis ajustable
de mantenimiento (DAM) de budesónida/formoterol (160/4,5 µg) recibieron durante 1 mes tratamiento doble ciego con
budesónida/formoterol DF, seguido de budesónida/formoterol (160/4,5 µg, 1-4 inhalaciones dos veces al día) DAM
durante la extensión abierta de 6 meses.
DAM no necesitó incrementos del tratamiento. La
mayoría de los pacientes que necesitaron un aumento
temporal del tratamiento con budesónida/formoterol
lograron controlar el asma en un plazo de 7 días (67%
de los períodos de incremento).
Durante la extensión abierta de 6 meses, los pacientes del grupo de budesónida/ formoterol DAM
emplearon, en promedio, un número significativamente menor de inhalaciones del fármaco del estudio
que los que recibieron budesónida/formoterol DF:
Tabla 3. Variables de las tarjetas diario de los pacientes y FEV1 medidos en las visitas clínicas antes y después de 1 mes de
tratamiento doble ciego con budesónida/formoterol DF o salmeterol/fluticasona DF
Budesónida/formoterola
b
Preinclusión
Variable
FEV1, litros (intervalo)
2,62
(0,97-5,76)
PEF matutino, l/min (intervalo)
372,2
(126-703)
PEF vespertino, l/min (intervalo)
391,6
(127-696)
Uso de medicación de rescate,
1,83
número de ocasiones/día (intervalo)d (0,0-9,4)
Despertares, % (intervalo)
34,6
(0-100)
Puntuaciones de síntomas diurnos,
1,56
escala 0-5 (intervalo)
(0,0-5,0)
Salmeterol/fluticasona DF
b
Variación
Preinclusión
media ajustadac
0,18
24,3
14,5
– 0,86
– 11,3
– 0,49
2,73
(1,18-5,65)
385,7
(163-766)
402,8
(177-800)
1,76
(0,0-12,5)
32,9
(0-100)
1,50
(0,0-4,3)
Variación
media ajustada
0,13
24,9
17,6
– 0,81
– 12,0
– 0,50
Diferencia media
entre los grupos
(IC del 95%)
c
– 0,05*
(– 0,099, – 0,001)
0,6
(– 4,6, 5,9)
3,1
(– 1,9, 8,0)
0,04
(– 0,12, 0,21)
– 0,7
(– 4,4, 2,9)
– 0,01
(– 0,11, 0,09)
*p = 0,047 a favor de budesónida/formoterol.
a
Durante el período doble ciego, se combinaron los grupos de budesónida/formoterol DAM y DF porque ambos recibieron la dosis
habitual (160/4,5 µg, dos inhalaciones dos veces al día).
b
Los valores corresponden a las medias durante el período de preinclusión de 10-14 días.
c
Valores del modelo de análisis de la varianza (ANOVA).
d
Una ocasión fue ≥ 1 inhalación consideradas en conjunto, sin aguardar a la respuesta broncodilatadora máxima a cada inhalación.
IC = intervalo de confianza; DF = dosis fija; FEV1 = volumen espiratorio forzado en 1 segundo; NS = no significativo; PEF = flujo
espiratorio máximo.
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Budesónida/formoterol en DAM en comparación salmeterol/fluticasona en dosis fija Aalbers y cols.
235
NS
Variación del
PEF matutino
(l/min)
40
35
NS
30
25
20
15
10
5
0
p < 0,05
Uso de
medicación de
rescate
(ocasiones/día)
NS
p < 0,01
1,2
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0
NS
Noches con
despertares (%)
p < 0,05
25
20
15
10
5
0
NS
Puntuación de
síntomas
asmáticos
diurnos
(escala 0-5)
NS
1,2
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0
Budesónida/
formoterol
DF
Salmeterol/
fluticasona
DF
Budesónida/
formoterol
DAM
Budesónida/
formoterol
DF
Salmeterol/
fluticasona
DF
Período abierto
Periodo doble ciego
Figura 7. Variables de las tarjetas diario de los pacientes que recibieron dosis ajustable de mantenimiento (DAM) de
budesónida/formoterol (160/4,5 µg, 1-4 inhalaciones dos veces al día), dosis fija de esta combinación (DF; 160/4,5 µg,
dos inhalaciones dos veces al día) o salmeterol/fluticasona (50/250 µg, una inhalación dos veces al día) DF. Durante el
mes de tratamiento doble ciego, los grupos de budesónida/formoterol DAM y DF recibieron dos inhalaciones dos veces al
día (se combinaron los datos para el análisis y la presentación). NS = no significativo; PEF = flujo espiratorio máximo
3,4 inhalaciones/día frente a 4,0 inhalaciones/día (diferencia media ajustada 0,51 inhalaciones; IC del
95%: 0,36, 0,66; p < 0,001). En conjunto, los pacientes del grupo de budesónida/formoterol DAM
utilizaron menos cantidad de CI/β2-agonista de
acción prolongada: 544/15 µg/día frente a
640/18 µg/día en el grupo de budesónida/formoterol
DF. En cambio, los pacientes del grupo de salmeterol/fluticasona emplearon su medicación de β2-ago-
236
nista de acción prolongada/CI en una dosis de
100/500 µg/día.
