Download 1.- identificación del fármaco y autores del informe

GÉNESIS-SEFH
Versión:
Avance del Programa MADRE versión 4.0
Manual de Procedimientos Fecha:
4.0
3-10-2012
DICLORURO DE RADIO Ra223
Cáncer de próstata resistente a la castración con
metástasis óseas sintomáticas y sin metástasis
viscerales conocidas.
INFORME GENESIS-SEFH
Informe para el grupo GENESIS elaborado según el método y procedimientos de
evaluación compartida establecidos por este grupo de trabajo de la SEFH
BORRADOR PÚBLICO
Fecha redacción informe: 14 julio 2015
Fecha tope de alegaciones: 13 de noviembre de 2015
1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME
Fármaco: Dicloruro de radio Ra-223
Indicación clínica solicitada: Tratamiento del cáncer de próstata resistente a la castración
(CPRC) con metástasis óseas sintomáticas y sin metástasis viscerales conocidas.
Autores/Revisores:
Tipo de informe: Original (Génesis).
Declaración de Conflicto de Intereses de los autores: Ver declaración en anexo al final del
informe.
2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN
Justificación de la solicitud: Revisión a demanda del grupo GENESIS, por tratarse de un
fármaco novedoso cuyo lugar en terapéutica precisa de la evaluación en el entorno hospitalario.
3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Y DEL PROBLEMA DE SALUD
3.1 Área descriptiva del medicamento
Nombre genérico: Dicloruro de radio Ra223.
Nombre comercial: Xofigo®
Laboratorio: Bayer Pharma AG.
Grupo terapéutico: Productos radiofarmacéuticos terapéuticos, varios. ATC: V10XX03.
Vía de administración: Intravenosa.
Tipo de dispensación: Medicamento sujeto a prescripción médica. Uso hospitalario.
Información de registro: Centralizada
Indicación autorizada: Tratamiento del cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC) con
metástasis óseas sintomáticas y sin metástasis viscerales conocidas 1,2.
1
GÉNESIS-SEFH
Versión:
Avance del Programa MADRE versión 4.0
Manual de Procedimientos Fecha:
4.0
3-10-2012
Presentaciones y precio *
Forma farmacéutica y dosis
Unidades por envase
Código
Coste por unidad PVL -7.5% + IVA
Xofigo 1000 kBq/mL solución inyectable
1
700919
4713,3 €
3.2 Área descriptiva del problema de salud
3.2. a. Descripción estructurada del problema de salud.
El cáncer de próstata (CP) es la segunda neoplasia maligna más frecuente en varones. La
generalización del uso del PSA en la novena década del siglo pasado supuso un incremento.
En Europa se estimó para 2014 un número de fallecimientos por esta causa próxima a 70.100,
constituyendo la tercera neoplasia maligna con más mortalidad, después del cáncer de pulmón y
colorrectal2. En España, en 2012, el cáncer de próstata ocupó el segundo lugar en incidencia total
(13%), tras el colorrectal (15%), con una mortalidad de un 5,3%, y el primero en incidencia en
varones, suponiendo un 22%, con una mortalidad en torno al 8,6%3.
El National Institute for Health and Care Excellence (NICE) afirma que esta patología afecta
principalmente a varones de edad avanzada (entre 65–79 años) pero en torno a un 25% de casos
se dan en varones menores de 65 años. Así mismo, su incidencia y mortalidad son superiores en
individuos africanos en comparación con caucásicos 4. Se estima que, en 2030, los nuevos casos
alcanzarán 1,7 millones y las muertes 499.0005.
Tabla 1. Cáncer de próstata resistente a castración5-7
Definición
El concepto de CPRC implica varios supuestos:
-Niveles de testosterona bajo castración < 50 ng/mL;
- Niveles aumentados de antígeno específico aerostático (PSA) en 3
mediciones, distanciadas al menos una semana entre sí, con 2 elevaciones
superiores al 50% respecto del nadir y un PSA > 2 ng/mL;
- Suspensión de antiandrógenos durante al menos las 4 semanas previas
(flutamida) y 6 semanas previas (bicalutamida);
- Progresión de PSA a pesar de 2 intervenciones hormonales;
- Aparición o progresión de dos o más lesiones óseas o de tejidos blandos.
Incidencia y prevalencia de la
enfermedad3
La mortalidad en 2012 por cáncer de próstata en España
personas.
fue de 5481
Evolución / Pronóstico4
La mediana de supervivencia de los pacientes en estas condiciones es de
unos 16-18 meses después de aparecer resistencia a la castración.
Estadiaje
Estadio IV: cualquier T-cualquier N- M>0 (metastásico)
Carga de la enfermedad
Se ha comentado anteriormente la mortalidad en nuestro entorno. No
disponemos de información adicional sobre años de vida perdidos y años de
vida vividos con incapacidad.
Los criterios para el diagnóstico del cáncer de próstata resistente a la castración deben estar
claros dado que engloba a un grupo de pacientes que pueden presentar metástasis o no, estar
sintomáticos o no y por tanto, presentar supervivencias esperadas variables de forma que todo
ello condiciona la actitud terapéutica a seguir, especialmente después de las recientes
incorporaciones farmacológicas, que se comentarán más adelante.
2
GÉNESIS-SEFH
Versión:
Avance del Programa MADRE versión 4.0
Manual de Procedimientos Fecha:
4.0
3-10-2012
3.2. b Tratamiento actual de la enfermedad4,7,8,9.
En el tratamiento del cáncer de próstata, como primera línea de tratamiento en enfermedad
avanzada se aplican terapias de supresión androgénica, con agonistas de la LHRH u
orquiectomía o bloqueo androgénico completo (LHRH + antiandrogénicos ≥ 7 días), constituyendo
el principal tratamiento sistémico inicial para cáncer de próstata avanzado y/o metastásico. En
pacientes con enfermedad avanzada más del 80% responden a una maniobra de deprivación
androgénica.
Este tratamiento es eficaz una media de 12-36 meses, al cabo de los cuales la enfermedad
progresa hacia una situación conocida como carcinoma de próstata resistente a castración
(CPRC). Los pacientes se pueden clasificar en pacientes asintomáticos o con síntomas leves o
pacientes sintomáticos o con enfermedad rápida (PSADT<55 días, PSA basal >114 ng/mL,
metástasis en partes blandas). La mayor parte de los pacientes de cáncer de próstata terminarán
falleciendo por complicaciones relacionadas con las metástasis óseas.
Los objetivos del tratamiento del CPRC son, retrasar la progresión de la enfermedad y aumentar
la supervivencia global. Existen varios factores que condicionan la selección de un tratamiento
concreto:
-Presencia o ausencia de síntomas
-tiempo de doblaje del antígeno prostático específico (PSA)
-presencia o ausencia de metástasis viscerales versus solo enfermedad ósea.
1. Para aquellos que presenten solo progresión de PSA, sin evidencia lógica de metástasis y
sin sintomatología, actualmente no existe un tratamiento específico, aparte de las terapias
hormonales y el uso de corticoides. La supervivencia mediana es de 4 años.
2. Existe otro grupo de pacientes con CPRC y evidencia de metástasis, cuya opción de
tratamiento puede ser quimioterapia basada en taxanos, abiraterona, enzalutamida,
cabazitaxel o inmunoterapia.
En aquellos pacientes con pobre control de la enfermedad también se administran radiofármacos
sistémicos como Estroncio89 o Samario153, aunque en ese caso el objetivo es paliar el dolor óseo.
Otras alternativas relacionadas con las metástasis óseas, pero no solo en cáncer de próstata, son
bifosfonatos y denosumab, cuya indicación aprobada es la prevención de eventos relacionados
con el esqueleto (fractura patológica, radioterapia ósea, compresión de la médula espinal o cirugía
ósea) en adultos con metástasis óseas de tumores sólidos.
3.3
Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación
disponibles.
No existen fármacos con exactamente la misma indicación. En la tabla 2 se muestran los
fármacos considerados alternativas terapéuticas válidas para el mismo estadio de enfermedad y
que han demostrado ganancias en supervivencia en magnitudes similares. El objetivo que se
persigue con estas alternativas es aumentar la supervivencia global y frenar la progresión de la
enfermedad de forma global.
Tabla 2. Características comparadas con otros medicamentos similares
Nombre
Presentación
Posología
Radio-223
Abiraterona10
Enzalutamida11
Docetaxel12
Vial,
Comprimidos,
Cápsulas blandas,
Viales,
1000 kBq/6 mL
250mg
40 mg
80 o 160 mg
50 kBq/kg peso 1000 mg en una 160 mg en una 75 mg / m2 cada
corporal, cada 28 toma al día.
toma al día.
21 días o 30
días, 6 dosis en
mg/m2/semanal
total.
días 1,8 y 15 cada
21 días
3
Cabazitaxel13
Viales,
60 mg, 1,5 mL
25 mg/m2
cada 21 días.
GÉNESIS-SEFH
Versión:
Avance del Programa MADRE versión 4.0
Manual de Procedimientos Fecha:
Indicación
Pacientes con
CPRC con
metástasis óseas
sintomáticas, sin
metástasis
viscerales
conocidas.
Mecanismo de
acción
Radiofármaco.
Emisión alfa.
Efectos
adversos
Náuseas, diarrea, Edemas,
edemas periféricos, hipopotasemia,
trombocitopenia.
toxicidad cardiaca,
hipertensión.
Administración IV, Administración oral
en entorno para Inhibidor CYP17
radiofármacos.
