Download mutación genética adquirida - trabajos dr. antonio paolasso

MUTACIÓN GENÉTICA ADQUIRIDA
Antonio Paolasso
Médico
¿Cómo funciona un gen?
La estructura celular comprende un núcleo y un citoplasma. En el núcleo se encuentra el DNA
y un RNA en el nucléolo. En el citoplasma está el RNA que se encuentra en el RNA mensajero y el
RNA del ribosoma. Hay un ADN citoplasmático que ubica en la mitocondria.
Dentro del gen las estructuras del ADN como las RNA cumplen dos roles fundamentales:
1. un rol de plantilla o plano que cumple el ADN y sirve para la transmisión del llamado
código genético o consejo genético que consistiría en la misión que cumple cada gen o
cada parte de un gen y que sólo puede ser modificado por mutaciones genéticas.
2. un rol de transcripción cuyo responsable es el ARN. Es decir que el “mensaje
genético” del código del ADN sólo puede ser ejecutado cuando es “transmitido” al
ARN. La transcripción es la capacidad de un gen para dirigir la manufactura de
proteínas específicas, en una célula específica y es regulada por los llamados factores
de transcripción. La transcripción es el pasaje del mensaje del ADN al ARN
mensajero (ARNm) y la translación (traducción) es el pasaje del código del ARNm al
ARN del ribosoma (ARNr).
Sabemos que el ADN contiene el mensaje del código genético, pero para que éste se
manifieste o sea que cumpla la función de crear una determinada proteína debe llevarse el proceso que
se denomina expresión genética.
La expresión genética puede ser controlada a diversos niveles:
1. Nivel genómico: interviene la pérdida o amplificación del ADN de un gen. En
términos generales esto ocurre con las anomalías congénitas genéticas hereditarias o
por la propia evolución genética
2. Nivel transcripcional: es el responsable del encendido o apagado de un gen, es decir,
que el gen se exprese o comience a funcionar si estaba inactivo o deje de expresarse si
estaba funcionando.
3. Regulación postranscripcional: es un proceso sumamente complejo donde el ARN
mensajero primario es sometido a una serie de acciones mediante la escisión de
intrones y el rescate de exones, mecanismos complejísimos que sirven para definir si
una molécula de ARN que, efectivamente se expresó, a su vez expresará, o no, una
determinada proteína
4. Regulación translacional: compleja secuencia de eventos mediante la cual la
estructura del ARN determina la estructura primaria de una proteína, como fase final
del proceso genético. Intervienen factores de transcripción (edición, cortado
diferencial, etc.)
En síntesis: los genes se expresan en proteínas. Este es todo el resumen de la función
genética. La formación de proteínas se lleva a cabo a través de fenómenos que pueden ser regulados a
nivel transcripcional, por medio de factores de transcripción, induciendo que un factor se exprese, o
no, a nivel postranscripcional, por medios de mecanismos tales como la edición, cortado diferencial,
etc. Al conjunto de la secuencia del ADN lo llamamos genoma; al resultado de la transcripción del
mismo lo denominamos transcriptoma, y al conjunto final de proteínas producidas por todos los genes
lo conocemos como proteoma.
2
La regulación genética es todo lo que ocurre en esa zona entre la transcripción y el elemento
postranscripcional. Constituye el epigenoma y es la base de la epigenética. De los resultados del
proceso epigenético resultará la epigénesis (forma de desarrollo individual, adaptado a un ambiente,
por la intervención de las herramientas genéticas)1 Esto es pasible de profundas regulaciones y en estas
regulaciones, el ambiente o ambioma, juega un rol muy importante.2
Contaminación ambiental genética. Mutación genética y estrés como factor ambiental
Concepto
Entenderemos por contaminación ambiental genética a todos los factores ambientales que
producen mutaciones genéticas, llamadas mutaciones genéticas adquiridas, las cuales pueden ser no
heredables cuando afectan células somáticas o heredables cuando afectan a células gonadales.
Estos factores ambientales, reconocidos y señalados por diferentes investigadores y estudios
multicéntricos son:





factores virales
radiaciones ambientales naturales o artificiales
estrés o ansiedad (factores psicógenos)
alimentos
otros (drogas, tóxicos, factores ocupacionales o laborales, etc.)
Hemos referidos ya los efectos de las radiaciones electromagnéticas naturales y artificiales
sobre el ADN y el ARN. Pero hay otros factores como los virus, que infectando a las células alteran el
genoma integrando su genoma viral al genoma humano para convertir a la célula humana en una
fábrica de proteínas virales y estas alteraciones producen graves enfermedades que van desde la
teratogénesis al cáncer.
Las deleciones genéticas y otros cambios, alteran secuencias y genes y por lo tanto cambian
las funciones de los proteomas, induciendo la producción de proteínas anómalas que no cumplirán sus
funciones fisiológicas normales o bien ejercerán funciones patológicas.
En las variaciones genéticas por factores ambientales tiene un papel preponderante el llamado
estrés oxidativo que produce superóxidos principalmente en las mitocondrias.
Según Solari,3 el estudio del genoma humano traerá beneficios indudables como el desarrollo
de métodos de diagnósticos más exactos, comprensión de la patogenia de las enfermedades,
posibilidad de una medicina predictiva al individualizar a las personas de alto riesgos de enfermedades
genéticas y a establecer una nomenclatura racional de las enfermedades.
Por otro lado, el PROYECTO GENOMA HUMANO conlleva los perjuicios patentes4 de
algunos investigadores y médicos que creen en el absolutismo genético manifestado por una especie
de determinismo o fatalismo genético, en el cual indefectiblemente el gen es el único responsable de
todas las afecciones humanas, independientemente de otras causas.
Elizabeth Pennisi – EPIGENÉTICA, Science, 2001
Marcelo Cetkovich-Bakmas – ASPECTOS EPIGENÉTICOS DE LAS ENFERMEDADES MENTALES –
Congreso Internacional de la Asociación Argentina de Psiquiatras, Buenos Aires, octubre 2006
3
Alberto Juan Solari –GENÉTICA HUMANA, Bs. As. 1996. Genetista argentino investigador superior del
CONICET
4
al desprecio de los factores ambientales se suma la discriminación genética tanto laboral como para las
compañías de seguros y la pérdida de privacidad de los datos genéticos, en países como el nuestro que no cuenta
con legislación acorde con los nuevos derechos que deben surgir del conocimiento del genoma y su
manipulación por la tecnociencia.
1
2
3
Tal concepto, en la opinión de Solari, implica un grave error conceptual que lleva al
menoscabo de factores ambientales en el desencadenamiento de la enfermedad. Seguramente cuando
se complete el estudio del genoma humano, ya no habrá dudas de que nada puede alterarse en el
organismo humano sin la participación de los genes porque es probable que esos genes o tengan
todas las secuencias necesarias para provocar todos los males o estén sujetos a una plasticidad genética
que permita una gran variabilidad mutacional para constituir una secuencia determinada bajo un
estímulo o acción diferente como puede ser un factor ambiental.
De todos modos, sea una secuencia preexistente o mutada, no hay dudas que en el caso de las
células somáticas, la expresión genética de un trastorno será por causa de un factor ambiental. Si bien
el motor final de un proceso patológico es un gen, la causa de que dicho motor entre en
funcionamiento es el factor ambiental. Si dicho factor no actúa, es poco probable la expresión por sí y
esto se ha demostrado fehacientemente en el caso del cáncer, en el cual se sabe que todo el género
humano tiene oncogenes o genes generadores de cáncer, pero sólo un porcentaje de la población
generará cáncer y de estos, son de bajísima frecuencia los de expresión congénita (que aún no se sabe
si también en ellos pueden influir factores ambientales a través de la madre).
De igual manera operan genopatías que bien pueden tener expresión inmediata al nacer o
durante la infancia, o durante la adolescencia y últimamente se ha descubierto que aún en la senectud
(como puede ocurrir con el llamado rasgo talasémico y otros).
Fox Keller ha escrito: “celebremos los efectos sorprendentes que los éxitos del proyecto
Genoma han tenido en el pensamiento biológico. En contra de todas las expectativas, en vez de
respaldar las bien conocidas ideas del ‘determinismo genético’, les han planteado problemas críticos.
Han socavado radicalmente el concepto de gen. Se ha empezado a reconocer que éstos no representan
un fin en sí mismos, sino el principio de una nueva era de la biología”.5
Actualmente los conceptos nuevos a la luz de la biología molecular genética, hablan de
variabilidad. El estudio del genoma humano deparó muchos datos sorpresivos y hoy la biología
molecular ha aclarado que existen varios mecanismos de cambios genéticos y algunos ya clásicamente
conocidos como las deleciones, sustituciones o transversiones pueden ser gatillados por factores
ambientales, a tal punto que Solari6 concluye que las variaciones fenotípicas son producidas
variaciones genotípicas + variaciones ambientales.
El genotipo y el ambiente tienen relaciones muy complejas que sólo ahora se van conociendo
a medida que se va develando el genoma humano.
Un ejemplo que Solari remarca es la existencia de las llamadas fenocopias que son rasgos
provocados por factores ambientales concretos (drogas, virus) que remedan los efectos de una
alteración del genotipo. Actualmente, en el estudio de las metabolopatías con expresiones genéticas
como la diabetes 2, se concluyen que los factores ambientales pueden provocar mutaciones sobre todo
del ADN mitocondrial de células somáticas (estrés respiratorio u oxidativo), las que alterarían sus
funciones normales originando cuadros patológicos.
El estrés es uno de los factores ambientales que inducen cambios genéticos a través de los
neurotransmisores que llevan a la producción de radicales libres y éstos son la causa de las
alteraciones genéticas espontáneas.
5
6
Evelyan Fox Keller – EL SIGLO DEL GEN
Alberto Juan Solari, op. citado
4
A este tipo de variación genética se les llama provisionalmente, mutaciones genéticas
adquiridas no transmisibles. Provocan la enfermedad de un feto, un niño o un adulto, pero el defecto
genético no es transmisible por ocurrir en células somáticas.
Generalmente son cuadros patológicos poligénicos (diabetes 2, HTA, etc.)
Esquema 6 - Vulnerabilidad
Vulnerabilidad genética
(por predisposición o adquirida)

