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Estudio de la Sociedad Europea de Medicina de
Cuidados Intensivos sobre la hipotermia terapéutica
(32ºC-35ºC) para reducir la PIC después del
traumatismo craneoencefálico
PROTOCOLO
Eurotherm3235Trial
VERSIÓN 8, 9 de mayo de 2012
Investigador Jefe:
Profesor Peter Andrews
Financiado por:
National Institute for Health Research
Health Technology Assessment (NIHR
HTA) Programme
Patrocinado por:
La Universidad de Edimburgo y el Sistema
Nacional de Salud de Lothian
Protocolo Eurotherm3235trial Versión 8, 9 de mayo de 2012
ISRCTN 34555414
Índice del protocolo
Título
1.0
Introducción
1.1
Antecedentes
1.2
Justificación del estudio
Nº de página
1
1-6
6-7
2.0
2.1
2.2
2.3
2.3.1
2.3.2
OBJETIVOS DEL ESTUDIO
Hipótesis
Preguntas de investigación
Criterios de valoración del estudio
Principal
Secundarios
8
8
8
8
8
3.
3.1
3.2
DISEÑO DEL ENSAYO
Diseño del ensayo
Calendario del proyecto
9-10
11
4.
4.1
4.2
4.3
POBLACIÓN DEL ESTUDIO
Tamaño de la muestra
Criterios de inclusión
Criterios de exclusión
11
11-12
12
5.0
5.1
5.2
5.3
SELECCIÓN E INCLUSIÓN DE LOS PARTICIPANTES
Identificación de los participantes
Consentimiento de los participantes
Selección de la elegibilidad
12
12-13
13
5.4
5.4.1
5.4.2
5.4.3
ALEATORIZACIÓN
Aleatorización
Asignación del tratamiento
Retirada anticipada
13
13
14
6.0
RECOGIDA Y COMPROBACIÓN DE LOS DATOS
14-16
7.0
7.1
7.2
7.3
7.4
ESTADÍSTICA Y ANÁLISIS
Cálculo del tamaño de la muestra
Análisis principal propuesto
Otros análisis previstos
Análisis económico
16-17
17
17-18
18
8.0
8.1
8.2
8.3
8.4
8.5
REACCIONES ADVERSAS
Definiciones
Detección y registro de las RAG
Evaluación de las RAG
Notificación de las RAG
Procedimientos de seguimiento
18-19
19
19
19-20
20
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ISRCTN 34555414
9.0
9.1
9.2
9.3
9.4
9.5
9.6
Gestión del ensayo y disposiciones de supervisión
Grupo gerente del proyecto
Gestión del ensayo
Comité de dirección del ensayo
Comité de supervisión de datos de seguridad
Inspección de registros
Seguimiento del estudio
20
20-21
21
22
22-23
23
10.
10.1
10.2
10.2.1
10.2.2
10.2.3
10.2.4
10.2.5
10.2.6
10.2.7
MÓDULO DE LAS BUENAS PRÁCTICAS CLÍNICAS
Realización ética del estudio
Responsabilidades del investigador
Consentimiento informado
Personal del centro del estudio
Registro de los datos
Documentación del investigador
Formación en las BPC
Confidencialidad
Protección de datos
23
23-24
24
24
24
24
24-25
25
25
11.
11.1
11.2
11.3
11.4
RESPONSABILIDADES EN LA REALIZACIÓN DEL ESTUDIO
Enmiendas del protocolo
25-26
Violaciones y desviaciones del protocolo
26
Conservación de los registros del estudio
26
Final del estudio
26
12.
COMUNICACIÓN, PUBLICACIONES Y NOTIFICACIÓN DE LOS
RESULTADOS
12.1 Política de autoría
26-27
12.2 Publicación
27
13.
BIBLIOGRAFÍA
27-30
LISTADO DE ANEXOS
Anexo 1
Anexo 2
Anexo 3
Anexo 4
Anexo 5
Anexo 6
Anexo 7
Anexo 8
Anexo 9
Anexo 10
Anexo 11
Anexo 12
Anexo 13
Anexo 14
Directriz sobre la inducción y mantenimiento de la hipotermia
Directriz sobre la detección del temblor
Cuestionario extendido de la escala de resultados de Glasgow
(GOSe)
Carta para el paciente que se enviará con el GOSe
Procedimiento de consentimiento
Hojas de información
Documentos de consentimiento
Formulario de selección
Formulario de aleatorización
Formulario de retirada del paciente
Cuadernos de recogida de datos
Escala modificada de handicap de Oxford
Carta para el médico de familia
Carta para el mejor contacto
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Anexo 15
Anexo 16
Anexo 17
Anexo 18
Cuestionario abreviado de la escala de resultados de Glasgow
(GOS)
Carta recordatoria que se enviará con el GOS
Gráfica de Lund-Browder
Formulario de reacción adversa grave
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1.0
1.1
INTRODUCCIÓN
Antecedentes
El traumatismo craneoencefálico (TCE) es una de las causas principales de muerte y de
discapacidad severa en el mundo. Cada año se producen 1.000.000 de hospitalizaciones
por TCE en la Unión Europea (UE). Produce la mayor parte de las 50.000 muertes por
accidentes de tráfico y deja 10.000 personas severamente discapacitadas: tres cuartas
partes de estas víctimas son jóvenes [1]. Además, el TCE origina 290.000
hospitalizaciones, 51.000 muertes y deja 80.000 personas con discapacidades
neurológicas permanentes anualmente en Estados Unidos [2]. La consecuencia de esto es
un impacto emocional y físico devastador y una enorme carga económica [3].
Se ha demostrado que la hipotermia terapéutica mejora el resultado después de una parada
cardiaca [3], por lo que las directrices del Consejo Europeo de Reanimación y de la
Sociedad Americana del Corazón [4;5] recomiendan el uso de hipotermia en estos
pacientes. Asimismo se cree que la hipotermia mejora el resultado neurológico después de
la asfixia neonatal [6]. Las poblaciones de pacientes con parada cardiaca y asfixia
neonatal acuden con rapidez a los servicios sanitarios y su diagnóstico no suele suponer
ningún dilema, por lo que se puede implementar hipotermia sistémica terapéutica
relativamente pronto. Debido a esto, la hipotermia en estas dos poblaciones es similar a la
de los modelos de laboratorio, donde se comienza la hipotermia sistémica terapéutica muy
pronto después de la lesión, con resultados muy alentadores [7].
La necesidad de reanimación y de tomografía computarizada (TC) para confirmar el
diagnóstico en pacientes con TCE son factores que retrasan la intervención con
estrategias de reducción de la temperatura. Tradicionalmente, los tratamientos del TCE se
han centrado en restaurar y mantener una perfusión cerebral adecuada, evacuar
quirúrgicamente hematomas grandes en caso necesario y prevenir o tratar con prontitud el
edema [3]. La inflamación cerebral se puede monitorizar determinando la presión
intracraneal (PIC), y en la mayoría de los centros se utiliza la PIC para dirigir los
tratamientos y monitorizar sus logros. El uso de hipotermia en el TCE deberá entenderse
dentro de este contexto.
Fisiopatología
La isquemia desempeña un papel fundamental en todas las formas de lesión cerebral y por
tanto la prevención de la lesión isquémica (o secundaria) es clave en todas las estrategias
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neuroprotectoras [3]. A continuación se origina una cascada de procesos compleja a nivel
celular después de un periodo de isquemia que comienza minutos u horas después de la
lesión y perdura durante 72 horas o incluso más. Por esto, es posible que haya una
ventana de oportunidad de varias horas, o incluso días, durante la cual es posible mitigar
la lesión mediante tratamientos como la hipotermia [3].
Revisión de la evidencia clínica
En total se han efectuado 29 estudios clínicos para evaluar los efectos de la hipotermia en
el TCE. De estos estudios, 27 se realizaron en pacientes adultos y 18 de estos incluyeron
grupos de control. Los datos de un estudio piloto posteriormente se incluyeron en un
estudio más grande, por lo que quedaron 17 estudios. Como se ha señalado anteriormente,
los protocolos de los estudios fueron considerablemente diferentes, y no todos fueron
(correctamente) aleatorizados [3]. En total, 131 pacientes fueron incluidos en dos estudios
realizados con pacientes con PIC normal. Solo uno de estos estudios notificó datos de
resultados (a los 3 meses) y los resultados no mostraron diferencias significativas entre
los grupos (buen resultado en 21/45 (hipotermia) frente a 27/46 pacientes (controles),
p=0,251) [8].
Dieciocho estudios, con datos de resultados disponibles de 2096 pacientes, utilizaron
hipotermia en pacientes con PIC alta refractaria a los tratamientos “convencionales”
(normalmente sedación/analgesia, parálisis, terapia osmótica y, algunas veces,
barbitúricos) [9-26]. Los resultados se resumen en la Figura 1 más adelante. Todas las
reducciones observadas en la PIC ocurrieron durante el enfriamiento. Trece de estos
estudios notificaron mejorías significativas en el resultado asociadas a la hipotermia
[10;12-14;16;17;19-25]. Todos los estudios se realizaron en centros especializados en
traumatismos neurológicos, con experiencia en la aplicación de hipotermia y en el manejo
de sus efectos secundarios. Diez fueron estudios monocéntricos [10;12;14;16;17;20;2225] y tres multicéntricos (todos efectuados en China) [14,20,22]. En otros cuatro estudios
[11;15;18;21], se observó una tendencia hacia un mejor resultado, pero estas diferencias
no fueron estadísticamente significativas.