Buen
perfil
de
toxicidad.
Característica
s diferenciales
En
combinación
con
corticoides,
pacientes
con
CPRCm:
- asintomáticos o
levemente
sintomáticos
sin
quimioterapia
clínicamente
indicada,
- con progresión a
docetaxel.
Terapia hormonal
Pacientes
CPRCm
progresión
docetaxel.
con En
combinación
con con
corticoides,
a para pacientes con
CPRCm.
4.0
3-10-2012
En combinación con
corticoides,
para
pacientes
con
CPRCm,
tratados
anteriormente
con
docetaxel.
Terapia hormonal
Quimioterapia
Quimioterapia
Sofocos, dolor de
cabeza. Precaución
con
crisis
epilépticas
Administración oral.
Implicado CYP2C8
en formación y
eliminación de su
metabolito activo.
Inductor enzimático
potente.
NO comercializado.
Hipersensibilidad,
neutropenia,
edema periférico.
Leucopenia,
neutropenia y anemia.
Administración IV, Administración
hospital de día.
hospital de día.
Amplia experiencia
de uso. Existen
genéricos.
4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.
4.1 Mecanismo de acción1.
El dicloruro de radio-223 es un agente terapéutico emisor de partículas alfa. Su fracción activa
radio, en forma de dicloruro de radio, se comporta de forma similar al calcio y actúa
selectivamente sobre el hueso en las zonas de metástasis óseas, formando complejos con la
hidroxiapatita mineral ósea. La elevada transferencia de energía lineal de los emisores alfa (80
keV/micrómetro) genera una alta frecuencia de roturas del ADN de doble cadena en las células
tumorales adyacentes, y en consecuencia, un potente efecto citotóxico. También ejerce efectos
adicionales sobre el microambiente tumoral, incluyendo osteoblastos y osteoclastos, lo cual
contribuye a la eficacia in vivo.
4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación.
AEMPS y EMA (13/11/2013)1,2, FDA14 (05/2013).
Tratamiento de adultos con cáncer de próstata resistente a la castración, con metástasis óseas
sintomáticas y sin metástasis viscerales conocidas.
4.3 Posología, forma de preparación y administración1.
Dosis: 50 kBq por kg de peso corporal, administrados en intervalos de 4 semanas hasta
completar 6 administraciones.
El volumen que se debe administrar a un paciente determinado se calcula utilizando:
- Peso corporal del paciente (kg).
- Nivel de dosificación (50 kBq/kg de peso corporal).
- Concentración de radiactividad del producto (1000 kBq/mL) en la fecha de referencia. La
fecha de calibración aparece indicada en la etiqueta del vial y del envase de plomo.
- El factor de corrección para la desintegración (CD) para corregir la desintegración física.
Con cada vial se facilita una tabla de estos factores.
El volumen a administrar es, por tanto:
4
IV,
GÉNESIS-SEFH
Versión:
Avance del Programa MADRE versión 4.0
Manual de Procedimientos Fecha:
4.0
3-10-2012
[peso corporal (kg)* actividad (50 kBq/kg)] / [factor CD * 1000 kBq/mL].
Preparación: Es una solución preparada para ser usada directamente y no debe diluirse ni
mezclarse con ninguna solución.
Administración: Uso intravenoso. Es una solución transparente e incolora. Se debe administrar
mediante inyección lenta, generalmente de hasta un minuto de duración. La vía o cánula de
acceso intravenoso debe lavarse con solución isotónica inyectable de cloruro de sodio 0,9%
antes y después de la administración del radiofármaco.
Este fármaco debe ser recibido, usado y administrado únicamente por personal autorizado para la
manipulación de radiofármacos. Dado su riesgo potencial, tanto por la radiación del propio
fármaco como por la exposición a fluidos biológicos contaminados, deben tomarse medidas de
protección frente a radiaciones. Si se produce una fuga de fármaco es recomendable el uso de
soluciones de ácido etilendiaminotetraacético (EDTA).
4.4 Utilización en poblaciones especiales1.
Insuficiencia hepática
En principio no se considera necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática.
Aunque no se ha estudiado la seguridad y la eficacia del radiofármaco en este grupo de
pacientes, pero dado que no se metaboliza a nivel hepático ni se elimina por vía biliar, no es
previsible que la insuficiencia hepática altere su farmacocinética.
Insuficiencia renal
No se considera necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal, ya que la principal
vía de eliminación son las heces y la insuficiencia renal parece no afectar a su farmacocinética.
No se dispone de experiencia clínica en pacientes con cáncer de próstata e insuficiencia renal
grave, por lo que se recomienda precaución en estos pacientes.
Población de edad avanzada
En términos generales no se observan diferencias en cuanto a seguridad y eficacia entre los
pacientes de edad igual o mayor de 65 años. Por tanto, en principio, no se considera necesario
ajustar la dosis en este grupo de pacientes.
Población pediátrica
No existe una indicación específica para este medicamento en la población pediátrica puesto que
el cáncer de próstata no está presente en niños ni adolescentes.
4.5 Farmacocinética1.
Absorción: Su biodisponibilidad es del 100% ya que se administra vía intravenosa.
Distribución: Tras la inyección intravenosa, el radio223 se incorpora principalmente en los huesos
y metástasis óseas o se excreta al intestino. A los quince minutos de la administración en sangre
permanece el 20% de la actividad inyectada y a las 24 horas queda menos del 1%. Se distribuye
a los comportamientos periféricos, a los diez minutos se observó actividad en el hueso y el
intestino, y a las cuatro horas no se observó una captación significativa en otros órganos.
Biotransformación: No se metaboliza, es un isótopo que se desintegra.
Eliminación: La principal vía de eliminación es la excreción fecal. No hay datos que indiquen
excreción hepatobiliar. La velocidad de eliminación es variable puesto que está condicionada por
la velocidad de tránsito intestinal.
5
GÉNESIS-SEFH
Versión:
Avance del Programa MADRE versión 4.0
Manual de Procedimientos Fecha:
4.0
3-10-2012
5.-EVALUACION DE LA EFICACIA
5.1. a. Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada
Se dispone del informe EPAR de la EMA (2013)2 y del informe CDER de la FDA (2013)14 y del
ensayo pivotal15.
A fecha de 03/10/2014 se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica en PubMed utilizando como
descriptor: “Radium223 dichloride, prostate cancer” y como filtros: clinical trial, guidelines, practice
guideline, randomized clinical trial, review, systematic reviews, humans, de 2000 a 2014. La
búsqueda mostró 34 referencias, 5 de las cuales eran ensayos clínicos: 1 fase III que incluyó a
921 pacientes (BC1-06, 15245 o ALSYMPCA I)15, 3 fase II16-18 (BC1-02, BC1-04 y BC01-0319) y
un fase I10.
Para evaluar la eficacia se ha analizado el ensayo pivotal ALSYMPCA. Para ello, además de la
publicación de dicho ensayo se ha tenido en cuenta también la publicación de Nilsson et al. 22
publicada con posterioridad específicamente sobre eventos óseos, y que se llevó a cabo dada la
inconsistencia de los datos presentados en primera instancia.
5.1.b Variables utilizadas en los ensayos
Se exponen las variables citadas en el informe EPAR de la EMA y CDER de la FDA:
Tabla 3. Variables empleadas en el ensayo clínico
EFICACIA
Variable principal
Enunciado
Descripción
Variable intermedia o final
Supervivencia global
Tiempo desde la
aleatorización hasta la
muerte por cualquier causa
Aumento
de
≥25%
respecto del valor basal en
≥12 semanas, en pacientes
con ninguna disminución
del basal o un aumento de
≥25% por encima del nadir,
confirmado ≥3 semanas
más tarde, en pacientes
con una disminución inicial
del límite inferior.
Reducción
de
≥30%
respecto del valor basal,
confirmado ≥4 semanas
después.
Normalización a las ≥12
semanas, confirmado con
dos medidas consecutivas
separadas al menos 2
semanas entre sí en
pacientes con valores por
encima del límite superior
del intervalo normal.
Incremento relativo de
≥25% respecto del basal y
un aumento absoluto de ≥2
ng/mL, o bien en ≥12
semanas, en pacientes sin
disminución en el nivel de
PSA basal, o bien, por
encima
del
nadir,confirmado
≥3
semanas más tarde, en
pacientes
con
una
disminución inicial basal.
Final
Variable secundaria a
Tiempo hasta progresión
de fosfatasa alcalina
Variable secundaria b
Respuesta total de
fosfatasa alcalina
Variable secundaria c
Normalización de los
niveles de fosfatasa
alcalina total
Variable secundaria d
Tiempo hasta progresión
de PSA
6
Intermedia
Intermedia
Intermedia
Final
GÉNESIS-SEFH
Versión:
Avance del Programa MADRE versión 4.0
Manual de Procedimientos Fecha:
Variable secundaria e
4.0
3-10-2012
Tiempo hasta aparición del
primer evento óseo
sintomático
Definido como cualquiera
de
las
siguientes
circunstancias: uso de
radioterapia para aliviar los
síntomas óseos, nuevas
fracturas óseas patológicas
sintomáticas, compresión
de la médula espinal o
intervenciones quirúrgicas
ortopédicas relacionadas
con tumores.
Enunciado
Descripción
-
-
Variable intermedia o
final
-
Variable secundaria
RAM
-
Final
Variable secundaria
RAM grado 3 - 4
-
Final
Variable secundaria
Manifestaciones de
toxicidad tardía potencial
-
Final
SEGURIDAD
Variable principal
Final
ECOG: Eastern Cooperative. PCWG2: Prostate Cancer Working Group-2.