Costes de la medicación
En la Tabla 4 se muestran los costes de budesónida/formoterol DAM y salmeterol/fluticasona DF. No
hubo una ventaja clara en el coste con budesónida/formoterol DF o salmeterol/fluticasona DF. Sin embar-
Budesónida/formoterol en DAM en comparación salmeterol/fluticasona en dosis fija
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Tabla 4. Costes ( ) de los regímenes de budesónida/formoterol DAM y salmeterol/fluticasona DF
País
España
Symbicort
Seretide
RUc
Symbicort
Seretide
Alemania
Symbicort
Seretide
Francia
Symbicort
Seretide
Italia
Symbicort
Seretide
Precio del envase
Tamaño del envasea
Coste por dosis
Coste diariob
70,48
66,97
120 x 160
250 x 60
0,59
1,12
2,00
2,23
54,72
56,75
120 x 200
260 x 60
0,46
0,95
1,55
1,89
80,02
80,02
120 x 160
250 x 60
0,67
1,33
2,27
2,67
57,78
52,41
120 x 200
250 x 60
0,48
0,87
1,64
1,75
69,16
64,6
120 x 160
250 x 60
0,58
1,08
1,96
2,15
a
El tamaño del envase de Symbicort es el número de dosis x concentración; el tamaño del envase de Seretide es la
concentración x número de dosis.
b
Los costes son para Symbicort DAM y Seretide DF.
c
GBP: tipo de cambio del euro = 1:1,44.
DAM = dosis ajustable de mantenimiento; DF = dosis fija.
go, los costes con budesónida/formoterol DAM fueron constantemente menores que con cualquiera de
los regímenes de DF en cinco importantes mercados
de la Unión Europea.
Seguridad
La incidencia de acontecimientos adversos fue semejante en todos los grupos de tratamiento: el 57%
(124/219), 58% (124/215) y 66% (147/224) de los
pacientes de los grupos de budesónida/ formoterol
DAM, budesónida/formoterol DF y salmeterol/fluticasona DF, respectivamente, experimentaron al menos un acontecimiento adverso. La mayoría de los
acontecimientos fueron de intensidad leve o moderada. Se observó una incidencia menor de disfonía durante el tratamiento con budesónida/ formoterol
DAM y DF que con salmeterol/ fluticasona (Tabla 5).
También se observó una incidencia inferior de candidiasis en el grupo de budesónida/formoterol DAM
que en los pacientes tratados con salmeterol/fluticasona DF (1% frente al 3%, respectivamente).
En total, se notificaron 31 acontecimientos adversos
graves en 24 pacientes: ocho tratados con budesónida/
formoterol DAM, 11 tratados con budesónida/ formoterol DF y 5 tratados con salmeterol/fluticasona DF.
Tres acontecimientos adversos graves tuvieron relación
con el asma: dos pacientes del grupo de
budesónida/formoterol DAM y uno del grupo de budesónida/formoterol DF experimentaron episodios asmáticos agravados. El investigador consideró que ninguno
de los acontecimientos adversos graves estaba relacionado causalmente con los fármacos del estudio.