La interpretación de estos resultados es complicada debido a que los estudios incluyeron a
diferentes categorías de pacientes, con diferentes tipos de lesiones y utilizaron protocolos
de tratamiento con grandes diferencias [27]. La mayoría utilizó como criterio de inclusión
una PIC alta, aunque algunos utilizaron criterios de TC. La duración del enfriamiento
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osciló entre 24 horas y más de 5 días, y las velocidades de recalentamiento también
fueron distintas. Algunos estudios utilizaron la PIC como orientación de la profundidad y
duración del tratamiento, aunque las respuestas a la hipertensión intracraneal de rebote
fueron diferentes [3]. El uso de cointervenciones, tales como terapia osmótica, sedación,
analgesia, parálisis, objetivos de la presión arterial media (PAM) y presión de la perfusión
cerebral (PPC), también varió considerablemente [3]. Todos estos factores pueden afectar
al resultado después del TCE en general y a la posible eficacia del enfriamiento en
particular. Por tanto, la interpretación, comparación y agregación de los resultados de
estos estudios representan varios retos complejos.
Por el contrario, uno de los dos estudios grandes multicéntricos, aleatorizados y
controlados no demostró que la hipotermia terapéutica mejorara el resultado a los 6 meses
del TCE (RR de un mal resultado 1; IC del 95% 0,8-1,2; p=0,99) [9]. Un número
significativamente mayor de pacientes hospitalizados con hipotermia que fueron
aleatorizados a normotermia y, por tanto, recalentados, presentó un mal resultado (78%
n=31), en comparación con los pacientes con hipotermia y tratados con hipotermia (61%
n=38) (p=0,09).
En el análisis posterior quedó claro que aunque este estudio estaba bien diseñado desde el
punto de vista metodológico, había una importante variabilidad entre centros en cuanto al
efecto del tratamiento de hipotermia, edad de los participantes, severidad de las
puntuaciones de la enfermedad entre los grupos, manejo de la hipertensión intracraneal y
manejo hemodinámico e hídrico [28]. La hipotermia terapéutica en el grupo de hipotermia
se inició relativamente tarde y a una velocidad de enfriamiento lenta (tiempo medio hasta
alcanzar la temperatura objetivo >8 horas) en todos los centros.
Se produjo hipotensión (de duración >2 horas) e hipovolemia con una frecuencia tres
veces mayor en el grupo de hipotermia. Asimismo se produjo bradicardia asociada a
hipotensión con una frecuencia cuatro veces mayor en este grupo y también se observaron
trastornos hidroelectrolíticos e hiperglucemia con más frecuencia en el grupo de
hipotermia [9]. Todas estas complicaciones son efectos secundarios conocidos de la
hipotermia. La mayoría de ellos se puede prevenir fácilmente con un cuidado intensivo
bueno y no deben considerarse consecuencias inevitables del tratamiento con hipotermia.
Ya que incluso los episodios muy breves de hipotensión o hipovolemia pueden afectar
negativamente al resultado en el TCE, esta y otras cuestiones pueden haber afectado
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significativamente a los resultados de este ensayo [29-31]. Un posible problema fue que
algunos centros participantes tenían muy poca o ninguna experiencia en el uso de la
hipotermia. Los centros grandes, familiarizados con las técnicas de enfriamiento,
mostraron resultados neurológicos aparentemente favorables, mientras que los centros
más pequeños mostraron malos resultados.
Inducción de la hipotermia
El uso más ampliamente aceptado de la hipotermia es después de una parada cardiaca.
Dos estudios aleatorizados y controlados en este grupo de pacientes han demostrado
mejorías neurológicas significativas en los pacientes tratados con hipotermia muchas
horas después de la lesión, cuyos ritmos cardiacos iniciales estaban en fibrilación
ventricular o en taquicardia ventricular [32;33]. Datos posteriores de un amplio estudio de
pacientes después de haber sufrido un infarto de miocardio sugieren que el tamaño del
infarto se redujo en los pacientes que fueron enfriados a <35ºC antes de la intervención
coronaria [34]. Por tanto, sugieren que unas velocidades de enfriamiento más rápidas
pueden ser beneficiosas para el resultado de los pacientes.
Los métodos de enfriamiento pueden dividirse a grandes rasgos en técnicas de
enfriamiento de superficie (externo) y de enfriamiento central [35]. El estudio anterior
utilizó solo aparatos de enfriamiento externo y se observó que muchos pacientes no
alcanzaron la temperatura objetivo lo suficientemente rápido antes de comenzar la
intervención coronaria [34]. A pesar de los avances tecnológicos en los aparatos de
enfriamiento externo y la introducción de catéteres endovasculares para el enfriamiento
central, se sigue necesitando una media de 2 o 3 horas para alcanzar las temperaturas de
32ºC-34ºC [35]. Los aparatos de enfriamiento externo que hay actualmente son
relativamente grandes y engorrosos. Esto, junto con la necesidad de personal con
conocimientos especializados en el manejo de la hipotermia terapéutica, puede impedir el
uso de esta técnica fuera de la Unidad de Cuidados Intensivos [35].
Un estudio reciente investigó la viabilidad, la velocidad y las tasas de complicación de la
perfusión intravenosa de líquidos refrigerados para inducir rápidamente la hipotermia en
pacientes con diversas lesiones neurológicas [35]. Los resultados mostraron que una
perfusión de 1500 ml de suero salino al 0,9%, administrada a lo largo de 30 minutos, en
pacientes sin choque cardiaco, redujo la temperatura central de 36,9 ± 1,9ºC a
34,6 ± 1,5ºC a los 30 minutos y a 32,9 ± 0,9ºC a los 60 minutos. La monitorización
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continua de la tensión arterial, el ritmo cardiaco, la presión venosa central, los gases
arteriales y los niveles séricos de electrolitos, plaquetas y leucocitos no mostró reacciones
adversas significativas [35].
Cuando se desarrolla hipotermia, el organismo intenta inmediatamente contrarrestar la
caída de temperatura para mantener la homeostasis [36]. Uno de los mecanismos
fundamentales de producción de calor es el temblor, lo que puede dar lugar a un aumento
del consumo de oxígeno del 40%-100% que puede ser perjudicial en esta población de
pacientes. Se sabe que los sedantes aumentan el flujo sanguíneo periférico, lo que a su vez
aumentará la transferencia de calor desde el compartimento central al periférico,
reduciéndose así la temperatura central [36]. Por tanto, el temblor puede contrarrestarse
con la administración de sedantes, anestésicos, opioides y/o paralizantes [36].
Sin embargo, cabe destacar que la capacidad y la efectividad de los mecanismos de
regulación de la temperatura corporal disminuyen con la edad. Los pacientes más jóvenes,
por lo tanto, reaccionarán antes y con más intensidad que los pacientes mayores. Por este
motivo, al inducir la hipotermia en pacientes más jóvenes suele ser necesario utilizar
dosis altas de sedantes a fin de contrarrestar los mecanismos de regulación [36].
Metanálisis
Se han publicado 6 metanálisis entre los años 2000 y 2008 [37-42]. Estos incluyen
diferentes números de ensayos, con procedimientos de aleatorización y ciego de calidad
variante. En todos se encontró una tendencia hacia efectos positivos de la hipotermia en el
resultado neurológico, aunque solo se alcanzó significación estadística en dos revisiones:
RR del resultado neurológico mejorado de 0,78 (IC del 95% 0,63-0,98) [37] y RR de 0,68
(IC del 95% 0,52-0,89) [38].
El metanálisis más reciente [42] incluyó 8 ensayos que estudiaron grupos de pacientes
comparables en la línea basal. Se demostró que la hipotermia redujo la mortalidad en un
20%, aunque no tuvo significación estadística (RR de 0,80; IC del 95% 0,59-1,09). El
análisis de subgrupos mostró que este efecto fue significativamente mayor cuando se
mantenía la hipotermia durante >48 horas (RR 0,51; IC del 95% 0,33-0,79). Asimismo, se
asoció la hipotermia a un aumento no significativo del 25% en el resultado neurológico
cuando se determinó con la escala de resultados de Glasgow a los 6 meses (RR 1,25; IC
del 95% 0,96-1,62). A pesar de no alcanzar la significación estadística, los resultados
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Protocolo Eurotherm3235trial Versión 8, 9 de mayo de 2012
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mostraron un aumento de la probabilidad de mejorar el resultado neurológico cuando se
mantenía el enfriamiento durante >48 horas (RR 1,91; IC del 95% 1,28-2,85). Otro
hallazgo clave de este metanálisis es que la hipotermia solo fue significativamente
beneficiosa en aquellos pacientes que no habían recibido terapia con barbitúricos (RR
0,58 IC del 95% 0,40-0,85).
Se puede criticar de estos metanálisis que la mayoría no tuvo en cuenta las importantes
diferencias en los grupos de pacientes (por ejemplo, pacientes con o sin hipertensión
intracraneal) y las diferencias en los protocolos de tratamiento, a excepción del uso de
hipotermia. Únicamente uno diferenció entre los estudios que incluyeron a pacientes con
PIC normal y los que incluyeron a pacientes con hipertensión intracraneal, y no encontró
ninguna mejoría neurológica asociada a la hipotermia [41]. Dos evaluaron los efectos de
la duración del tratamiento y la velocidad de recalentamiento [37;38], y concluyeron que
el enfriamiento durante >48 horas y velocidades de recalentamiento de 24 horas, o 1ºC
cada 4 horas, fueron los factores claves en la reducción de la mortalidad (RR 0,70; IC del
95%, 0,56-0,87) y la mejora del resultado neurológico (RR, 0.79; IC del 95% 0,63-0,98),
respectivamente.