* A, d y e son las recogidas en el informe EPAR.
5.2.a- Resultados de los ensayos clínicos.
Tabla 4. Double blind, randomized, multiple dose, phase III, multicentre study of Alpharidin in
Symptomatic Hormone Refractory Prostate Cancer skeletal metastases15.
-Nº de pacientes: 921 pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración. La edad media fue 70 años
(49 a 90 años). 87% ECOG 0-1. Un 57% de los pacientes tenían FA total <220 U/l, un 41% recibían tratamiento con
bifosfonatos y un 43% no habían recibido tratamiento previo con docetaxel. Respecto al número de metástasis, un 16%
presentaban menos de 6, 43% presentaba de 6-20 metástasis y un 41% mostraron más de 20 o superscan.
-Diseño: Fase III, randomizado (2:1), doble ciego, multicéntrico, controlado por placebo.
Se estratificó en función de los niveles de FA total (<220 U/l y ≥220 U/l), tratamiento simultáneo con bifosfonatos (sí/no), y
uso previo de docetaxel (sí/no).
-Tratamiento grupo activo (n=614): Dicloruro de radio, 50 kBq/kg de peso corporal, 6 administraciones, separadas entre
ellas 4 semanas, y tratamiento de soporte según las prácticas de cada centro.
-Tratamiento grupo control (n=307): Placebo y tratamiento de soporte según las prácticas del centro.
-Criterios de inclusión: Cáncer de próstata resistente a la castración en progresión confirmada, con 2 o más metástasis
óseas identificadas y sin metástasis viscerales; habiendo recibido docetaxel o no por motivos terapéuticos; enfermedad
sintomática, con necesidad de tratamiento de forma regular en las 12 semanas previas; niveles de PSA de 5 ng/mL o
superior y con evidencia de aumento progresivo (2 aumentos consecutivos); ECOG 0-2; esperanza de vida de 6 meses o
más; funciones renal, hepática y hematológica adecuadas.
-Criterios de exclusión: Quimioterapia en las 4 semanas previas o sin recuperación de las reacciones adversas inducidas
por ella; radioterapia externa hemicorporal, radioterapia sistémica con radioisótopos en las 24 semanas previas, trasfusión
sanguínea o uso de factores estimuladores de eritropoyetina en las 4 semanas previas, linfadenopatía maligna mayor de 3
cm, historia de presencia de metástasis viscerales e inminente o presente compresión medular.
-Pérdidas: Antes del inicio propiamente del tratamiento 20 pacientes caen del ensayo. El mayor porcentaje de pérdidas se
produce en el grupo de tratamiento activo y se desconocen las causas.
-Tipo de análisis: Intención de tratar (ITT). Se realizó un análisis intermedio de los resultados, que por criterios de eficacia
condujo a la detención del estudio de fase III ALSYMPCA, ya que el análisis principal de eficacia de SG había superado el
límite predefinido de eficacia. El análisis con datos más maduros se muestra como análisis actualizado
Resultados del análisis intermedio
Variable evaluada en el estudio Radio223+Tratamiento
Tratamiento
HR
IC 95%
p
(medianas, número de meses)
estándar
estándar*+Placebo
N = 541
N = 268
Resultado principal
-Supervivencia global (análisis
14,0
11,2
0,7
0,58 – 0,83
0,00185
intermedio).
7
GÉNESIS-SEFH
Versión:
Avance del Programa MADRE versión 4.0
Manual de Procedimientos Fecha:
Resultados
secundarios
de
interés
- T hasta progresión fosfatasa
alcalina
- T hasta progresión de PSA
- T hasta aparición primer
evento óseo sintomático:
· Radioterapia externa para
alivio dolor.
· Compresión de médula
espinal.
· Intervención quirúrgica.
· Fracturas óseas.
Resultados del análisis actualizado
Variable evaluada en el estudio
(medianas, número de meses)
Resultado principal
- Supervivencia global
Resultado por subgrupos
- Según fosfatasa alcalina basal
< 220 U/L
≥ 220 U/L
- Uso de bifosfonatos
Sí
No
- Uso de docetaxel previo
Sí
No
- ECOG basal
0–1
≥2
- Extensión de la enfermedad
< 6 metástasis
6 – 20 metástasis
> 20 metástasis
Superscan*
- Uso de opioides
Sí
No
Resultados
secundarios
de
interés
-% pacientes fallecidos a los 36
meses
- T hasta progresión de
fosfatasa alcalina
- Tiempo hasta progresión de
PSA
- T hasta aparición primer
evento óseo sintomático.
(0,12 –
0,22)
(0,54 –
0,83)
4.0
3-10-2012
NE
3,6
3,7
3,4
0,162
0,67
13,5
17
NE
NE
NE
8,4
10,8
NE
NE
NE
0,61
0,65
0,44
0,80
0,45
Radio223
N = 614
Placebo
N = 307
HR
IC 95%
p
14,9
11,3
0,7
0,58 – 0,83
P < 0,001
17
11,4
15,8
8,1
0,82
0,62
0,64 – 1,07
0,49 – 0,79
15,3
14,5
11,5
11,0
0,70
0,74
0,52 – 0,93
0,59 – 0,92
14,4
16,1
11,3
11,5
0,71
0,74
0,56 – 0,89
0.56 – 0,99
15,4
10,0
11,9
8,4
0,68
0,82
0,56 – 0,82
0,50 – 1,35
27,0
13,7
12,5
11,3
NE
11,6
9,1
7,1
0,95
0,71
0,64
0,71
0,46 – 1,95
0,54 – 0,92
0,47 – 0,88
0,40 – 1,27
13,9
16,4
10,4
12,8
0,68
0,70
0,54 – 0,86
0,52 – 0,93
54%
64%
7,4
3,6
3,8
3,4
0,17
0,64
15,6
9,8
0,64
(0,46 –
0,81)
(0,48 –
0,83)
(0,22 –
0,88)
(0,27 –
2,44)
(0,24 –
0,86)
<0,00001
<0,00015
<0,00046
0,00375
0,01647
0,69041
0,01255
<0,05
(0,13 –
0,22)
(0,54 –
0,77)
<0,001
<0,001
<0,001
(0,54 –
0,77)
T = tiempo; NE: no alcanzado.
*Por tratamiento estándar se entendió radioterapia externa local, bifosfonatos, corticosteroides, antiandrógenos,
estrógenos, estramustina o ketoconazol
Los resultados de supervivencia se muestran en las figuras 1-3.
8
GÉNESIS-SEFH
Versión:
Avance del Programa MADRE versión 4.0
Manual de Procedimientos Fecha:
4.0
3-10-2012
Figura 1. Supervivencia global Figura 2. Tiempo hasta primer evento óseo
Figura 3. Análisis de supervivencia por subgrupos.
Los resultados obtenidos por subgrupos (Figura 4) indican que el efecto del medicamento fue
consistente en todos los subgrupos predeterminados. Este hecho propició la finalización
prematura del ensayo y el cruzamiento a Radio-223 de todos los pacientes del grupo placebo. En
la evaluación de la eficacia en diferentes subgrupos según la extensión de la enfermedad, parece
que fue algo menos eficaz en pacientes con menor número de metástasis, hecho que es
consistente con el mecanismo de acción de este fármaco, aunque el pequeño tamaño muestral
impide extraer conclusiones fiables.
9
GÉNESIS-SEFH
Versión:
Avance del Programa MADRE versión 4.0
Manual de Procedimientos Fecha:
4.0
3-10-2012
Figura 4.
Además del estudio pivotal ALSYMPCA, a continuación se detallan los ensayos fase II
randomizados disponibles.
1. Estudio BC1-0216, un ensayo aleatorizado, controlado con placebo, de fase II, en el que
se incluyeron 64 pacientes con CPRC y metástasis óseas dolorosas. Se administraron 4
inyecciones a intervalos de 4 semanas entre cada administración de Radio-223 o
placebo. Las variables principales del estudio fueron el tiempo hasta el primer evento
óseo, y el cambio en los niveles de FA específica ósea a las 4 semanas después de la
última inyección. El seguimiento de 24 meses se completó en un 30% y 10% de los
sujetos en el grupo de dicloruro de radio-223(223Ra) y placebo, respectivamente. No se
obtuvo mejora estadísticamente significativa en el tiempo hasta el primer evento oseo (
variable primaria). Como variable secundaria se midió el cambio en los niveles de FA
específica ósea a las 4 semanas después de la última inyección, con mejoras
significativas para el grupo tratado con Radio-223.
2. El estudio BC1-0317, es un ensayo aleatorizado, a doble ciego, de fase II, que incluyó a
100 pacientes con cáncer de próstata y metástasis óseas dolorosas, en los que se evaluó
la relación entre la dosis de radio-223 y la respuesta en términos de control del dolor. Se
les administró una sola inyección de Radio-223(223Ra) (5, 25, 50 y 100 kBq/kg peso
corporal). La variable principal del estudio fue el índice de dolor. Se observó una relación
dosis-respuesta en la semana 2 (p=0.035) con índice promedio mayor en los 2 grupos de
menor dosis (4,8 y 4,1 para los grupos de 5 y 25 kBq/kg peso corporal, respectivamente)
comparado con los 2 grupos de mayor dosis (3,9 tanto para 50 como 100 kBq/kg peso
corporal).