Discusión
Los objetivos de un tratamiento satisfactorio del
asma son conseguir y mantener el control de los síntomas, mantener la función pulmonar dentro de la
mayor normalidad posible, mantener los niveles normales de actividad, evitar los acontecimientos adversos de los fármacos antiasmáticos, evitar la remodeli-
Tabla 5. Incidencia de acontecimientos adversos farmacológicamente previsibles notificados con más frecuenciaa
Acontecimiento
adverso
Candidiasis
Disfonía
Cefalea
Budesónida/
formoterol DAM
(n = 219)
(%)
Budesónida/
formoterol DF
(n = 215)
(%)
Salmeterol/
fluticasona DF
(n = 224)
(%)
1
1
3
2
1
2
3
7
4
a
Sólo se incluyen los acontecimientos adversos farmacológicamente previsibles notificados en > 3% de la población total.
DAM = dosis ajustable de mantenimiento; DF = dosis fija.
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Budesónida/formoterol en DAM en comparación salmeterol/fluticasona en dosis fija Aalbers y cols.
237
zación irreversible de las vías respiratorias y evitar las
exacerbaciones; el control óptimo del asma no se logra hasta que se eliminan las exacerbaciones y el paciente se encuentra asintomático. Todos estos objetivos se deben lograr con la mínima cantidad posible
de medicación. En efecto, las directrices para el asma
recomiendan enseñar a los pacientes a ajustar su medicación con arreglo a las variaciones del asma aplicando planes de autotratamiento guiados por el médico. Con anterioridad, se había comparado DAM
con DF utilizando budesónida/formoterol. El presente estudio es el primero que investiga el efecto de estas dos estrategias terapéuticas diferentes sobre objetivos definidos prospectivamente de control del
asma5,24 empleando los dos inhaladores en combinación existentes de CI/β2-agonista de acción prolongada, budesónida/ formoterol y salmeterol/fluticasona.
Se compararon budesónida/formoterol DAM y DF
con salmeterol/fluticasona DF. La posología ajustable
con salmeterol/fluticasona solo es posible utilizando
un inhalador distinto y adicional para incrementar la
dosis de CI; esto es así porque la curva de dosis-respuesta de salmeterol es limitada 17.
El estudio constó de dos periodos de tratamiento: un
periodo doble ciego de 4 semanas en el que se compararon DF de budesónida/formoterol y salmeterol/fluticasona, seguido de un período de extensión abierta de 6
meses en el que se comparó DAM de budesónida/formoterol con DF de budesónida/formoterol y salmeterol/ fluticasona. Al contrario del estudio EDICT25, en el
que se comparó salmeterol/fluticasona con budesónida
y formoterol administrados a través de inhaladores distintos, en el presente estudio se compararon productos
en un solo inhalador que contenía tanto CI como β2agonistas de acción prolongada en dosis apropiadas y se
utilizaron marcadores definidos de manera prospectiva
y clínicamente relevantes de control del asma.
Estudios anteriores habían establecido que se alcanzan efectos casi máximos en la función pulmonar,
el control de los síntomas y el uso de medicación de
alivio en un plazo de 4 semanas con budesónida/ formoterol y salmeterol/fluticasona26,27. Los datos del
periodo doble ciego de este estudio confirmaron que
la DF de budesónida/formoterol y salmeterol/fluticasona en un contexto controlado tenía una eficacia
parecida, salvo el pequeño pero significativamente
mayor, en términos estadísticos, FEV1 observado con
budesónida/formoterol, que luego se mantuvo durante todo el período de tratamiento.
En el presente estudio, la definición de exacerbaciones se limitó a los episodios clínicamente significativos: necesidad de ciclos de esteroides por vía oral o
visitas al SU/hospitalización. Budesónida/formoterol
DAM fue significativamente más eficaz para reducir
las exacerbaciones que la combinación tradicional
salmeterol/fluticasona DF. La tasa de exacerbaciones
fue significativamente inferior, en el 40%, en los pa-
238
cientes que recibieron budesónida/formoterol DAM
que en los que recibieron salmeterol/fluticasona DF.