1.2
Justificación del estudio
La evidencia de investigaciones anteriores muestra que el tratamiento con hipotermia
terapéutica para reducir la hipertensión intracraneal puede mejorar el resultado del
paciente después del TCE. Un metanálisis reciente ha demostrado la relación clave entre
la duración del tratamiento con hipotermia y la velocidad de recalentamiento con el
resultado del paciente. Se observó un mejor resultado del paciente cuando se mantuvo la
hipotermia entre 48 horas y 5 días y el recalentamiento de los pacientes se efectuó
lentamente (1ºC cada 4 horas). Parece ser también importante la experiencia que se tenga
con el enfriamiento si se quieren evitar las complicaciones que pueden contrarrestar los
beneficios de la hipotermia.
El ensayo Eurotherm3235Trial investigará la relación entre la hipotermia terapéutica para
la reducción de la PIC después de un TCE y el resultado del paciente. En el ensayo
participarán pacientes con TCE que tienen una PIC >20 mmHg resistente a la terapia de
estadio 1 (ver Figura 1).
6
Protocolo Eurotherm3235trial Versión 8, 9 de mayo de 2012
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Figura 1: Estadios del manejo terapéutico después de un traumatismo craneoencefálico
[37;43]
ESTADIO 1
ESTADIO 2
Ingreso en la Unidad de
Cuidados Intensivos (UCI)
Ventilación PaO2 ≥11 kPa
PaCO2 4,5-5,0 kPa
Sedación
Analgesia ± parálisis
Elevación cabecero de la
cama de 30º
Líquidos intravenosos ±
inotrópicos para mantener
presión arterial media
(PAM) ≥80 mmHg
Manitol (mantener
osmolaridad sérica <315 m
osmoles)
Ventriculostomía ± drenaje
LCR
Eliminación quirúrgica de
las lesiones que ocupan
espacio
± anticonvulsivantes
profilácticos
Suero salino hipertónico
(evitar en pacientes
hiponatrémicos, precaución
en pacientes con problemas
cardiacos o pulmonares)
Inotrópicos para mantener
la presión de perfusión
cerebral (PPC) ≥60 mmHg
ESTADIO 3
Terapia con barbitúricos
Craniectomía
descompresiva
Monitorizar niveles de
magnesio en sangre y
restituir según sea necesario
No se permite el uso de
barbitúricos
± hipotermia terapéutica
El umbral de tratamiento recomendado por la Fundación de Traumatismo Cerebral (The
Brain Trauma Foundation) para el tratamiento de la PIC es de 20 mmHg [37]. Aunque el
pronto enfriamiento después de la lesión se considera beneficioso, esto se ve
contrarrestado por la falta de beneficio de la hipotermia en ausencia de una PIC elevada.
Por lo tanto, para la inclusión de pacientes en este ensayo, no podrán haber transcurrido
más de 10 días tras la lesión. Este posible retraso en el enfriamiento se compensará, en
cierta medida, por la inducción de la hipotermia con 20-30 ml/kg de suero salino al 0,9%
refrigerado y administrado por vía intravenosa a lo largo de 20-30 minutos. No se
especifica una duración máxima de enfriamiento y se continuará con la hipotermia hasta
que la PIC deje de depender de la reducción de la temperatura para mantenerse por debajo
de 20 mmHg. A continuación, se empezará a recalentar lentamente a los pacientes a una
velocidad de 0,25ºC por hora (1ºC cada 4 horas).
Se utilizará la escala extendida de resultados de Glasgow para evaluar el resultado del
paciente a los 6 meses. Se espera que muchos pacientes con TCE grave tengan un
resultado malo. Por tanto, se utilizará este cuestionario de resultados ya que es más
sensible a la hora de diferenciar entre categorías de resultados peores después de un TCE.
2
OBJETIVOS DEL ESTUDIO
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Protocolo Eurotherm3235trial Versión 8, 9 de mayo de 2012
ISRCTN 34555414
2.1
Hipótesis
Se reducirán la morbilidad y la mortalidad de los pacientes tratados con hipotermia
terapéutica (32ºC-35ºC) en comparación con los que solo reciben tratamiento
convencional después de un TCE.
2.2
Preguntas de investigación
¿Reduce la hipotermia terapéutica (32ºC-35ºC) la morbilidad y la mortalidad a los 6
meses de un TCE, según la evaluación mediante el cuestionario extendido de la escala de
resultados de Glasgow?
¿Reduce la hipotermia terapéutica (32ºC-35ºC) la hipertensión intracraneal?
¿Es la hipotermia terapéutica un tratamiento rentable para mejorar el resultado después de
un TCE?
2.3
Criterios de valoración del estudio
2.3.1
Principal
•
Resultado a los 6 meses utilizando el cuestionario de la escala extendida de
resultados de Glasgow (GOSE)
2.3.2
Secundarios
•
Mortalidad a los 6 meses
•
Control de la presión intracraneal (PIC)
•
Incidencia de neumonía en ambos grupos
•
Tiempo de estancia en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) y en el hospital
•
Puntuación en la escala modificada de handicap de Oxford al mes, alta del
hospital de aleatorización o muerte, lo que ocurra primero
•
Correlación entre el resultado previsto utilizando la escala modificada de
handicap de Oxford en el momento del alta hospitalaria y la puntuación del GOSE
a los 6 meses de la lesión
•
Aspectos económico-sanitarios (dependiente de financiación externa adicional)
3.
DISEÑO DEL ENSAYO
3.1
Diseño del ensayo
8
Protocolo Eurotherm3235trial Versión 8, 9 de mayo de 2012
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Se trata de un ensayo pragmático, multicéntrico, aleatorizado y controlado para investigar
los efectos de la hipotermia (32ºC-35ºC) en el resultado después de un traumatismo
craneoencefálico. El tiempo de reclutamiento del estudio será de 41 meses. Los
participantes serán aleatorizados al grupo de control o al grupo de intervención (Figura 3).
Los participantes asignados al grupo de control recibirán tratamiento estándar sin
hipotermia terapéutica. Los participantes aleatorizados al grupo de intervención recibirán
tratamiento estándar con hipotermia terapéutica. La hipotermia se iniciará con 20-30 ml
por kilogramo (Kg) de suero salino al 0,9% refrigerado administrado por vía intravenosa
y se mantendrá utilizando la técnica de enfriamiento que haya disponible en el centro. Se
ha diseñado un flujograma para la inducción y mantenimiento de la hipotermia
terapéutica en el grupo de intervención (Anexo 1). La profundidad de la hipotermia
(rango: 32ºC-35ºC) estará guiada por la PIC, es decir, cuanto más alta sea la presión, más
baja será la temperatura objetivo. Se ha diseñado una directriz para la detección y el
tratamiento del temblor en el grupo de intervención (Anexo 2). La directriz se ha diseñado
específicamente para este ensayo, recurriendo a:
•
El protocolo del hospital del Mission Hospital, Condado de Orange, California
(permiso concedido por Mary Kay Bader, Neuro CNS, Mission Hospital,
Condado de Orange, California)
•
El protocolo del hospital del University Medical Centre, Utrecht, Países Bajos
(permiso concedido por el Dr. Kees Polderman, UMC, Utrecht, Países Bajos)
•
La escala de valoración del temblor a pie de cama [44]
Se mantendrá la hipotermia terapéutica de 32ºC-35ºC durante al menos 48 horas en el
grupo de tratamiento. Estudios previos han demostrado que la hipotermia terapéutica de
48 horas de duración como mínimo muestra una tendencia a reducir la mortalidad y
mejorar la función neurológica después de un TCE [42]. La hipotermia continuará durante
el tiempo necesario para reducir y mantener la PIC <20 mmHg. Las Directrices de la
Fundación de Traumatismo Cerebral, 2007, definen la hipertensión intracraneal como una
PIC >20 mmHg [37]. Junto con la terapia de hipotermia terapéutica, todos los pacientes
del grupo de intervención continuarán recibiendo tratamiento con las terapias de los
estadios 1 y 2, según sea necesario, para reducir la hipertensión intracraneal [37;38]. Si la
PIC elevada se vuelve resistente a estas terapias a pesar de aumentar la profundidad de la
hipotermia, el tratamiento puede elevarse para incluir las intervenciones del estadio 3. En
caso de que esto sea necesario, se deberá suspender el tratamiento de hipotermia
terapéutica en los pacientes asignados al grupo de tratamiento y se recalentará a los
9
Protocolo Eurotherm3235trial Versión 8, 9 de mayo de 2012
ISRCTN 34555414
pacientes utilizando la directriz de recalentamiento. Se deberá documentar el motivo de la
elevación del tratamiento en el cuaderno de recogida de datos diarios.
El criterio de valoración principal del Eurotherm3235trial es el resultado a los 6 meses del
traumatismo craneoencefálico utilizando el cuestionario GOSE (Anexo 3). El centro
coordinador enviará por correo a los participantes el cuestionario GOSE junto con una
carta de acompañamiento (Anexo 4) 6 meses después de la aleatorización.