5.2. b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados
1- Validez interna. Limitaciones de diseño y/o comentarios
Tabla 6. Evaluaciones del riesgo de sesgo
Item
Descripción
Apoyo para la
valoración
Evaluación del
riesgo de sesgo
Se asignaron de
forma aleatorizada
Bajo riesgo
Sesgo de selección
Generación de la
secuencia de
aleatorización
Describir el método utilizado para generar la
secuencia de asignación con detalle suficiente para
permitir una evaluación de si la misma produjo
grupos comparables.
10
GÉNESIS-SEFH
Versión:
Avance del Programa MADRE versión 4.0
Manual de Procedimientos Fecha:
Ocultación de la
asignación
4.0
3-10-2012
Describir el método utilizado para ocultar la
secuencia de asignación con detalle suficiente para
determinar si las asignaciones a la intervención se
podían prever antes o durante el reclutamiento.
Asignación
aleatorizada 2:1
Describir las medidas utilizadas para cegar a los
participantes y al personal del estudio al
conocimiento de qué intervención recibió un
participante.
Doble ciego
controlado con
placebo
Describir las medidas utilizadas para cegar a los
evaluadores y al personal del estudio al conocimiento
de que intervención recibió un participante.
Doble ciego
Bajo riesgo
Describir la cumplimentación de los datos de
resultados para cada resultado principal, incluido los
abandonos y las exclusiones del análisis.
Sin datos
-
Bajo riesgo
Sesgo de realización
Cegamiento de los
participantes y del
personal
Bajo riesgo
Sesgo de detección
Cegamiento de los
evaluadores del
resultado
Sesgo de desgaste
Manejo de los datos de
resultado incompletos
En relación con el diseño:
Se trata de un ensayo clínico de elevada calidad metodológica, con una variable principal
relevante,
En relación a la población:
Algunos autores critican el hecho de que la población del ensayo tenga bajo número de
metástasis, situando este punto como punto a considerar sobre la extrapolación de los resultados
a la población objetivo del fármaco.
2-Aplicabilidad del ensayo a la práctica del hospital
Tabla 7. CUESTIONARIO SOBRE LA APLICABILIDAD DE UN ENSAYO CLÍNICO
SI /NO
JUSTIFICAR
¿Considera adecuado el comparador?
¿Es el tratamiento control adecuado en
nuestro medio?
No
¿Son importantes clínicamente los
resultados?
Sí
¿Considera adecuada la variable de
medida utilizada?
Sí
Se compara el fármaco frente a placebo y aunque incluye la
combinación con tratamiento de soporte, se han incluido pacientes en
el ensayo que podrían haberse beneficiado de alguno de los varios
tratamientos disponibles en la actualidad.
Se muestra un HR en supervivencia global de 0,7 (0,58 – 0,83, p
<0,001).
Respecto a la variable secundaria relacionada con los eventos óseos
puede que no sea una medida fiable ya que se desconoce el uso de
bifosfonatos a lo largo del estudio.
La supervivencia global es la variable final más relevante y además
se usa con variable principal.
¿Considera adecuados los criterios de
inclusión y/o exclusión de los pacientes?
Si/No
Se restringe la selección de pacientes a aquéllos con bajo número de
metástasis y exclusión de las viscerales, por lo que ha sido evaluado
en pacientes de especial buen pronóstico.
¿Cree que los resultados pueden ser
aplicados directamente a la práctica
clínica?
Sería necesario comparar la eficacia, seguridad y eficiencia con el
resto de estrategias actualmente disponibles para este grupo de
pacientes.
Otros sesgos o limitaciones encontradas
en el estudio
El conocimiento detallado del uso de bifosfonatos en los pacientes del
estudio es muy relevante dado el mecanismo de acción y los
resultados del fármaco en estudio, sin embargo no ha sido posible
localizar información fidedigna.
3-Relevancia clínica de los resultados:
La ganancia de supervivencia observada ( >3 meses) es considerada clínicamente relevante
según estandares internacionales21. En el análisis de subgrupos predeterminado no se observan
diferencias relevantes entre ellos.
11
GÉNESIS-SEFH
Versión:
Avance del Programa MADRE versión 4.0
Manual de Procedimientos Fecha:
4.0
3-10-2012
3.a. Magnitud del efecto clínico del tratamiento es de relevancia.
El ensayo demostró un aumento en la supervivencia global de estos pacientes del grupo de
abiraterona + prednisona. El HR muestra una diferencia apreciable (HR:0,75), que se traduce en
un aumento de supervivencia de 3,6 meses. Hay que tener en cuenta que los pacientes con
metástasis viscerales, de peor pronóstico, fueron excluidos del ensayo.
Ya ha sido comentado que los eventos óseos pueden que en este caso no sea una medida fiable
ya que se desconoce el uso de bifosfonatos a lo largo del estudio.
Aunque en el grupo comparador se permitía el uso de ketoconazol no se ha localizado
información sobre el número de pacientes totales que recibieron dicha terapia.
No incluye evaluación del estado general.
3.b. Evidencia de equivalencia terapéutica.
No procede.
3.c. Alternativas terapéuticas equivalentes.
No procede.
5.2.c Evaluación de las pruebas de cribado utilizadas (farmacogenéticas, biomarcadores)
PSA, niveles de testosterona.
5.3 Revisiones sistemáticas publicadas, comparaciones indirectas y sus conclusiones
No procede.
5.3. a Revisiones sistemáticas publicadas y sus conclusiones
No se ha localizado ninguna revisión sistemática
5.3. b Comparaciones indirectas
5.3. b.1 Comparaciones indirectas publicadas
El NICE publicó en diciembre de 201422 el análisis crítico de la comparación indirecta de
abiraterona vs Radio-223, los subgrupos de pacientes tratados y no tratados previamente con
docetaxel. Los datos para abiraterona se obtuvieron del ensayo COU-AA-301 para pacientes
tratados y ensayo COU-AA-302 para los no tratados. En el caso del radio-223 estos datos se
obtuvieron del análisis de subgrupos del ensayo ALSYMPCA. En la tabla 8 se muestran los
resultados de la comparación indirecta elaborado por el fabricante y facilitado al NHS.
Tabla 8. Comparación del HR de supervivencia global Abiraterona-Radio-223
Estudio
Subgrupo
Intervención
HR
IC inferior
95%
IC superior
95%
p
ALSYMPC
A
No
docetaxel
previo
No
docetaxel
previo
Radio-223
0.745
0.562
0.987
0.004
Abiraterona
0.79
0.66
0.99
0.0151
COU-AA302
12
GÉNESIS-SEFH
Versión:
Avance del Programa MADRE versión 4.0
Manual de Procedimientos Fecha:
4.0
3-10-2012
ALSYMPC
A
docetaxel
previo
Radio-223
0.710
0.565
0.891
0.003
COU-AA301
docetaxel
previo
Abiraterona
0.74
0.64
0.85
0.0001
IC: Intervalo de confianza
HR: Hazard Ratio (<1 favorece a la intervención)
Tabla 9. Resultado de la comparación indirecta de Abiraterona-Radio-223
Población
HR
IC inferior
IC superior
Previo Docetaxel
1,04
0.79
1.37
No docetaxel previo
1.06
0.75
1.50
IC: Intervalo de confianza
HR: Hazard ratio >1 favorece a Radio-223
Como puede verse en la tabla 9, el resultado de la comparación indirecta que inicialmente
presentó el laboratorio muestra resultados que favorecían al Radio-223, sin embargo en el
resultado final el intervalo de confianza es muy amplio por lo que el informe final del NICE
concluye que parece razonable asumir que en pacientes previamente tratados con docetaxel,
tanto abiraterona como Radio-223 pueden tener similar eficacia en retrasar la progresión de la
enfermedad.
Sobre este análisis el propio informe reconoce que aunque las características entre los ensayos
clínicos de ambos fármacos utilizados en el análisis tienen ligeras diferencias, particularmente en
la definición de progresión, en los PSA scores y en la forma estadística de manejar los datos
censurados, puede considerarse que las poblaciones son comparables y que dicha comparación
indirecta puede llevarse a cabo.
5.4 Evaluación de fuentes secundarias
5.4.1. Guías de Práctica Clínica.
1. American Society Clinical Oncology23: Radio-223 se incorpora a la guía en el mismo nivel que
el resto de tratamientos que han demostrado beneficios en cuanto a mejora de supervivencia y
calidad de vida, incluyéndolo como una opción de tratamiento para pacientes con CPRCm y
metástasis óseas sintomáticas (categoría 1).
2. En las guías de la Asociación Europea de Urología EAU24 se recomienda con grado A
considerar el tratamiento con Radio-223 en pacientes CPRC con metástasis óseas debido a su
beneficio en supervivencia global y dolor. Consideran, como segunda línea en pacientes con
CPRC tras docetaxel, el cabazitaxel, la enzalutamida y el radio. Hay falta de evidencia en cuanto
a la secuencia de tratamiento.
3. La Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM)25 en sus guías clínicas sobre el
tratamiento del cáncer de próstata consideran como alternativas para el tratamiento del CPRC
metastásico que progresa a docetaxel, los siguientes fármacos: cabazitaxel, abiraterona,
enzalutamida y radio-223. No se decantan por uno de ellos como tratamiento de elección porque
no existe comparación disponible; la guía se centra en exponer las alternativas disponibles. En el
momento de decidir sobre el tratamiento a aplicar exponen que hacen falta marcadores
13
GÉNESIS-SEFH
Versión:
Avance del Programa MADRE versión 4.0
Manual de Procedimientos Fecha:
4.0
3-10-2012
predictivos y que se deben consideran aspectos tales como la accesibilidad al fármaco,
comorbilidades y preferencias de médico y pacientes.