Esta diferencia en los tratamientos tiene que ver con
una reducción de 20 exacerbaciones graves por 100
pacientes/año (NNT = 4,9). La tasa de exacerbaciones también tendió a disminuir en el 32% con budesónida/formoterol DAM en comparación con budesónida/ formoterol DF; sin embargo, esta reducción
no resultó significativa. Un hecho importante es que,
al aumentar la duración del estudio, budesónida/formoterol DAM pareció proporcionar un mejor control
del asma: la diferencia en las tasas de exacerbación a
favor de budesónida/formoterol DAM se hizo más
pronunciada con el tiempo. Durante los últimos 100
días de tratamiento hubo una incidencia 4 veces mayor de exacerbaciones en ambos grupos de DF en
comparación con el grupo de budesónida/formoterol
DAM. Además, fueron más frecuentes los síntomas
diarios intercurrentes, indicados por el uso de medicación de alivio a demanda, en ambos grupos de DF a
lo largo del periodo de evaluación de 6 meses. Los
pacientes del grupo de budesónida/formoterol DAM
también utilizaron menos fármaco del estudio, experimentaron menos despertares nocturnos y presentaron un incremento de las SABC en comparación con
los que utilizaron budesónida/formoterol DF.
Aunque los pacientes de ambos grupos de DF experimentaron mayores incrementos del PEF vespertino
que los del grupo de budesónida/formoterol DAM,
estas variaciones no fueron concordantes con las mediciones de control del asma ni se consideraron clínicamente relevantes, y es posible que simplemente reflejen el mayor uso diario de medicación de alivio en
los grupos de DF.
La variabilidad de control del asma se reduce con
el tiempo con budesónida/formoterol DAM en comparación con el tratamiento tradicional utilizando una
dosis fija superior de budesónida/formoterol o salmeterol/fluticasona. Estas mejorías del control del asma
son graduales y no parece que alcanzasen un máximo
al final del estudio. En efecto, la tendencia respecto a
las mejorías en SABC observadas en los tres grupos
de tratamiento no parece que alcanzasen un efecto
máximo durante el estudio de 7 meses. Por tanto,
puede que sean necesarios estudios más prolongados
para obtener una visión más completa de SABC a lo
largo del tiempo.
El uso de una medición compuesta de control del
asma en el presente estudio que tiene en cuenta evaluaciones subjetivas de los síntomas asmáticos y los
despertares nocturnos además de las evaluaciones
tradicionales de la función pulmonar, así como la
incidencia de exacerbaciones clínicamente importantes, tenía por objeto obtener una evaluación global
del control del asma. Se ha señalado que mediciones
compuestas del control del asma, como las SABC,
son mediciones importantes del control a largo plazo
Budesónida/formoterol en DAM en comparación salmeterol/fluticasona en dosis fija
© 2004 LIBRAPHARM LTD – Curr Med Res Opin 2004; 20(2)
de la enfermedad que requieren nuevos estudios durante períodos más largos24. Sin embargo, el presente
estudio indica que el uso únicamente de SABC sólo
describe la mitad de un resultado satisfactorio del
tratamiento, la cifra de pacientes que consiguen o se
acercan a los objetivos de control del asma. En una
gran proporción de la población del ensayo no se consiguió una SABC durante una semana del estudio, y
este criterio de valoración no tuvo en cuenta la mayor
variabilidad de control del asma que se traduce en
exacerbaciones graves y una necesidad mayor de medicación de alivio para los síntomas intercurrentes en
los grupos de DF. Además, sólo una minoría de los
pacientes lograron el objetivo más ambicioso de un
control total (SCTA); por consiguiente, es probable
que la SCTA sea demasiado insensible para evaluar la
eficacia de distintas estrategias terapéuticas en los
pacientes con asma más moderada a grave. Los resultados del presente estudio subrayan la necesidad de
analizar múltiples mediciones de control del asma antes de extraer conclusiones sobre la eficacia de los regímenes terapéuticos.