Figura 3: Flujograma del estudio
Manejo del traumatismo craneoencefálico
Ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI)
Terapia de estadio 1
PIC >20 mmHg en los 10 días después de la lesión – Comprobar elegibilidad,
obtener consentimiento, después ALEATORIZAR al paciente
Grupo de control
Tratamiento estándar
(Estadios 1+2)
Sin hipotermia terapéutica
Prohibidos los
barbitúricos
Grupo de tratamiento
Tratamiento estándar
(Estadios 1+2)
HIPOTERMIA 32ºC-35ºC
durante ≥ 48 horas
Perfusión de 20-30 ml/kg de
suero salino al 0,9%
refrigerado, después técnica de
enfriamiento disponible en el
centro
Prohibidos los barbitúricos
Opciones de estadio 3 (en caso necesario)
Tratamiento médico continuado
Terapia con barbitúricos con monitorización del EEG
procesado
Craniectomia descompresiva
Otra intervención quirúrgica en caso necesario
Día 28, alta hospitalaria o
fallecimiento
Escala modificada de handicap de Oxford
Duración de la estancia en la UCI y el
hospital
Seguimiento a los 6 meses
Cuestionario de la escala extendida
de resultados de Glasgow
3.2
Calendario del proyecto
10
Protocolo Eurotherm3235trial Versión 8, 9 de mayo de 2012
ISRCTN 34555414
Fecha
Meses
Ene 09-Mar 09
Abr 09-Nov 15
1-3
4-83
Número total de
meses
3
79
Sept 09-Mar 16
9-86
77
Nov 09-Jul 16
11-91
80
May 10-Ene 17
17-97
80
Feb 17-Jul 17
98-103
6
Acción
Finalizar protocolo
Obtener las
aprobaciones de
CEIC y hospitales
Iniciación de
centros de ensayo y
personal
Inclusión de los
pacientes
Seguimiento de los
pacientes
Análisis y
notificación
Timeline
Calendario
Calendario
de Eurotherm3235Trial
Eurotherm3235Trial
Timeline
1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49 51 53 55 57 59 61 63 65 67 69 71 73 75 77 79 81 83 85 87 89 91 93 95 97
Meses
Finalizar Protocol
protocolo
Finalise
Aprobaciones
CEIC
Ethical
Approvals
Months
de inclusión
Iniciación
deofcentros
del
ensayo Fase
Initiation
Trial Centres
Recruitment
Phase
4.
POBLACIÓN DEL ESTUDIO
4.1
Tamaño de la muestra
Fase
de seguimiento
Follow
up Phase
Análisis
de los datos
Data Analysis
Se incluirá a un total de 600 pacientes (300 por grupo de tratamiento). Participarán al
menos 70 hospitales especializados en el cuidado de pacientes con TCE de todo el
mundo, incluidos centros de Bélgica, Alemania, Italia, Países Bajos, España, Suecia y el
Reino Unido.
4.2
Criterios de inclusión
1) Considerarse con la edad legal para otorgar el consentimiento para participar en
una investigación
2) Traumatismo craneoencefálico primario cerrado
3) Aumento de la PIC >20 mmHg durante ≥5 minutos tras tratamientos de primera
línea sin causa reversible evidente, por ej.: posición del paciente, tos, sedación
inadecuada
4) ≤10 días desde el traumatismo craneoencefálico inicial
11
Protocolo Eurotherm3235trial Versión 8, 9 de mayo de 2012
ISRCTN 34555414
5) Dispositivo o técnica de enfriamiento disponible durante >48 horas
6) Temperatura central ≥36ºC (en el momento de la aleatorización)
7) TC cerebral anormal. Esto se define como una TC que muestra hematoma,
contusión, edema, hernia o cisternas basales comprimidas.
4.3
Criterios de exclusión
1) El paciente ya recibe tratamiento con hipotermia terapéutica
2) Administración de una perfusión de barbitúricos antes de la aleatorización
3) Poca probabilidad de sobrevivir las siguientes 24 horas en opinión del especialista
de la UCI o del neurocirujano que trata al paciente
4) Temperatura ≤34ºC al ingreso en el hospital
5) Embarazo*
* Todas las pacientes en edad fértil que cumplan los criterios de inclusión se someterán a una prueba de embarazo. El
investigador o la enfermera de la investigación en la UCI realizarán esta prueba como parte del procedimiento de selección de la
elegibilidad.
5.0
SELECCIÓN E INCLUSIÓN DE LOS PARTICIPANTES
5.1
Identificación de los participantes
Los participantes elegibles serán identificados por el personal de enfermería y médico de
la UCI.
5.2
Consentimiento de los participantes
Los pacientes elegibles para este estudio deben tener la PIC alta a pesar de las opciones
de tratamiento de estadio 1 para el manejo del traumatismo craneoencefálico. Las
opciones de tratamiento de estadio 1 incluyen sedación y ventilación, por lo que los
participantes no podrán otorgar ellos mismos el consentimiento informado.
Ver el Anexo 5 para el procedimiento de consentimiento, el Anexo 6 para las hojas de
información y el Anexo 7 para los documentos de consentimiento. Las hojas de
información para los pacientes y los familiares se han diseñado tras consultas con
pacientes que han sufrido TCE y sus familiares. Las consultas tuvieron lugar en el centro
social del Edinburgh Headway Group, una organización sin fines lucrativos registrada
para pacientes con lesiones cerebrales. Podrá encontrarse información relativa a la
organización sin fines lucrativos en: http://www.edinburghheadway.org.uk
5.3
Selección de la elegibilidad
12
Protocolo Eurotherm3235trial Versión 8, 9 de mayo de 2012
ISRCTN 34555414
Se completará un registro de selección de todos los pacientes elegibles (Anexo 8). En este
formulario, se registrarán datos que incluyen los criterios de inclusión cumplidos, los
criterios de exclusión no cumplidos y la fecha de obtención del consentimiento. Se
guardará en un armario cerrado con llave en el centro. Estos datos se introducirán
asimismo en la base de datos del ensayo mediante el CRD electrónico de modo que la
oficina del ensayo pueda monitorizar la velocidad de inclusión y/o de rechazo en cada
centro.
5.4
Aleatorización
5.4.1
Aleatorización
Los pacientes deben ser aleatorizados lo antes posible después de cumplir los criterios de
inclusión. La aleatorización de los participantes a hipotermia o a tratamiento estándar se
realizará utilizando un servicio de aleatorización centralizado basado en Internet o un
servicio de aleatorización telefónico, dependiendo de la tecnología disponible en cada
centro (Anexo 9).
La asignación del tratamiento se minimizará utilizando las siguientes covariables basales;
1. Centro del ensayo
2. Edad < o ≥45 años
3. Puntuación de 1-2 o 3-6 en el componente motor de la escala de coma de
Glasgow después de la reanimación
4. Tiempo desde la lesión < o ≥12 horas
5. Pupilas; ambas reactivas o 1 o ninguna reactiva
5.4.2
Asignación del tratamiento
Es imposible mantener el ciego de los investigadores locales con respecto al tratamiento
asignado, ya que será clínicamente obvio qué pacientes reciben hipotermia, por ej.: el
equipo requerido, la temperatura del paciente, valores sanguíneos, requisitos hídricos. Sin
embargo, se garantizará el ciego de las evaluaciones de los datos de los resultados, ya que
el centro coordinador enviará el cuestionario GOSE por correo a los participantes.
5.4.3
Retirada anticipada
La participación en cualquier ensayo de investigación es voluntaria y, por lo tanto, el
participante o su representante legal podrán decidir abandonar el ensayo en cualquier
momento. En este caso, se debe indicar claramente en un formulario de retirada
13
Protocolo Eurotherm3235trial Versión 8, 9 de mayo de 2012
ISRCTN 34555414
anticipada (Anexo 10) si los datos anteriormente recogidos pueden seguirse utilizando
para el análisis y de qué parte del ensayo se retira el paciente;
1. Retirada completa - la intervención de hipotermia se interrumpirá de forma
segura, no se recogerán más datos y los datos previamente recogidos no se
utilizarán en el análisis.
2. Retirada completa – no se recogerán más datos y la intervención de hipotermia se
interrumpirá de forma segura, pero los datos previamente recogidos podrán
utilizarse en el análisis.
3. Retirada de la intervención, pero acepta el seguimiento.
4. Retirada únicamente del seguimiento.
Si el paciente quiere retirarse del ensayo o su representante legal quiere retirarle, podrán
hacerlo libremente sin dar ninguna explicación y sin que repercuta en los cuidados
médicos o los derechos legales del paciente [45]. Sin embargo, si el médico encargado de
los cuidados médicos del paciente retira al paciente del estudio por motivos médicos,
deberá documentarse claramente el motivo de la retirada en el formulario de recogida de
datos y deberá cumplimentarse un formulario de reacción adversa grave (RAG), si
procede.
6.0
RECOGIDA Y COMPROBACIÓN DE LOS DATOS
La recogida diaria de datos comenzará el día de la aleatorización (línea base) para todos
los pacientes y continuará hasta retirar el monitor de la PIC. Los datos se recogerán
utilizando un cuaderno de recogida de datos electrónico (CRDe) (Anexo 11). Se incluirá
la escala modificada de handicap de Oxford (Anexo 12) que se completará en el momento
de dar el alta hospitalaria. Los centros con un acceso escaso o sin acceso a Internet
tendrán a su disposición copias en papel de todos los CRD. Todos los CRD deben
cumplimentarse en inglés y serán gestionados por Lincoln, París. Los datos con ciego y
los que puedan identificar a los pacientes se guardarán por separado en bases de datos
seguras. Todos los datos que puedan identificar a los pacientes serán guardados por el
centro coordinador.
En el caso de los centros que utilicen CRD en papel, todos los cuadernos deberán
cumplimentarse en inglés, con bolígrafo negro. La corrección de los datos solo podrá
realizarse tachando con una línea los datos incorrectos y escribiendo los datos correctos al
lado de los incorrectos. No se permiten líquidos correctores. Cualquier cambio de los
14
Protocolo Eurotherm3235trial Versión 8, 9 de mayo de 2012
ISRCTN 34555414
datos debe llevar la fecha y las iniciales del investigador o de la persona delegada. A
continuación, se enviarán por fax los CRD en papel al centro coordinador, donde los
datos se introducirán en la base de datos segura.