4. El National Comprehensive Cancer Network (NCCN). La última versión de la Guía NCCN26
(1.2014) recomienda en pacientes con cáncer de próstata recidivante tras castración, con
positividad en estudios de metástasis, en pacientes con niveles de testosterona conservados:
- Si hay metástasis óseas: denosumab o ácido zoledrónico. Si este grupo de pacientes se vuelve
sintomático, las alternativas que muestran como primera línea son:
Docetaxel. Grado de recomendación 1.
Mitoxantrona. Grado de recomendación 2A.
Radio223 para metástasis sintomáticas óseas. Grado de recomendación 1.
Terapia paliativa o nucleidos para metástasis óseas. Grado de recomendación 2A.
Acetato de abiraterona. Grado de recomendación 2A.
Enzalutamida. Grado de recomendación 2A.
Ensayo clínico. Grado de recomendación 2A.
-
Como segunda línea, proponen:
a.
b.
c.
d.
e.
f.
Abiraterona o enzalutamida en quimio post-docetaxel, categoría 1.
Cabazitaxel en quimio post-docetaxel, categoría 1.
Radio223 para metástasis sintomáticas en los huesos (post-docetaxel, categoría 1).
Quimioterapia agresiva.
Recambio con docetaxel.
Mitoxantrona.
a. Terapia hormonal secundaria (antiandrógenos, retirada de antiandrógenos,
ketoconazol, esteroides, DES u otros estrógenos).
g. Sipuleucel-T
h. Ensayo clínico.
Hacen mención expresa a la no recomendación de la combinación de radio 223 con docetaxel o
cualquier otra quimioterapia.
5. La American Urological Association recomienda27-28:
Establece 6 tipos de pacientes para representar los escenarios más comunes que se producen en
la práctica clínica. De esos 6 posibles escenarios, en 3 de ellos incluyen al radio-223 como
opción terapéutica.
1. En pacientes sintomáticos, con CPRCm, con mal estado general y sin quimioterapia
previa con docetaxel: valorar tratamiento con radio223 en aquellos pacientes cuyos
síntomas sean debidos a las metástasis óseas, sin metástasis viscerales, siempre que el
estado general malo se crea relacionado directamente con las metástasis óseas (Opinión
de expertos).
2. Pacientes sintomáticos, con CPRCm, quimioterapia previa con docetaxel y buen estado
general: tratamiento con radio223, si los síntomas son debidos a metástasis óseas y no
hay metástasis viscerales (grado de evidencia B).
3. Pacientes sintomáticos, con CPRCm, sin quimioterapia previa con docetaxel y buen
estado general: tratamiento con radio223 si los síntomas son debidos a metástasis óseas
y no hay metástasis viscerales (grado de evidencia B).
5.4.2 Evaluaciones previas por organismos independientes.
Agencia Española del Medicamento
14
GÉNESIS-SEFH
Versión:
Avance del Programa MADRE versión 4.0
Manual de Procedimientos Fecha:
4.0
3-10-2012
Con fecha de 3 de marzo se publicó el informe de Posicionamieto Terapeútico de Radio-22329.
En dicho infome tras el análisis detallado del ensayo clínico pivotal y de los ensayos fase II
descitos en este mismo informe, se concluye que:
1. Xofigo(R) es una opción más en el arsenal terapéutico disponible actualmente, tanto
prequimioterápica como postquimioterapia, para los pacientes con cáncer de próstata
resistente a la castración y con presencia de metástasis óseas y ausencia de enfermedad
visceral.
2. Se desconoce el efecto de este tratamiento en pacientes con quimioterapia citostática
concomitante o en aquellos en los que estén recibiendo terapia hormonal con abiraterona
o enzalutamida.
3. Según los datos actuales, y considerando las limitaciones de la comparación, la
mielosupresión producida por el dicloruro de radio223(223Ra) es menor que con los
radiofármacos con avidez ósea autorizados exclusivamente para paliar el dolor óseo
metastásico.
4. El dicloruro de Radio-223(223Ra) ha demostrado actuar además para aumentar la
supervivencia global y, por tanto, puede indicarse en fases más tempranas aunque queda
por determinar los riesgos a largo plazo del fármaco, como la aparición de tumores
NICE22.
El NICE tenía prevista esta evaluación para 2013 pero se suspendió al no poder el fabricante
aportar los datos a tiempo. Actualmente la fecha de publicación indicada es febrero de 2015. No
obstante, lleva siendo evaluado desde 2013, habiendo sido en septiembre 2013 la primera
reunión de aprobación y el 12 de noviembre de 2014 la tercera.
En marzo de 2014 se emitió un dictamen desfavorable. La información que analizaba la NICE en
este dictamen partía de que especialistas del área situaban el uso del radio como opción al
tratamiento con docetaxel, como primera línea o abiraterona tras progresión. Sin embargo no
había comparaciones. Exponían que las metástasis óseas incidían en la calidad de vida de los
pacientes, especialmente por provocar dolor, cansancio y limitar la movilidad. Pero concluían que
los beneficios no justificaban su coste. Entre sus conclusiones tuvieron en cuenta datos ya citados
en este informe como son: mediana beneficio asociado al fármaco estadísticamente significativo
de la supervivencia global de 3,6 meses, y las reducciones estadísticamente significativas en la
mediana del tiempo hasta el primer SRE, tiempo medio de PSA y el total de la progresión de la
fosfatasa alcalina en comparación con placebo. También señalaban que el radio 223 se asociaba
con una mejor calidad de vida en comparación con el placebo.
En la revisión publicada en diciembre de 2014, las conclusiones se modifican indicando que:
- Radio-223 se recomienda como opción terapéutica para el tratamiento de pacientes con
metástasis óseas y sin metástasis viscerales tras haber sido tratados con docetaxel en el marco
del programa de acceso expandido.
- Se puede asumir que la eficacia en términos de supervivencia global y de progresión de la
enfermedad es similar a abiraterona. Respecto a la comparación indirecta entre abiraterona y
radio-223, especialmente en el subgrupo de pacientes no tratados previamente con docetaxel, el
NICE indica que aunque los HR para supervivencia global en los ensayos son superponibles, la
mediana de supervivencia es muy superior en el estudio de abiraterona (COU-AA-302): 35,3
meses vs. 16.1 meses. Además indican que mientras que el ensayo ALSYMPCA las muertes se
contabilizaron como datos censurados en el ensayo de abiraterona se contaron evento a evento.
Todo ello hace que los datos de la comparación indirecta en este subgrupo de población deban
ser analizados con precaución
- Se reconoce la necesidad terapéutica de una alternativa que mejore la calidad de vida de los
pacientes, y el fármaco evaluado podría ocupar este lugar.
- En términos de coste efectividad, la comparación frente a abiraterona se realiza de forma
diferenciada para pacientes que habían recibido o no previamente docetaxel y se analizan
diferentes escenarios en función del coste de adquisición de cada uno de los dos fármacos:
a. En pacientes que hayan recibido docetaxel, el radio-223 como la opción dominante en todos los
escenarios excepto en el que se asume el mayor descuento para abiraterona (precio actualmente
confidencial en el NHS). En esta situación el ratio coste/eficacia se sitúa en 62496 libras/Qaly.
15
GÉNESIS-SEFH
Versión:
Avance del Programa MADRE versión 4.0
Manual de Procedimientos Fecha:
4.0
3-10-2012
b. En pacientes sin quimioterapia previa, el radio-223 sigue siendo la opción dominante aunque
es más sensible al precio de abiraterona.
En resumen podría ser una alternativa en pacientes en los que el docetaxel estuviera
contraindicado o como alternativa a abiraterona si ya han sido tratados con docetaxel. En
cualquier caso esta recomendación se realiza asumiendo descuentos sustanciales en el coste de
adquisición del Radio-223.
En enero de 2015 el NICE ha propuesto la incorporación de dicho fármaco exclusivamente si el
coste de adquisición es menor al propuesto por el laboratorio fabricante. Debido a políticas de
confidencialidad, el NICE no indica cual es el precio final de adquisición de dicho fármaco.
6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD.
6.1.a. Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia o
gravedad)1,2
El análisis de seguridad del fármaco se ha realizado a través de los datos mostrados en el ensayo
pivotal, en el que la duración media de tratamiento fue de 141 días para el grupo de dicloruro de
radio-223(223Ra) y de 128 días para los pacientes del grupo placebo, con un número medio de
dosis de 5,1 y 4,5, respectivamente. Un total de 105 (17,5%) de los pacientes recibieron
tratamiento con Radio-223 durante menos de 13 semanas, y 212 (35,3%) casos recibieron menos
de las 6 inyecciones planificadas con 18 (3%) casos recibiendo tan sólo 1 inyección.
La reacciones adversas más frecuentes observadas fueron: anemia (31% en ambos brazos),
diarrea (25 y 15 %, en brazo de fármaco y placebo, respectivamente), náuseas (36 y 35%), fatiga
(26 %), dolor óseo (50 y 62 %), estreñimiento (18 y 21 %), vómitos (18 y 14 %). En el informe de
la FDA, añaden también el edema periférico. Las reacciones adversas grado 3-4 se reportaron en
el 57% de los pacientes del grupo de tratamiento y 63% de los pacientes del brazo placebo. Los
efectos adversos con mayor incidencia en el grupo de tratamiento son: trombocitopenia (12 y 6%),
edema periférico (13 y 10%). Las frecuentes son neutropenia, leucopenia y pancitopenia.