Un objetivo importante del tratamiento del asma
en las directrices es reducir al mínimo la cantidad
global de medicación mientras se mantiene el control
del asma. Esto se puede lograr adaptando el tratamiento a las necesidades del paciente, lo cual tiene
consecuencias en cuanto a reducir al mínimo los
acontecimientos adversos y mejorar en potencia el
cumplimiento terapéutico a largo plazo de los pacientes. En este estudio, el asma de los pacientes estaba
controlada suficientemente (los pacientes utilizaron
en ≤ 1 ocasión medicación de alivio en no más de
2 días y no experimentaron despertares nocturnos
por asma) después de 1 mes de tratamiento con budesónida/formoterol como para que aproximadamente la mitad de los pacientes del grupo de DAM
redujesen su tratamiento a una inhalación dos veces
al día siguiendo las instrucciones de sus médicos. Se
permitieron incrementos temporales adicionales a
cuatro inhalaciones dos veces al día en el grupo de
budesónida/formoterol DAM con arreglo al plan de
tratamiento antiasmático. Se produjeron dos veces
más incrementos en los pacientes que no pudieron
reducir el tratamiento al final del periodo doble ciego. Por tanto, aunque la dosis media de
budesónida/formoterol fue significativamente menor
que en el grupo de budesónida/formoterol DF, el
plan de mantenimiento ajustable permitió mayor flexibilidad para satisfacer las diferentes necesidades de
los distintos pacientes. Ya se había descrito el mejor
control del asma con una cantidad global menor de
budesónida/ formoterol DAM en comparación
con budesónida/ formoterol DF19,20.
Dada la importancia cada vez mayor de las evaluaciones económicas en la toma de decisiones en el ámbito sanitario28, es también importante considerar los
© 2004 LIBRAPHARM LTD – Curr Med Res Opin 2004; 20(2)
costes de estas distintas estrategias terapéuticas. Un
análisis sueco había revelado que budesónida/formoterol DAM genera significativamente menos costes
sanitarios que budesónida/formoterol DF21. En el
presente estudio, budesónida/formoterol DAM costó
menos que la DF de salmeterol/fluticasona o budesónida/formoterol. Se considera que este enfoque de
los costes es conservador, pues el grupo de budesónida/formoterol DAM experimentó menos exacerbaciones y utilizó menos medicación de alivio, lo que
implica que incluir estos elementos habría disminuido aún más los costes de budesónida/formoterol
DAM en comparación con budesónida/formoterol
DF y salmeterol/fluticasona DF. La disminución de
las exacerbaciones y el menor uso de medicación de
alivio aumentaría adicionalmente la diferencia en los
costes sanitarios a favor de budesónida/formoterol
DAM.
En el presente estudio, el aumento inmediato de la
dosis de CI y β2-agonistas de acción prolongada ante
el primer signo de empeoramiento del asma constituyó una estrategia de intervención precoz para la reducción de las exacerbaciones. Este concepto fue demostrado por primera vez para budesónida sola por
Foresi y cols., quienes demostraron que en pacientes
controlados con una dosis de mantenimiento baja de
budesónida, se podía evitar las exacerbaciones asmáticas y disminuir su intensidad mediante una intervención precoz con un aumento a corto plazo de la
dosis diaria de CI utilizando al mismo tiempo una
dosis total menor en comparación con el tratamiento
en dosis altas fijas9. En este estudio de 6 meses de
duración, todo el tratamiento estaba enmascarado y
se utilizaba un inhalador de budesónida regular
(200 µg/día o 800 µg/día) y un inhalador para tratar
los empeoramientos del asma (7 días de budesónida
800 µg/día o placebo equiparable), es decir, en total
dos inhaladores en estudio. Aunque el presente ensayo se llevó a cabo aplicando los máximos criterios
científicos y éticos posibles, una limitación de su diseño era la falta de enmascaramiento en la extensión
abierta de 6 meses. Un diseño doble ciego y de doble
simulación para la posología ajustable en el presente
estudio habría exigido un diseño sumamente complejo al menos con cuatro inhaladores regulares por grupo de tratamiento (p. ej., un inhalador activo frente a
tres inhaladores de placebo en ambos grupos de dosis
fija y tres inhaladores activos y un inhalador de placebo en el grupo de budesónida/formoterol DAM). Por
tanto, se tomó la decisión de no enmascarar el estudio con el fin de mantener el planteamiento terapéutico de un solo inhalador en todos los grupos. Así
pues, la segunda fase del estudio se centró en evaluar
dos filosofías terapéuticas simples en la práctica actual utilizando inhaladores únicos: DAM con un plan
de acción o DF sin él. El plan de acción escrito más
las instrucciones de uso constituyeron una parte inte-
Budesónida/formoterol en DAM en comparación salmeterol/fluticasona en dosis fija Aalbers y cols.