Datos de seguimiento
Se enviará por correo una carta al médico de cabecera/médico de familia del paciente,
informándole sobre la participación del paciente en el ensayo Eurotherm3235Trial
(Anexo 13).
El resultado del paciente se evaluará 6 meses después de la lesión utilizando el
cuestionario GOSE (Anexo 3). Ya que se trata del criterio de valoración principal del
estudio, es esencial obtener esta información. Si el paciente sigue en el hospital 6 meses
después de la lesión, un miembro del equipo independiente podrá visitar al paciente en la
habitación para rellenar el cuestionario con el paciente, si procede. Sin embargo, si el
paciente ha recibido el alta hospitalaria, el cuestionario será enviado a su domicilio. Un
miembro del equipo del ensayo llamará por teléfono al médico de cabecera/médico de
familia del paciente a fin de averiguar si el paciente sigue con vida antes de enviar el
cuestionario al paciente.
Es poco probable que el paciente sea capaz de cumplimentar el cuestionario por sí mismo
debido a la naturaleza de la lesión. Por lo tanto, se enviará asimismo una carta a la
persona que otorgó el consentimiento en nombre del paciente, invitándole a ayudar al
paciente a cumplimentar el formulario y a recordarle el estudio (Anexo 14). Esta carta se
enviará al mismo tiempo que el cuestionario GOSE al paciente. Si no hay respuesta del
paciente en el plazo de 3 semanas, se le enviará un cuestionario GOS abreviado (Anexo
15) con una carta de acompañamiento (Anexo 16).
Si sigue sin responder y el paciente ha recibido el alta hospitalaria, habrá que contactar
con el participante directamente por teléfono. Si el paciente no tenía la capacidad para
cumplimentar el cuestionario en el momento del alta hospitalaria y no se puede contactar
directamente por teléfono, se llamará por teléfono a la persona que dio el consentimiento
para la inclusión del paciente en el estudio y se cumplimentará el cuestionario GOS
abreviado por teléfono.
15
Protocolo Eurotherm3235trial Versión 8, 9 de mayo de 2012
ISRCTN 34555414
Sin embargo, si el paciente recuperó la capacidad antes del alta hospitalaria y ha otorgado
el consentimiento para continuar en la fase de seguimiento del estudio, pero no se le
puede contactar directamente por teléfono, no se realizarán más contactos. Este proceso
se abordará durante el procedimiento de consentimiento.
El personal en Edimburgo trabajará estrechamente con los investigadores locales para
obtener datos lo más completos y exactos posible. Los datos clave, como por ejemplo los
criterios de valoración, se introducirán por duplicado al 100% en la base de datos del
ensayo. Además, se harán comprobaciones exhaustivas de los intervalos y de la
coherencia para mejorar la calidad de los datos.
7.0
ESTADÍSTICA Y ANÁLISIS DE LOS DATOS
7.1
Cálculo del tamaño de la muestra
El criterio de valoración principal de este ensayo es el resultado a los 6 meses,
determinado mediante el cuestionario GOSE. Seis metanálisis publicados entre los años
2000 y 2008 han proporcionado la evidencia principal. Incluyeron diferentes números de
ensayos clínicos y analizaron cada ensayo en función de una evaluación de la calidad de
los procedimientos de aleatorización y de ciego. Todos los metanálisis encontraron una
tendencia hacia efectos positivos de la hipotermia en el resultado neurológico, aunque
solo se alcanzó significación estadística en dos de ellos [37;38].
Con un análisis dicotómico convencional del cuestionario GOSE, comparando las
proporciones de pacientes con un desenlace desfavorable en los dos grupos, un ensayo de
600 pacientes tiene una potencia del 81% al nivel de significación del 5% (bilateral) para
detectar una reducción absoluta del 12% (60% que se reduce a 48%). Hay una potencia
del 87% para detectar una reducción absoluta del 13% (60% que se reduce a 47%).
Se trata de un análisis conservador en comparación con la revisión sistemática de
Peterson et al (42) del enfriamiento terapéutico optimizado.
Utilizando un análisis ordinal del cuestionario GOSE junto con el ajuste de las
covariables, es posible aumentar la eficiencia estadística del análisis. Si conseguimos los
aumentos de eficiencia sugeridos por las simulaciones llevadas a cabo por los
investigadores de IMPACT (46) y demostrados en un reanálisis del ensayo CRASH (47),
16
Protocolo Eurotherm3235trial Versión 8, 9 de mayo de 2012
ISRCTN 34555414
entonces un ensayo de 600 pacientes tendría una potencia equivalente a un ensayo de
1000 pacientes.
Esto supondría una potencia del 80% al nivel de significación del 5% (bilateral) para
detectar una reducción absoluta del 9% (60% que se reduce a 51%).
7.2
Análisis principal propuesto
Antes de cerrar la base de datos del ensayo para realizar el análisis, se elaborará un Plan
de Análisis Estadístico (PAE) detallado que establecerá todos los detalles de los análisis
propuestos. El análisis principal seguirá los siguientes principios:
•
El análisis se realizará según el principio de ‘intención de tratar’.
•
El efecto del tratamiento estimado se presentará junto con el intervalo de
confianza del 95% correspondiente.
•
El análisis del criterio de valoración principal, GOSE a los 6 meses, explotará la
naturaleza ordinal de la escala de resultados. En la metodología de los ensayos
tanto de TCE como de ictus, existe actualmente un debate de investigación activo
sobre qué enfoque debe utilizarse para analizar este tipo de escalas de resultados
ordinales, siendo las dos opciones principales el ‘análisis de desplazamiento’ y la
‘dicotomía móvil’. El enfoque preferido se indicará en el PAE, teniendo en cuenta
los resultados de la investigación metodológica actualmente en curso.
•
El análisis principal se ajustará conforme a covariables basales clave, que se
especificarán en el PAE. El análisis sin ajustar se presentará asimismo como un
análisis de sensibilidad.
•
Todos los análisis provisionales de la eficacia revisados por el comité
independiente de monitorización de datos de seguridad se interpretarán en estricta
conformidad con las directrices de Peto-Haybittle de forma que no se requiera
ningún ajuste del valor p final para permitir las pruebas múltiples.
7.3
Otros análisis previstos
Se presentará un análisis de subgrupos a priori analizando la relación entre los factores de
minimización, incluidos: edad <45 años, puntuación <2 en el componente motor de la
escala de coma de Glasgow en la hospitalización tras la reanimación, tiempo desde la
lesión <12 horas y resultado. El análisis investigará los efectos de interacción, y se
aplicarán niveles más estrictos de significación estadística (p<0,01), reflejando la
17
Protocolo Eurotherm3235trial Versión 8, 9 de mayo de 2012
ISRCTN 34555414
naturaleza exploradora de estos análisis de subgrupos. En estos análisis, solo se utilizará
el criterio de valoración principal.
En algunos centros, se llevarán a cabo otros estudios exploradores y observacionales. Los
investigadores locales realizarán estos subestudios que requerirán la aprobación de la
gerencia del ensayo y los comités de gestión junto con la aprobación adicional del comité
ético de investigación clínica. Todos los subestudios deben contar asimismo con
financiación externa.
7.4
Análisis económico
La recogida y el análisis de los datos económicos dependerán de la obtención de
financiación externa. Los detalles de este análisis se añadirán cuando se obtenga la
financiación externa.
8.0
REACCIONES ADVERSAS
El investigador local es responsable de la detección y de la documentación de las
reacciones que cumplan los criterios y las definiciones siguientes.
8.1
Definiciones
Una reacción adversa (RA) es cualquier suceso médico desafortunado que se produce en
un sujeto de investigación clínica. Muchos sucesos desafortunados son de esperar en
pacientes que ingresan en la unidad de cuidados intensivos debido a la gravedad de su
enfermedad y/o de sus lesiones.
El tratamiento de cualquier suceso médico desafortunado forma parte del tratamiento
estándar de los pacientes que ingresan en la unidad de cuidados intensivos. Por lo tanto,
no se recogerán las reacciones adversas en este estudio.
Según el National Research Ethics Service del Reino Unido [46], una reacción adversa
grave (RAG) se define como cualquier reacción adversa que:
•
Produce la muerte
•
Pone en peligro la vida
•
Origina la hospitalización o la prolongación de la hospitalización existente
•
Ocasiona una discapacidad o incapacidad persistente o significativa
•
Constituye una anomalía congénita o defecto de nacimiento
18
Protocolo Eurotherm3235trial Versión 8, 9 de mayo de 2012
ISRCTN 34555414
La muerte es un desenlace de esperar en aproximadamente el 25% de todos los pacientes
críticamente enfermos con TCE severo y no se notificará como una RAG en este estudio.
Las RAG específicas que se recogerán son:
•
Hemorragia – definida como una hemorragia nueva que requiere ≥2 unidades de
concentrado de eritrocitos
•
Inestabilidad cardiovascular – definida como tensión arterial sistólica <90 mmHg
durante ≥30 minutos [37;37]. No se recogerá la hipotensión terminal.
•
Quemaduras térmicas >5% de la superficie corporal utilizando la gráfica de LundBrowder (Anexo 17)
•
Presión de la perfusión cerebral (PPC) <50 mmHg durante ≥ 15 minutos
Las reacciones inesperadas consideradas RAG que no se describen anteriormente también
pueden recogerse utilizando la opción “Otras” en el formulario de RAG. Se dejará a
discreción del investigador principal las reacciones recogidas utilizando esta opción, y
deberán describirse con claridad en la sección “Circunstancias de la reacción” del
formulario.