En cuanto a gravedad, las más graves fueron trombocitopenia (11,5 vs 5,6%, siendo grado 3-4, el
6,3 y 2%) y neutropenia (5 y 1%, siendo grado 3-4 en el 2,2 y 0,7% de los pacientes). La
trombocitopenia grados 3 y 4 fue menor en pacientes no tratados previamente con docetaxel.
Según los estudios fase I parece que el nadir se observa a las 2 -3 semanas de la administración.
Hay que tener en cuenta que, previamente a la randomización, el 58% y el 57% de los pacientes
del grupo tratamiento y control respectivamente habían recibido docetaxel. Además, la media de
la duración del tratamiento fueron 20 semanas con el radiofármaco y 18 semanas con el placebo.
Discontinuaciones debidas a efectos adversos ocurrieron el 17 % de los pacientes de
radiofármaco y en el 21 % de los del grupo placebo. De las hematológicas que llevaron a
suspensión, un 2% fueron por anemia y 2% por trombocitopenia.
Tabla 11. Incidencia Reacciones adversas con Radio-223
16
GÉNESIS-SEFH
Versión:
Avance del Programa MADRE versión 4.0
Manual de Procedimientos Fecha:
4.0
3-10-2012
Tabla 12. Alpha Emitter Radium223 and Survival in metastatic prostate cancer
Resultados de seguridad
Variable
de
Dicloruro de radio
seguridad evaluada
N(600)
en el estudio
- Anemia
Grado 3,4
- Diarrea
- Náuseas
- Fatiga
- Dolor óseo
- Estreñimiento
- Vómitos
- Trombocitopenia
- Edemas periféricos
Placebo N(301)
RAR (IC 95%)
NNH o NND
(IC 95%)
31%
13%
15%
35%
26%
62%
21%
14%
6%
10%
NS
NS
NS
NS
NS
NS
NS
NS
NS
NS
-
31%
13%
25%
36%
26%
50%
18%
18%
12%
13%
6.2. Seguridad. Ensayos Clínicos comparativos.
No procede
6.3. Fuentes secundarias sobre seguridad.
En el congreso de la Sociedad Americana de Oncología Clínica de 2014 los resultados del
seguimiento de pacientes un año y medio después de haber finalizado el tratamiento con el
radiofármaco.
De 921 pacientes que forman inicialmente conformaban la población ITT, 574 fueron analizados
en este estudio. La mayor parte de ellos completaron las 6 inyecciones (83% del grupo de
tratamiento; 71% del grupo placebo). La media de meses prolongados fueron 10,4 y 7,6 meses,
respectivamente. Es decir, el 79% de los pacientes con fármaco y el 86% de los pacientes con
placebo salieron del estudio durante el periodo de seguimiento. Los motivos principales fueron
fallecimiento (65%, 59%), petición del paciente (6%, 4%), progresión de la enfermedad (2%, 5%) y
petición del investigador (2%, 2%).
Durante el periodo de seguimiento los efectos adversos más notificados fueron los hematológicos.
Como conclusiones exponen que el seguimiento durante año y medio después de la última
administración de fármaco no aporta información nueva en cuanto a seguridad. La toxicidad
hematológica parece estar asociada a tratamientos previos con docetaxel o extensión de la
enfermedad, y parece ser independiente del número de administraciones recibidas. Los efectos
adversos no hematológicos fueron raros en ambos brazos (<1%).
6.4. Precauciones de empleo en casos especiales
Pacientes pediátricos:
No se ha establecido seguridad y eficacia en este grupo. No existe indicación específica para
población pediátrica.
Pacientes con fallo hepático:
17
GÉNESIS-SEFH
Versión:
Avance del Programa MADRE versión 4.0
Manual de Procedimientos Fecha:
4.0
3-10-2012
No se han realizado estudios en este grupo, pero no es previsible que la insuficiencia hepática
altere su farmacocinética ya que no se ha detectado metabolización hepática ni excreción
hepatobiliar. De acuerdo con el análisis de subgrupos del ensayo pivotal, parece que no fue
necesario el ajuste en pacientes con fallo hepático moderado/grave, por lo que ante la falta de
datos, en principio no se considera necesario hacer ajustes posológicos.
Pacientes con fallo renal:
No se dispone de estudios en este grupo. Del análisis de subgrupos se deduce que no parece
necesario el ajuste en fallo renal moderado. Por tanto, no se considera necesario ajustar la dosis
en pacientes con insuficiencia renal, ya que la principal vía de eliminación son las heces y la
insuficiencia renal parece no afectar a su farmacocinética. No se dispone de experiencia clínica en
pacientes con cáncer de próstata e insuficiencia renal grave, por lo que se recomienda precaución
en estos pacientes.
Población de edad avanzada
El 75% de los pacientes del ensayo pivotal tenían a partir de 65 años y el 33%, 75 o más. En
términos generales no se observan diferencias en cuanto a seguridad y eficacia entre los
pacientes de edad igual o mayor de 65 años, aunque no se descarta una mayor sensibilidad al
fármaco. Por tanto, en principio, no se considera necesario ajustar la dosis en este grupo de
pacientes.
Embarazo:
Categoría X. Es un radiofármaco. Se recomienda que las mujeres eviten quedarse embarazadas
durante el tratamiento con este fármaco, aunque no es una población incluida en la indicación del
fármaco. No se dispone de datos de fertilidad. Si el paciente mantiene relaciones sexuales con
mujeres en edad fértil o embarazada, debe utilizar preservativo.
Lactancia:
El dicloruro de radio no está indicado en mujeres. Se desconoce si el fármaco es excretado en
leche, pero por el tipo de fármaco que es, sería recomendado suspender lactancia o suspender el
tratamiento durante este periodo.
Interacción con otros fármacos:
No se han realizado estudios de interacciones clínicas. Dado que no pueden excluirse
interacciones con calcio y fosfato, y relacionado con el mecanismo de acción del fármaco, unos
días antes de empezar el tratamiento con Xofigo®, debe considerarse interrumpir suplementos
con estas sustancias y/o vitamina D. La quimioterapia concomitante puede tener efectos aditivos
sobre la supresión de la médula ósea, no se ha establecido la seguridad y eficacia de la
quimioterapia concomitante.
7. AREA ECONÓMICA
7.1-Coste del tratamiento. Coste incremental
Los cálculos siguientes se han realizado asumiendo que :
-No existe redosificación de los viales de radio-223.
-El precio de compra de todos los medicamentos como precio notificado.
-Duración del tratamiento con abiraterona del estudio pivotal.
Tabla 13. Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a sus alternativa/s
Medicamento/s
Abiraterona PreEnzalutamida
Docetaxel32 Cabazitaxel33
(tras
Qt 30
Vial 60 mg
140 mg/vial
250mg/comprimido Quimioterapia)3
1
27,26 €
27,6€
RADIO223***
34
40mg/comprimido
Precio
unitario
(PVL+IVA)
Abiraterona
Post-Qt**
250 mg /
comprimido
Vial 80 mg
182,915 €
18
3.792,5€
27,26 €
4.713,3 €
GÉNESIS-SEFH
Versión:
Avance del Programa MADRE versión 4.0
Manual de Procedimientos Fecha:
Posología
1000 mg/24 h vo
160 mg/día
Coste día
109,40 €
109,84€
3295,2€
Coste/mes
Duración
Coste
Tratamient
o completo
Coste
incremental
(diferencial)
75
mg/m2/21
dias****
4.0
3-10-2012
25 mg/m2/21
dias
1000 mg/24
h vo
180,60 €
109,40 €
50 kBq/kg
/28 días
6 dosis en
total
168,33
3.270 €
5.049,9€
292 €
5418 €
13,8 meses
45.292 €*
8.3 meses
26.167,2 €
3,4 meses
1.460 €
4,2 meses
22.755,6€
8 meses
26.160€
28.279 €
-17.013 €
+2.112
-26.819 €
-5.524 €
+2.023 €
Referencia
*La mediana de exposición a abiraterona en el ensayo pivotal (COU-AA-302) fue de 13,8 meses. Se ha utilizado el dato
de la mediana por no disponer del dato de la media.
*** Teniendo en cuenta la administración de 6 viales sin fraccionamiento ni aprovechamiento.
**** SC: 1.7 m2
Todos los cálculos realizados tienen como limitación:
-No haber sido realizados con los precios financiados de los medicamentos en el SNS, si es que
los hay.
-No haber tenido en cuenta los acuerdos con techo máximo de gasto para abiraterona en el SNS
por desconocer en la fecha de realización del informe el impacto real de los mismos.
-El desconocimiento de si en pacientes con supervivencias elevadas se utilizarán más de seis
dosis de radio-223.
7.2. Coste Eficacia Incremental (CEI). Datos propios.
Tabla 14. Coste Eficacia Incremental (CEI)
VARIABLE
evaluada
Referencia
Tipo de
resultad
o
Parker et al.
Principal Supervivencia
global
Eficacia
de A
Radio225
14,9
Eficacia de Diferencia
B
de eficacia
Placebo
11,3
0,3 años
(3,6meses)
Coste
incremental
28.279€ *
CEI
113.116 €/AVG
*Coste incremental respecto a placebo, con quien se compara en el ensayo.