239
gral de la filosofía terapéutica de DAM. Cualquier
aumento de la relación médico-paciente que pudiese
haber sucedido como consecuencia de las instrucciones acerca del plan de acción escrito sólo habría tenido lugar al final del período doble ciego, por lo que es
improbable que haya originado los resultados beneficiosos de budesónida/formoterol DAM, que son evidentes a lo largo de la extensión abierta de 6 meses.
El método de cuatro inhaladores con planes de acción en todos los grupos, si bien de mayor rigor científico, es menos aplicable a la situación clínica de la
vida real, en la cual los pacientes, de ser posible, utilizan uno o tal vez dos inhaladores para el tratamiento
de mantenimiento a largo plazo. Además, cuatro inhaladores introducirían una complejidad innecesaria,
lo cual no es conveniente por la posible influencia adversa en el cumplimiento terapéutico del paciente29.
Este y otros estudios9,19,20,30–33 confirman los efectos beneficiosos de un aumento temporal del tratamiento de mantenimiento para adaptarse a la variabilidad inherente en el asma. Hay que destacar que la
duplicación de la dosis solo del CI —como se puede
conseguir con salmeterol/fluticasona cambiando la
concentración del inhalador— no resulta eficaz durante un período de empeoramiento del asma34. No
obstante, el incremento inmediato de la dosis tanto
de los CI como de los β2-agonistas de acción prolongada en 2 ó 4 veces —como es posible con budesónida/formoterol— es eficaz y se ha confirmado en varios estudios19,20. Los datos del presente estudio
confirman estos resultados.
En conjunto, el presente estudio indica que la DF
con budesónida/formoterol y salmeterol/fluticasona
proporciona grados parecidos de control del asma. Sin
embargo, ambos tratamientos se asociaron a una mayor variabilidad de la enfermedad, un uso más frecuente de medicación de alivio y más exacerbaciones
que la DAM con budesónida/formoterol. Además, el
objetivo de conseguir un mejor control del asma con la
mínima cantidad posible de medicación resultó más
fácil con un régimen posológico ajustable porque budesónida/formoterol DAM dota al paciente de la capacidad de aumentar su dosis cuando es necesario, al
tiempo que le permite emplear una cantidad menor
de medicación durante periodos de control satisfactorio. La intervención precoz con budesónida/formoterol puede resultar más eficaz para tratar las variaciones
del asma, lo cual puede aumentar la confianza de los
pacientes en su tratamiento y favorecer el cumplimiento terapéutico. Por otro lado, se ha demostrado
que la combinación de budesónida/formoterol en un
solo inhalador proporciona un alivio rápido de la intensa broncoconstricción que pueden notar los pacientes, actúa antes que salmeterol/fluticasona35 y es
al menos tan eficaz y rápida como salbutamol en el asma grave aguda36. Futuros estudios pueden poner de
manifiesto que budesónida/formoterol se puede utili-
240
zar como un fármaco a la vez de mantenimiento y de
alivio. El uso de budesónida/formoterol para aliviar los
síntomas permite un ajuste rápido del tratamiento de
mantenimiento eficaz si empeora el asma.
En conclusión, la dosis ajustable de mantenimiento
de budesónida/formoterol es bien tolerada y proporciona un control más eficaz del asma que la dosis fija
tradicional de budesónida/formoterol y salmeterol/fluticasona.
Nota de agradecimiento
El estudio fue patrocinado por AstraZeneca, Lund,
Suecia. Los autores desean agradecer a todos los investigadores y al personal de los centros del estudio
su valiosa contribución al ensayo y a Ian Naya
(AstraZeneca, Lund, Suecia) su ayuda en la redacción.
Bibliografía
Budesónida/formoterol en DAM en comparación salmeterol/fluticasona en dosis fija
© 2004 LIBRAPHARM LTD – Curr Med Res Opin 2004; 20(2)
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Budesónida/formoterol en DAM en comparación salmeterol/fluticasona en dosis fija Aalbers y cols.
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Título y publicación originales:
“Adjustable maintenance dosing with budesonide/formoterol compared with fixed-dose salmeterol/fluticasone in moderate to severe asthma”,
R. Aalbers y cols. Current Medical Research and Opinion 2004; 20(2): 225-240.
Traducido por Wolters Kluwer Health, Adis International Ediciones Médicas, S.A. del artículo original en inglés que ha sido publicado en la revista:
Current Medical Research and Opinion. © 2004 LIBRAPHARM
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