8.2
Detección y registro de las RAG
Deben registrarse todas las RAG desde el momento de la aleatorización del paciente hasta
24 horas después de retirar el monitor de la PIC.
Al producirse una RAG, es responsabilidad del investigador local revisar toda la
documentación (por ejemplo, las historias clínicas) relacionada con la reacción. A
continuación, el investigador debe notificar toda la información relevante en el CRD.
Todas las RAG también deben documentarse en un formulario de RAG (Anexo 18).
8.3
Evaluación de las RAG
El investigador debe hacer una evaluación sobre la probabilidad de que la RAG esté
relacionada con el tratamiento conforme a las siguientes definiciones:
No relacionada cuando una reacción no se considera relacionada con el tratamiento
Posiblemente
aunque no puede descartarse la relación con el tratamiento, la naturaleza
de la reacción y/o la enfermedad subyacente hacen que sean posibles
otras definiciones
19
Protocolo Eurotherm3235trial Versión 8, 9 de mayo de 2012
ISRCTN 34555414
Probablemente la relación y la ausencia de una explicación más probable sugieren que
la reacción podría estar relacionada con la intervención
Definitivamente los efectos conocidos de la hipotermia terapéutica sugieren que este es
el caso más probable de la reacción
8.4
Notificación de las RAG
En cuanto el investigador tenga conocimiento de la existencia de una RAG en un
participante del estudio, debe notificar la información a la oficina del Academic and
Clinical Central Office for Research & Development (ACCORD) en Edimburgo en el
plazo de 24 horas. Se debe cumplimentar el formulario de RAG de la forma más completa
posible aportando todos los datos disponibles de la reacción y deberá firmarlo el
investigador. Si el investigador no tiene toda la información relacionada con la RAG, no
debe esperar a obtener esta información para notificar a la oficina de ACCORD. Una vez
que se reciba la información adicional, se podrá actualizar el formulario. La notificación
de la RAG debe contener información de la causalidad y si era o no esperada en el
momento de la notificación inicial a la oficina de ACCORD.
El formulario de RAG debe enviarse por fax a la oficina central de ACCORD en el 00 44
131 242 9447.
8.5
Procedimientos de seguimiento
Después del registro y de la notificación iniciales de una RAG, el investigador tiene que
realizar un seguimiento de cada participante hasta la resolución de los síntomas. La
información de seguimiento de una RAG debe notificarse a la oficina de ACCORD en el
momento de la resolución.
9.0
GESTIÓN DEL ENSAYO Y DISPOSICIONES DE SUPERVISIÓN
9.1
Grupo gerente del proyecto
El ensayo estará coordinado por un grupo gerente del proyecto, constituido por el
beneficiario de la beca y el Investigador Jefe en Edimburgo, los Gerentes del ensayo y
asesores.
9.2
Gestión del ensayo
La oficina del ensayo está asociada a la Unidad de Ensayos Clínicos de Edimburgo
(ECTU) de la Universidad de Edimburgo y proporciona apoyo diario a los centros
20
Protocolo Eurotherm3235trial Versión 8, 9 de mayo de 2012
ISRCTN 34555414
clínicos. El personal de la oficina del ensayo se responsabiliza de todos los aspectos de la
gestión del ensayo. Estas responsabilidades incluyen proporcionar asesoramiento sobre la
investigación y apoyo a todos los centros, garantizando la cumplimentación puntual de los
CRD en colaboración con todos los centros y la comprobación y análisis de los datos. El
personal de la oficina del ensayo se responsabiliza asimismo de la redacción de informes
de progreso para el comité de supervisión de datos de seguridad (DSMC), el comité de
dirección del ensayo, los comités éticos de investigación clínica y la Asociación Europea
de Medicina de Cuidados Intensivos que financia el estudio. La publicación y la difusión
de los resultados del estudio estarán coordinadas por ECTU en colaboración con el
Investigador Jefe y los Investigadores Principales.
Un gerente senior del ensayo supervisará el estudio y rendirá cuentas al Investigador Jefe.
Dos gerentes del ensayo supervisarán la realización cotidiana del ensayo, que incluirá:
iniciar los centros del ensayo, garantizar que se mantienen y actualizan los registros de
formación, supervisar y apoyar a todo el personal del ensayo, visitar a todos los centros
participantes, contactar periódicamente con todos los investigadores del ensayo,
monitorizar los centros y cerrar de los centros. El secretario/encargado de los datos será
responsable de todas las tareas administrativas del ensayo, que incluirán: introducir
manualmente los datos de los CRD en papel, monitorizar las respuestas en los
cuestionarios de seguimiento, realizar un seguimiento con los investigadores locales de
las aclaraciones sobre los datos omitidos y los cuestionaros sin respuestas.
La integridad estadística y científica de un ensayo clínico importante mejora con la
incorporación de tres estadísticos con funciones distintas: El estadístico del estudio que se
encargará de todas las tareas estadísticas, incluidos el análisis formal y la notificación de
los datos, el comité de monitorización de datos de seguridad (DSMC) y un estadístico
independiente. Este estadístico será realmente independiente y no estará implicado en el
ensayo salvo en la redacción de informes provisionales sin ciego para el DSMC en
momentos especificados.
Si se obtiene financiación adicional, un economista de la salud será responsable del
desarrollo de los cuadernos de recogida de datos requeridos para la evaluación
económica, el análisis de los datos económicos y la preparación del componente de
evaluación económica del informe final.
21
Protocolo Eurotherm3235trial Versión 8, 9 de mayo de 2012
ISRCTN 34555414
Un programador informático establecerá un sistema de gestión de la base de datos para la
realización eficiente del ensayo, que incluirá la aleatorización, el envío puntual de los
cuestionarios, la monitorización automática de los formularios, la validación y la limpieza
de los datos.
9.3
Comité de dirección del ensayo
Un comité de dirección del ensayo establecerá y supervisará la realización y el progreso
del ensayo. Otros miembros del grupo de gestión del ensayo podrán acudir como
observadores previa invitación del Presidente del Comité de Gestión.
9.4
Comité de supervisón de datos de seguridad
Se establecerá un comité independiente de supervisión de datos de seguridad (DSMC)
para supervisar la seguridad de los participantes en el ensayo. Durante el periodo de
inclusión en el ensayo, se facilitarán al DSMC análisis provisionales, de forma
estrictamente confidencial, junto con cualquier otro análisis que solicite el comité.
Conforme a estos análisis, el DSMC informará al comité de dirección del ensayo si, en la
opinión del comité, la comparación aleatorizada del ensayo ha proporcionado:
a)
pruebas más allá de la duda razonable1 de que la intervención está claramente
indicada (o contraindicada) para todos o algunos tipos de pacientes, en cuanto a
una reducción neta de morbilidad y mortalidad entre los grupos.
b) evidencia que se puede esperar razonablemente que tenga cierta influencia
material en el cuidado de las personas que requieren manejo de la PIC en la UCI
por parte de médicos que sepan los resultados de este ensayo y de ensayos
comparables.
c) futilidad de la inclusión.
A continuación, el comité de dirección del ensayo decidirá si se debe modificar o no la
inclusión en el ensayo. A menos que suceda esto, el comité de dirección del ensayo, el
grupo gerente del proyecto, los colaboradores clínicos y el personal de la oficina del
1
Los criterios apropiados para las pruebas más allá de la duda razonable no pueden especificarse de forma precisa. Podría ser
necesaria una diferencia de al menos tres desviaciones estándar en el análisis provisional de un criterio de valoración importante
para justificar la finalización o la modificación prematuras de este tipo de estudio. Si se adoptara este criterio, tendría la ventaja
práctica de que el número exacto de análisis provisionales no importaría mucho y, por lo tanto, no se propone ningún programa
fijo (Peto R et al. Br J Cancer 1976; 34: 584-612).
22
Protocolo Eurotherm3235trial Versión 8, 9 de mayo de 2012
ISRCTN 34555414
ensayo seguirán en condiciones ciegas con respecto a los resultados provisionales. La
conducta del DSMC se regirá conforme a los principios del estudio DAMOCLES [47].
9.5
Inspección de registros
Los investigadores principales y los centros implicados en el estudio permitirán, en
relación con el ensayo, la monitorización, las auditorías, la revisión del Comité Ético de
Investigación Clínica Regional (CEICR) y las inspecciones de las autoridades
competentes. En caso de auditoría, el investigador se compromete a permitir al promotor,
a los representantes del promotor o a las autoridades competentes el acceso directo a
todos los registros del estudio y a los documentos originales.
9.6
Seguimiento del estudio
Los gerentes del ensayo supervisarán el estudio en nombre de los copromotores. El
personal del centro debe estar disponible para facilitar las visitas de seguimiento y debe
garantizar que toda la documentación requerida esté disponible para su revisión.
Se realizarán visitas de iniciación del estudio en todos los centros antes de comenzar la
inclusión en estos. Se realizará un seguimiento de los centros que incluyan más de 10
pacientes durante todo el ensayo. Durante estas visitas de seguimiento, los gerentes del
ensayo verificarán los datos originales del ensayo, los formularios de consentimiento
informado y garantizarán que el archivo del centro del investigador esté completo. El
seguimiento de los centros no se realizará de forma rutinaria en los centros que incluyan
un número reducido de pacientes. Sin embargo, se realizarán comprobaciones de control
de calidad centralizadas de los datos del ensayo, de la forma descrita en la sección 6.0. Si
el control de calidad centralizado de los datos identifica un problema con la recogida de
datos en algún centro, o si el Investigador Jefe y/o los copromotores tienen alguna
preocupación relativa a la calidad o la validez de los datos del ensayo en algún centro, se
realizará una visita de seguimiento del centro.