Haciendo una aproximación y considerando que la ganancia en AVG fuese similar a la ganancia
en AVAC, el CEI que obtenemos con este coste eficacia incremental es desorbitado según los
estándares habitualmente aceptados21. El coste del producto debería reducirse aproximadamente
un 60 % para alcanzar los 30.000 €/AVG en el caso de administrarse de forma previa a docetaxel
y un 70% en el caso de hacerlo tras fracaso a éste y encontrarse así en el entorno de los dinteles
de coste efectividad habitualmente aceptados para un medicamento oncológico que no cumple
criterio EoL.
7.2. b-Coste eficacia incremental. Estudios publicados
NICE
Presenta un estudio de coste utilidad. El modelo económico incluye costes de los medicamentos,
de la gestión de los eventos adversos, de las secuelas relacionadas con el seguimiento y de los
tratamientos posteriores. Se realizan análisis diferenciados para pacientes que hayan o no
recibido docetaxel de forma previa.
19
GÉNESIS-SEFH
Versión:
Avance del Programa MADRE versión 4.0
Manual de Procedimientos Fecha:
4.0
3-10-2012
Los efectos clínicos clave fueron la supervivencia global y la supervivencia libre de progresión.
Con un máximo de 6 ciclos administrados cada 4 semanas, concluye que es probable que el CEI
del caso base, sea aproximadamente de 50.000 £/Qualy en el caso de pacientes que no puedan
recibir docetaxel.
La comparación coste-eficacia frente a abiraterona en pacientes que habían recibido docetaxel
posiciona al Radio-223 ( con un coste de adquisición confidencial) como la opción dominante en
todos los escenarios excepto en el que se asume el mayor descuento para abiraterona (precio
actualmente confidencial en el NHS). En este caso se indica un coste aproximado de 62.496
libras/AVAC
7.3. Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital, coste
estimado anual y unidades de eficacia anuales.
No procede
7.4. Estimación del impacto económico sobre la prescripción de Atención Primaria.
No procede.
7.5. Estimación del impacto económico global a nivel autonómico/estatal
Según cálculos realizados en el informe de evaluación GENESIS de abiraterona 35, en España,
con 47,2 millones de habitantes, corresponderían 2.360 candidatos anuales a recibir radio-223 en
el caso de administrarse de forma previa a docetaxel. Por otra parte, la mortalidad en 2011 por
cáncer de próstata en España fue de 6.034 personas, según el Instituto Nacional de Estadística.
Tabla 15. Estimación del número máximo de pacientes/año candidatos al tratamiento, coste
estimado anual y unidades de eficacia anuales previamente a docetaxel.
Nº anual de pacientes
2.360
Coste incremental por
paciente
28.279€
Beneficio por Impacto económico anual
paciente
0,3 AVG
66.738.000 € (13,8 meses)
Unidades de
eficacia anuales
1.014,8 AVG
En la tabla se indica el número máximo de pacientes candidatos a recibir la terapia, sin embargo
es de esperar que este número se reduzca significativamente cuando se perfile el tipo de paciente
que más se pudiera beneficiar del tratamiento. Otra limitación importante es que estos pacientes
pudieran ser candidatos a tratamiento con Abiraterona, sin embargo la aplicación del techo de
gasto acordado para abiraterona para esta indicación es actualmente desconocida.
8. EVALUACIÓN DE LA CONVENIENCIA.
Se trata de un radiofármaco administrado via endovenosa. Son necesarias por tanto unas
instalaciones un entorno adecuado para la manipulación y administración de un radiofármaco.
Exige, por tanto, instalaciones adecuadas para manipulación y administración correctas así como
profesionales formados en la preparación, manipulación y administración de este tipo de fármacos
Habría que valorar cuales serían los hospitales capacitados para su administración y si resultaría
oportuno disponer de unidades de referencia para hacerlo, debido a los requisitos técnicos que
presenta.
9.- AREA DE CONCLUSIONES.
9.1 Resumen de los aspectos más significativos respecto a la alternativa y propuestas
El dicloruro de radio223 ha sido aprobado por las agencias reguladoras en el tratamiento de
CPRCm en adultos con cáncer de próstata resistente a la castración, con metástasis óseas
sintomáticas pero sin metástasis viscerales conocidas.
20
GÉNESIS-SEFH
Versión:
Avance del Programa MADRE versión 4.0
Manual de Procedimientos Fecha:
4.0
3-10-2012
El tratamiento actual del cáncer de próstata metastásico resistente a castración incluye
abiraterona, enzalutamida, inmunoterapia y quimioterapia citotóxica con taxanos (docetaxel y
cabazitaxel). Todos son tratamientos paliativos. Se dispone además de tras radiofármacos
adicionales al evaluado, el samario (153Sm) lexidronam (Quadramet) y el cloruro de estroncio
(89mSr) (Metastron) aunque en este caso son radiofármacos emisores de partículas beta cuyo
uso principal es tratamiento paliativo del dolor óseo en pacientes con metástasis esqueléticas
osteoblásticas.
Para la evaluación de la eficacia y seguridad de Radio-223. Se dispone de un ensayo clínico fase
III de buena calidad metodológica donde se compara frente al mejor tratamiento de soporte, que
en este caso, y a diferencia de abiraterona si incluye la posibilidad de ketoconazol. Respecto a la
elección del comparador, en los pacientes que no habían recibido docetaxel, el principal
problema es que se incluyen en este grupo pacientes que no podían recibir docetaxel como
pacientes que no deseaban recibirlo. Cuando se analiza el ECOG de los pacientes incluidos, más
del 85% de los pacientes incluidos tenían ECOG 0-1, es decir, que en muchos casos parece que
podrían haber recibido docetaxel. Ese hecho dificulta el posicionamiento del fármaco en esta
población. En el caso de los pacientes que ya habían recibido docetaxel, parece que abiraterona
hubiera sido el comparador más válido.
El Radio-223 en esta indicación ha demostrado su superioridad frente a placebo aumentando la
supervivencia en 3,6 meses. En el análisis de subgrupos, los resultados fueron consistentes en
los 3 grupos predefinidos. Concretamente cuando se analiza la eficacia según hubieran recibido o
no quimioterapia previa, el tratamiento con dicloruro de radio-223 mostró un aumento significativo
de la supervivencia independientemente de su uso previo (HR 0,71 IC 95% (0,57-0,89); HR 0,75
IC 95% (0,56-0,99) (con y sin respectivamente).
Se trata de un fármaco, que parece especialmente útil en pacientes con metástasis óseas
sintomáticas de acuerdo a su mecanismo de acción y a los resultados obtenidos en ese subgrupo
en el ensayo clínico. Actualmente en nuestro sistema sanitario existen diversas opciones
terapéuticas para estos pacientes en función de sus características. De este modo se dispone de
docetaxel, abiraterona antes de quimioterapia para pacientes con sintomatología ósea y sin
metástasis viscerales y de abiraterona, enzalutamida o cabazitaxel tras fracaso a docetaxel.
No se dispone de datos sobre el beneficio en pacientes con metástasis viscerales ni en esquemas
que incluyan abiraterona, cabazitaxel o enzalutamida y por tanto no debería ser utilizado en estas
condiciones.
El número máximo de ciclos a administrar es de seis. En el ensayo clínico no se especifica si el
número de dosis pre y post docetaxel son diferentes, aunque se intuye que sí. Este hecho pudiera
afectar de forma muy importante a los cálculos de coste-eficacia en diferentes subgrupos de
pacientes.
Las reacciones adversas con mayor incidencia en el grupo de tratamiento son trombocitopenia y
edema periférico. Las frecuentes son neutro, leuco y pancitopenia. En cuanto a gravedad, las más
graves fueron trombocitopenia y neutropenia.
El dicloruro de radio223 se administra de forma hospitalaria, intravenosa, una administración cada
28 días, con un total de 6 administraciones. Son necesarias unas instalaciones un entorno
adecuado para la manipulación y administración de un radiofármaco. Exige, por tanto,
instalaciones adecuadas para manipulación y administración correctas así como profesionales
formados en la preparación, manipulación y administración de este tipo de fármacos.
En base a una comparación indirecta analizada por el NICE, parece razonable asumir que en
pacientes previamente tratados con docetaxel, tanto abiaterona como radio pueden tener similar
eficacia en retrasar la enfermedad.
Respecto a la comparación indirecta entre abiraterona y radio en el subgrupo de pacientes no
tratados previamente con docetaxel, el NICE indica que aunque los HR para supervivencia global
en los ensayos son superponibles, la mediana de supervivencia es muy superior en el estudio de
21
GÉNESIS-SEFH
Versión:
Avance del Programa MADRE versión 4.0
Manual de Procedimientos Fecha:
4.0
3-10-2012
abiraterona (COU-AA-302): 35,3 meses vs. 16.1 meses. Además, indican que mientras que el
ensayo ALSYMPCA las muertes se contabilizaron como datos censurados en el ensayo de
abiraterona se contaron evento a evento. Todo ello hace que los datos de la comparación indirecta
en este subgrupo de población deban ser analizados con precaución.
El Coste-eficacia incremental frente al placebo de Radio-223 supera ampliamente el rango
habitualmente aceptado. El impacto presupuestario para el SNS es desconocido mientras no se
perfile el tipo de paciente idóneo para recibir esta terapia.