Las violaciones serias del protocolo del estudio y/o de las BPC identificadas durante el
seguimiento del ensayo se notificarán de inmediato a los copromotores y se tomarán y
documentarán las medidas correctoras oportunas.
10.
MÓDULO DE LAS BUENAS PRÁCTICAS CLÍNICAS
10.1
Realización ética del estudio
23
Protocolo Eurotherm3235trial Versión 8, 9 de mayo de 2012
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No se trata de un ensayo clínico con un producto en fase de investigación por lo que el
estudio se realizará de conformidad con los principios de las BPC.
Se obtendrá el dictamen ético favorable de los Comités Éticos de Investigación Clínica
(CEIC) pertinentes y se obtendrá la autorización local de Investigación y Desarrollo (I+D)
antes de comenzar el estudio.
10.2
Responsabilidades del investigador
Cada investigador local es responsable de la realización general del estudio en su centro y
del cumplimiento del protocolo y de cualquier enmienda del protocolo. Conforme a los
principios de las BPC, las tareas mencionadas en esta sección son asimismo
responsabilidad de los investigadores. Podrán delegar las responsabilidades en un
miembro apropiado del personal del centro del estudio. Las tareas delegadas deben
documentarse en un registro de delegación que firmarán todas las personas nombradas en
la lista.
10.2.1 Consentimiento informado
El investigador local es responsable de garantizar que se obtenga el consentimiento
informado antes de realizar ningún procedimiento específico del protocolo.
Ver el Anexo 5 para el procedimiento de consentimiento, el Anexo 6 para las hojas de
información y el Anexo 7 para los documentos de asentimiento/consentimiento.
10.2.2 Personal del centro del estudio
El investigador debe estar familiarizado con el protocolo del estudio y con los requisitos
del estudio. Es asimismo responsabilidad del investigador garantizar que todo el personal
que ayude en el estudio reciba la información adecuada sobre el protocolo y sus funciones
en relación con el ensayo.
10.2.3 Registro de los datos
El investigador es responsable de la calidad de los datos registrados en los CRD.
10.2.4 Documentación del investigador
Antes de comenzar el estudio, se pedirá a cada investigador que facilite documentos
esenciales concretos a la Oficina del Ensayo en Edimburgo, que incluirán entre otros:
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Protocolo Eurotherm3235trial Versión 8, 9 de mayo de 2012
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•
Declaración del Investigador original firmada
•
Curriculum Vitae (CV), firmado y fechado por el investigador y señalando que es
exacto y está actualizado
La Oficina del Ensayo garantizará que todos los demás documentos requeridos conforme
a los principios de las BPC se guarden en un Archivo Maestro del Ensayo y que la
información apropiada esté disponible en los archivos del centro del estudio local.
10.2.5 Formación en las BPC
Todo el personal del estudio debe tener constancia de haber recibido formación apropiada
sobre los principios de las BPC o someterse a dicha formación. Esta formación deberá
actualizarse cada dos años durante el ensayo.
10.2.6 Confidencialidad
Todos los formularios de evaluación, informes y otros registros deben identificarse de
forma que se conserve la confidencialidad de los participantes. Todos los registros deben
guardarse en una zona de almacenamiento seguro con acceso restringido. La información
clínica no se divulgará sin el permiso por escrito de la persona que otorga el
consentimiento para la inclusión del paciente en el ensayo, excepto cuando sea necesario
para el seguimiento y las auditorías del promotor, la persona designada o el CEIC. El
investigador y el personal del centro del estudio implicados en este estudio no podrán
divulgar ni utilizar para ningún fin que no sea la realización del estudio, ningún dato,
registro o información confidencial no publicada que se les haya revelado para los fines
del estudio. Debe obtenerse la autorización previa por escrito de los promotores o de las
personas designadas para la divulgación de dicha información confidencial a terceros.
10.2.7 Protección de datos
Todos los investigadores y el personal del centro del estudio implicados en el estudio
deben cumplir con los requisitos de la legislación nacional sobre la protección de datos
con respecto a la recogida, el almacenamiento, el procesamiento y la divulgación de la
información de carácter personal. El acceso a los datos recopilados de los pacientes se
restringirá a los médicos que traten a los pacientes.
Los ordenadores utilizados para la recopilación de los datos contarán con medidas de
acceso restringido mediante nombres de usuario y contraseñas.
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Protocolo Eurotherm3235trial Versión 8, 9 de mayo de 2012
ISRCTN 34555414
Los resultados publicados no incluirán ningún dato personal que pudiera permitir la
identificación de los pacientes individuales.
11.
RESPONSABILIDADES DE LA REALIZACIÓN DEL ESTUDIO
11.1
Enmiendas del protocolo
El Investigador Jefe debe revisar cualquier modificación en la actividad de la
investigación, salvo las modificaciones que sean necesarias para eliminar un peligro
inmediato aparente para los pacientes. A continuación, las enmiendas del protocolo se
enviarán al CEIC pertinente y al departamento local de I+D para que el Investigador Jefe
las apruebe antes de la inclusión de los pacientes en un protocolo modificado.
11.2
Violaciones y desviaciones del protocolo
El investigador no debe implementar ninguna desviación del protocolo sin la aprobación
del Investigador Jefe y la autorización del CEIC pertinente y de I+D salvo cuando sea
necesario para eliminar un peligro inmediato para los pacientes del ensayo.
Si un investigador necesita desviarse del protocolo, deben registrarse en el CRD la
naturaleza y el motivo de la desviación. Si esto hace necesario una enmienda posterior del
protocolo, el Investigador Jefe debe enviarla al CEIC y al departamento local de I+D para
su revisión y aprobación, si procede.
11.3
Conservación de los registros del estudio
Toda la documentación del estudio se guardará durante 5 años una vez finalizado el
estudio.
11.4
Final del estudio
El final del estudio se define como la recepción del cuestionario GOSE a los 6 meses del
último paciente.
Los investigadores, el comité de gestión del ensayo o el comité de dirección del ensayo
tienen derecho a terminar el estudio por motivos clínicos o administrativos en cualquier
momento.
El final del estudio se notificará a los CEIC pertinentes en el plazo de 90 días, o 15 días si
el estudio se termina de forma anticipada. Los investigadores informarán a los
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participantes y garantizarán la gestión del seguimiento apropiado de todos los pacientes
incluidos.
Se facilitará a los CEIC pertinentes un informe resumido del estudio en el plazo de 1 año
a contar tras el final del estudio.
12.
COMUNICACIÓN, PUBLICACIONES Y NOTIFICACIÓN DE LOS
RESULTADOS
12.1
Política de autoría
Los datos derivados de este estudio serán propiedad del equipo del estudio. Al finalizar el
estudio, los datos del estudio serán analizados y presentados en tablas y se preparará un
informe del estudio clínico de conformidad con la declaración del grupo CONSORT [48].
12.2
Publicación
El informe del estudio clínico se utilizará para la publicación y la presentación en
reuniones científicas. El equipo del ensayo tendrá derecho a publicar, de forma oral o por
escrito, los resultados del estudio.
Los investigadores dispondrán asimismo de resúmenes de los resultados para la difusión
en sus países.
13.
BIBLIOGRAFÍA
Listado de reseñas bibliográficas
[1] European Brain Injury Society: European Brain Injury Society. http://www
ebissociety com/head-injury html 2004.
[2] Ghajar J: Traumatic Brain Injury. Lancet 2000;356:923-929.
[3] Polderman KH: Induced Hypothermia and fever control for prevention and
treatment of neurological injuries. Lancet 2008;371:1955-1969.
[4] Nolan JP, Deakin CD, Soar J, Bottiger BW, Smith G: European Resuscitation
Council Guidelines for resuscitation: Section 4 Adult Advanced Life Support.
Resuscitation 2005;67 (supplement 1):s39-s86.
[5] American Heart Association: Guidelines for CPR and ECC. Part 7.5 Postresuscitation support. Circulation 2005;112 (24 Supplement) IV:84-88.
[6] Jacobs S, Hunt R, Tarnow-Mordi W, Inder T, Davis P: Cooling for newborns with
hypoxic ischaemic encephalopathy. Cochrane Database of Systematic Reviews
2007.
27
Protocolo Eurotherm3235trial Versión 8, 9 de mayo de 2012
ISRCTN 34555414
[7] Dietrich WD, Bramlett HM: Hypothermia and central nervous system injury.
Progress in Brain Research 2007;162:201-217.
[8] Shiozaki T, Hayakata T, Taneda M, Nakajima Y, Hashiguchi N, Fujimi S, Nakamori
Y, Tanaka H, Shimazu T, Sugimoto H: A multicenter prospective randomized
controlled trial of the efficacy of mild hypothermia for severely head injured
patients with low intracranial pressure. Mild hypothermia study group in Japan.
Journal of Neurosurgery 2001;94:50-54.
[9] Clifton GL, Miller ER, Choi SC, Levin HS, McCauley S, Smith KR, Muizelaar JP,
Wagner FC, Marion DW, Luerssen TG, Chesnut RM, Schwartz M: Lack of effect of
Induction of Hypothermia after Acute Brain Injury. New England Journal of
Medicine 2001;344:556-563.
[10] Shiozaki T, Sugimoto H, Taneda M, Yoshida H, Iwai A, Yoshioka T, Sugimoto T:
Effect of Mild Hypothermia on uncontrollable raised intracranial hypertension
after severe head injury. Journal of Neurosurgery 1993;79:363-386.
[11] Clifton GL, Allen S, Barrodale P, Plenger P, Berry J, Koch S, Fletcher J, Hayes RL,
Choi SC: A phase II study of moderate hypothermia in severe brain injury.
Journal of Neurotrauma 1993;10:263-271.
[12] Marion DW, Penrod LE, Kelsey SF, Obrist WD, Kochanek PM, Palmer AM,
Wisniewski SR, DeKosky ST: Treatment of traumatic brain injury with moderate
hypothermia. New England Journal of Medicine 1997;336:540-546.
[13] Jiang JY, Yu MK, Zhu C: Effect of long-term mild hypothermia therapy in
patients with severe traumatic brain injury: 1 year follow up review of 87 cases.
Journal of Neurosurgery 2000;93:546-549.
[14] Zhang K, Wang JX: Comparitive study on mild hypothermia in patients with
severe head injury and the most severe head injury. Inner Mongolian Medical
Journal 2000;32:4-6.
[15] Polderman KH, Peerdeman SM, Girbes AR: Hypophosphatemia and
hypomagnesemia induced by cooling in patients with severe head injury. Journal
of Neurosurgery 2001;94:697-705.
[16] Yan Y, Tang W: Changes of evoked potentials and evaluation of mild
hypothermia for treatment of severe head injury. Chinese Journal of
Traumatology 2001;4:8-13.
[17] Polderman KH, Tjong Tjin JR, Peerdeman SM, Vandertop WP, Girbes ARJ: Effects
of artificially induced hypothermia on intracranial pressure and outcome in
patients with severe traumatic brain injury. Intensive Care Medicine
2002;28:1563-1567.
[18] Gal R, Cundrle I, Smrcka M: Mild hypothermia therapy for patients with severe
brain injury. Clinical Neurology and Neurosurgery 2002;104:318-321.
[19] Zhi D, Zhang S, Lin X: Study on therapeutic mechanism and clinical effect of
mild hypothermia in patients with severe head injury. Surgical Neurology
2003;59:381-385.
28
Protocolo Eurotherm3235trial Versión 8, 9 de mayo de 2012
ISRCTN 34555414
[20] Qiu W, Shen H, Zhang Y, Wang W, Liu W, Jiang Q, Luo M, Manou M: Noninvasive
selective brain cooling by head and neck cooling is protective in severe traumatic
brain injury. Journal of Clinical Neuroscience 2006;13:995-1000.
[21] Jiang JY, Xu W, Li WP, Gao GY, Bao YH, Liang YM, Luo QZ: Effect of long-term
mild hypothermia or short-term mild hypothermia on outcome of patients with
severe traumatic brain injury. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism
2006;26:771-776.
[22] Qiu WS, Liu WG, Shen H, Wang WM, Hang ZL, Zhang Y, Jiang SJ, Yang XF:
Therapeutic effect of mild hypothermia on outcome of patients with severe
traumatic brain injury. Chinese Journal of Traumatology 2005;8:27-32.
[23] Liu WG, Qiu WS, Zhang Y, Wang WM, Lu F, Yang XF: Effects of selective brain
cooling in patients with severe traumatic brain injury: a preliminary study.
Journal of International Medical Research 2006;34:58-64.
[24] Qiu W, Zhang Y, Sheng H, Zhang J, Wang W, Liu W, Chen K, Zhou J, Xu Z: Effects
of therapeutic mild hypothermia on patients with severe traumatic brain injury
after craniotomy. Journal of Critical Care 2007;22:229-236.
[25] Aibiki M, Maekawa S, Yokono S: Moderate hypothermia improves imbalances od
thromboxane A2 and prostaglandin 12 production after traumatic brain injury
in humans. Critical Care Medicine 2000;28:3902-3906.
[26] Marion DW, Obrist WD, Carlier PM, Penrod LE, Darby JM: The use of moderate
therapeutic hypothermia for patients with severe head injuries: a preliminary
report. Journal of Neurosurgery 1993;79:354-362.
[27] Polderman KH, Ely EW, Badr AE, Girbes AR: Induced Hypothermia in traumatic
brain injury: considering the conflicting results of meta-analyses and moving
forward. Intensive Care Medicine 2003;29:1637-1644.
[28] Clifton GL, Choi SC, Miller ER, Levin HS, Smith KR, Muizelaar JP, Wagner FC,
Marion DW, Leurssen TG: Intercenter variance in clinical trials of head trauma experience of the National Acute Brain Injury Study: Hypothermia. Journal of
Neurosurgery 2001;95:751-755.
[29] Fearnside MR, Cook RJ, McDougall P, McNeil RJ: The Westmead Head Injury
Project outcome in severe head injury. A comparitive analysis of pre-hospital,
clinical and CT variables. British Journal of Neurosurgery 1993;7:267-279.
[30] Chesnut RM, Marshall SB, Piek J, Blunt BA, Klauber MR, Marshall LF: Early and
late systemic hypotension as a frequent and fundamental source of cerebral
ischemia following severe brain injury in the Traumatic Coma Data Bank. Acta
Neurochirurgica 1993;Supplement 59:121-125.
[31] Ducrocq SC, Meyer PG, Orliaguet GA, Blanot S, Laurent-Vannier A, Renier D, Carli
PA: Epidemiology and early predictive factors of mortality and outcome in
children with traumatic severe brain injury: experience of a French paediatric
trauma centre. Peadiatric Critical Care Medicine 2006;7:461-467.
[32] Bernard SA, Gray TW, Buist MD: Treatment of comatose survivors of out-ofhospital cardiac arrest with induced hypothermia. New England Journal of
Medicine 2002;346:557-563.
29
Protocolo Eurotherm3235trial Versión 8, 9 de mayo de 2012
ISRCTN 34555414
[33] The hypothermia after cardiac arrest study group: Mild therapeutic hypothermia to
improve neurological outcome after cardiac arrest. New England Journal of
Medicine 2002;346:549-556.
[34] Dixon SR: Infarct angioplasty: beyond stents and glycoprotein IIb/IIIa
inhibitors. Heart 2005;91 Supplement 3:iii2-iii6.
[35] Polderman KH: Application of therapeutic hypothermia in the intensive care
unit; opportunities and pitfalls of a promising treatment modality - Part 2:
practical aspects and side effects. Critical Care Medicine 2004;30:757-769.
[36] Polderman KH, Rijnsburger ER, Peerdeman SM, Girbes ARJ: Induction of
hypothermia in patients with various types of neurologic injury with the use of
large volumes of ice-cold intravenous fluid. Critical Care Medicine 2005;33:27442751.
[37] Brain Trauma Foundation, American Association of Neurological Surgeons (AANS),
Congress of Neurological Surgeons (CNS), AANS/CNS joint section on Neurotrauma
and Critical Care: Guidelines for the management of severe traumatic brain
injury 3rd Edition. 2007.
[38] McIntyre LA, Fergusson DA, Hebert PC, Moher D, Hutchison JS: Prolonged
therapeutic hypothermia after traumatic brain injury in adults: a systematic
review. JAMA 2003;289:2992-2999.
[39] Harris OA, Colford JMJr, Good MC, Matz PG: The role of hypothermia in the
management of severe brain injury: a meta-analysis. Archives of Neurology
2002;59:1077-1083.
[40] Henderson WR, Dhingra VK, Chittock DR, Fenwick JC, Ronco JJ: Hypothermia in
the management of traumatic brain injury: a systematic review and metaanalysis. Intensive Care Medicine 2003;29:1637-1644.
[41] Alderson P, Gadkary C, Signorini DF: Therapeutic hypothermia for head injury.
2004.
[42] Peterson K, Carson S, Cairney N: Hypothermia treatment for traumatic brain
injury: a systematic review and meta-analysis. Journal of Neurotrauma
2008;25:62-71.
[43] Maas AIR, Dearden M, Teasdale GM, Braakman R, Cohadon F, Iannotti F, Karimi A,
Lapierre F, Murray G, Ohman J, Lersson L, Servadei F, Stocchetti N, Unterberg A:
EBIC - Guidelines for Management of Severe Head Injury in Adults. Acta
Neurochirurgica 1997;139:268-294.
[44] Badjatia N, Strongilis E, Gordon E, Prescutti M, Fernandez L, Fernandez A, Buitrago
M, Schmidt M, Ostapkovich ND, Mayer SA: Metabolic impact of shivering during
therapeutic temperature modulation, the bedside shivering assessment scale.
Stroke 2008;39:3242-3247.
[45] National Patient Safety Agency: National Research Ethics Service: Information
Sheets and Consent Forms. 2007.
[46] NRES: NRES Guidance safety reports for research other than clinical trials of
investigational medicinal products (CTIMPs). 2009.
30
Protocolo Eurotherm3235trial Versión 8, 9 de mayo de 2012
ISRCTN 34555414
[47] Grant AM, Sydes M, Mcleer S, Clemens F, Altman DG, Babiker A, Campbell MK,
Darbyshire J, Elbourne D, Parmar M, Pocock S, Spiegelhalter D, Walker A, Wallace
S: Issues in data monitoring and interim analysis of the trials (the DAMOCLES
study). 2005.
[48] Altman DG, Schulz KF, Moher D, Egger M, Davidoff F, Elbourne D, Gotzche PC,
Lan T, for the CONSORT Group: The revised CONSORT statement for reporting
randomized trials: Explanation and Elaboration. Annals of Internal Medicine
2001;134:663-694.
31