9.2. Posicionamiento
22
GÉNESIS-SEFH
Versión:
Avance del Programa MADRE versión 4.0
Manual de Procedimientos Fecha:
4.0
3-10-2012
ANEXO
APARTADO 1 del informe modelo base
DECLARACIÓN DE CONFLICTO DE INTERESES DE LOS AUTORES/REVISORES DE LA
EVALUACIÓN
Los autores/revisores de este informe,
-No tener ningún contrato con las compañías farmacéuticas que tienen registrado el
medicamento que se evalúa, ni tampoco con los laboratorios que comercializan medicamentos
para la misma indicación y que compiten comercialmente con el mismo.
-No beneficiarse de ninguna beca o ayuda por parte de dichas compañías, de forma directa o
mediante becas o ayudas a miembros del mismo servicio o a becarios.
- No participar como investigador en ningún ensayo clínico cuyo promotor es el laboratorio cuyo
medicamento se evalúa.
-No tener ninguna otra relación personal o comercial que pueda influir de forma relevante en la
valoración objetiva y científica del medicamento
Nombre, fecha y firma:
Fdo:
23
GÉNESIS-SEFH
Versión:
Avance del Programa MADRE versión 4.0
Manual de Procedimientos Fecha:
4.0
3-10-2012
10.- BIBLIOGRAFÍA.
1. Ficha Técnica Xofigo® (Dicloruro de radio Ra 223). Agencia Española de Medicamentos y Productos
Sanitarios
(AEMPS).
Consultado
http://www.aemps.gob.es/cima/fichasTecnicas.do.
[04/10/2014].
Disponible
en:
2. Informe EPAR Xofigo®. Agencia Europea del Medicamento (EMA). Consulta [04/10/2014]. Disponible en:
http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR__Product_Information/human/002653/WC500156172.pdf.
3.M. Malvezzi, P. Bertuccio1, F. Levi, C. La Vecchia,E. Negri. European cancer mortality predictions for the
year 2014. Annals of Oncology. 2014; 00:1-7.
4. J. Ferlay, I. Soerjomataram, R. Dikshit, S. Eser, C. Mathers, M, Rebelo et al. Cancer Incidence and
Mortality Worldwide IARC. CancerBase No. 11. [Internet]. Consulta [04/10/2014]. International Agency for
Research on Cancer; 2013. Disponible en: http://globocan.iarc.fr.
5. Prostate cancer: diagnosis and Treatment. National Institute for Health and Care Excellence. NICE. NICE
clinical guideline, issued January 2014. http://www.nice.org.uk/cg175.
6. Pinto A, Cruz P. Radium-223 chloride: a new treatment option for metastatic castration-resistant prostate
carcinoma. Drugs R D. 2012 Dec 1;12(4):227-33.
7. Mohler J, Armstrong A, Bahnson R, Boston B. Cancer, version 1.2014. Featured Updates to the NCCN
Guidelines.
JNCCN.
2013
Dec;12(11):1471-78
Acceso
10/10/2014].
Disponible
en:
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/prostate.pdf.
8. Basch E, Loblaw A,Rumble B. Systemic Therapy in Men With Metastatic Castration-Resistant Prostate
Cancer: American Society of Clinical Oncology and Cancer Care Ontario Clinical Practice Guideline. JCO
2014: 32 (30): 3436-48.
9. Fitzpatrick JM, Bellmunt J, Fizazi K et al. Optimal management of metastatic castration-resistant prostate
cancer: highlights from a European Expert Consensus Panel. Eur J Cancer. 2014 Jun;50(9):1617-27
10.
Ficha
Técnica
de
Abiraterona.
AEMPS.
Consulta
http://www.aemps.gob.es/cima/fichasTecnicas.do?metodo=buscar.
[10/10/2014].
Disponible
en:
11. Ficha Técnica Enzalutamida. AEMPS. Consulta [10/10/2014]. Disponible en:
http://www.aemps.gob.es/cima/fichasTecnicas.do?metodo=buscar.
12. Ficha Técnica Docetaxel. AEMPS. Consulta [10/10/2014]. Disponible en:
http://www.aemps.gob.es/cima/fichasTecnicas.do?metodo=buscar.
13. Ficha Técnica Cabazitaxel. AEMPS. Consulta [10/10/2014]. Disponible en:
http://www.aemps.gob.es/cima/fichasTecnicas.do?metodo=buscar.
14. Informe CEDER Xofigo®. Food and Drugs Administration. Consulta (4/10/2014). Disponible en:
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/203971lbl.pdf
15. Parker C, Nilsson S, Heinrich D, Helle SI, O’Sullivan JM, Fosså SD, et al. Alpha emitter radium-223 and
survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2013;369(3):213-23.
16. Nilsson S, Franzén L, Parker C, Tyrrell C, Blom R, Tennvall J, et al. Bone-targeted radium 223 in
symptomatic, hormone refractory prostate cancer: a randomized, multicentre, placebo-controlled phase II
study. Lancet Oncol. 2007 Jul;8(7):587-94.
17. Parker CC, Pascoe S, Chodacki A et al. A randomized, double-blind, dose-finding, multicenter, phase 2
study of radium chloride (Ra 223) in patients with bone metastases and castration-resistant prostate cancer.
Eur Urol. 2013 Feb;63(2):189-97.
24
GÉNESIS-SEFH
Versión:
Avance del Programa MADRE versión 4.0
Manual de Procedimientos Fecha:
4.0
3-10-2012
18. Nilsson S, Strang P, Aksnes AK, Franzèn L, Olivier P, Pecking A et al. . A randomized, dose-response,
multicenter, phase II study of radium-223 chloride for the palliation of painful bone metastases in patients with
castration-resistant prostate cancer. Eur J Cancer. 2012 Mar;48(5):678-86.
19. Carrasquillo JA, O'Donoghue JA, Pandit-Taskar N, Humm JL, Rathkopf DE, Slovin SF et al. Phase I
pharmacokinetic and biodistribution study with escalating doses of ²²³Ra-dichloride in men with castrationresistant metastatic prostate cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2013 Sep;40(9):1384-93.
20. Nilsson S, Franzén L, Parker C, Helle I, O'Sullivan JM, Fosså S, et al. Two-year survival follow-up of the
randomized, double-blind, placebo-controlled phase II study of radium-223 chloride in patients with castrationresistant prostate cancer and bone metastases. Clin Genitourin Cancer. 2013 Mar;11(1):20-6
21. National Institute For Health and Care Excellence. Appraising life-extending, end of life treatments. NICE,
2009. Disponible en www.nice.org.uk/guidance/gid-tag387/resources/appraising-life-treatments-papers2
22. National Institute For Health and Care Excellence. Appraisal consultation document. Radium-223
dichloride for treating hormone-relapsed prostate cáncer with bone metastases. Disponible en:
http://www.nice.org.uk/guidance/gid-tag345/resources/prostate-cancer-hormone-relapsed-bone-metastasesradium223-dichloride-id576-appraisal-consultation-document-22. Acceso 12 de diciembre de 2014.
23. ASCO: Guideline Update Recommendations From American Society of Clinical Oncology and Cancer
Care Ontario for Systemic Therapy in Men With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Based on
Standardized Ratings of Clinical Benefit, Harm, Evidence Strength, and Recommendation. Disponible en:
http://jop.ascopubs.org/content/10/6/e418.full
24. Heidenreich A, Bastian PJ, Bellmunt J. EAU guidelines on prostate cancer. Part II: Treatment of advanced,
relapsing and castration-resistant prostate cancer. Eur Urol. 2014 Feb;65(2):467-79.
25. Cassinello J, Climent MA, González del Alba A. SEOM Clinical guidelines for the treatment of metastatic
prostate cancer. Clin Transl Oncol. 2014; 16(12): 1060–66.
26.
NCCN
v1.2015.
[Acceso
01/02/2015].
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/prostate.pdf.
Disponible
en:
27. Cookson, Bruce J. Roth, Philipp Dahm. Castration-Resistant Prostate Cancer: AUA Guideline. American
Urological Association (AUA) Guideline. J Urol. 2013 Aug;190(2):429-38.
28. Cookson MS, Lowrance WT, Murad MH, Kibel AS. Castration-Resistant Prostate Cancer: AUA Guideline
Amendment. J Urol. 2014 Oct 31 (Published on line)
29. INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAPÉUTICO PT/V1/02032015. Informe de Posicionamiento
Terapéutico de radio-223 (223Ra) (Xofigo®). Fecha de publicación: 2 de marzo de 2015. Disponible en:
http://www.aemps.gob.es/medicamentosUsoHumano/informesPublicos/docs/
30. Ryan CJ, Smith MR, de Bono JS, Molina A, Logothetis CJ, de Souza P, Fizazi K. Abiraterone in
metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med. 2013 Jan 10; 368 (2):138-48.
31. Scher HI, Fizazi K, Saad F, Taplin ME, Sterberg C, Miller K et al. Increased Survival with Enzalutamide in
Prostate Cancer after Chemotherapy. N Engl J Med 2012; 367: 1187-97
32. Berthold DR, Pond GR, Soban F, de Wit R, Eisenberger M, Tannock IF. Docetaxel plus prednisone or
mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer: updated survival in the TAX 327 study. J Clin
Oncol 2008; 26:242-5.
33. De Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, Hansen S, Machiels JP, Kocak I et al. Prednisone plus cabazitaxel
or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a
randomised open-label trial. Lancet 2010; 376: 1147–54
34. De Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, Fizazi K, North S, Chu L et al. Abiraterone and Increased Survival
in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med. 2011; 364:1995-2005.
35. Abiraterona en Cáncer de próstata metastásico resistente a la castración sin quimioterapia previa.
Informe GENESIS-SEFH. Disponible en: http://gruposdetrabajo.sefh.es/genesis/genesis/
25