Factores ambientales
(factores personales de riesgo)
(factores contaminantes)

Fenotipo vulnerable

Patología manifiesta
Genómica funcional7 = plasticidad genética
Ya determinamos que probablemente las leyes mendelianas nos hubiesen transmitidos la idea
de que la función genética era determinante y determinada. Pero los estudios modernos que la
genómica funcional introdujo mostraron una versatilidad genética que rompió todos los moldes de lo
hasta ahora conocido y estudiado en Genética. Hoy se siguen estudiando los fenómenos de las
manifestaciones genéticas y surgen nuevos conceptos que se intercalan entre los clásicos para ilustrar
cómo operan los sistemas genéticos.
La interrelación entre ambiente y genes trae un nuevo lenguaje y técnicamente el ambiente
pasa a ser el ambioma y según se ha descubierto, en los genes hay programas a ejecutar para su
activación y desactivación, lo que afecta su expresividad y esto se realiza desde el entorno, y por esto
el ambioma tiene tanta importancia como el genoma, pues hay en los genes una especie de
encarnación del entorno.
Carlos A. Soria8 considera a todo esto como “la suma de las partes de un macrosistema,
diseñado para ser modificado por la experiencia. Somos un adaptador evolutivo que se ajusta a los
requerimientos de la sucesión cambiante de entornos en que discurre nuestra existencia. En años
recientes nuestra atención se ha centrado sobre esta díada genoma-ambioma, en sus relaciones e
influencias mutuas y, más recientemente, sobre los nexos entre ambos, los endofenotipos, o sea, los
puntos donde podemos ver la encarnación del entorno”.
Soria también explica que en el proyecto del Genoma Humano se sabe que disponemos entre
20.000 y 25.000 genes y se conoce con exactitud cuántos genes hay en cada órgano. Así, el cerebro
tiene en actividad unos 3.915 genes, lo que representa el 70% de sus genes funcionales. También se
conoce que el 97% del genoma “está compuesto de aburridos mandos bioquímicos intermedios y que
sólo el 3% presenta una actividad funcional relevante. Comprendimos, además, que los genes no son
islas, que forman parte de una confederación llamada cuerpo y que hay, incluso, genes ‘sociales’
7
Genómica funcional es la que estudia el genoma y los productos de la función genómica: el proteoma
Psiquiatra presidente de la Asociación Argentina de Psicofarmacología, autor del artículo ENDOFENOTIPOS:
LA ENCARNACIÓN DEL ENTORNO, Publicaciones Gador, Bs. As. 2005
8
5
cuya tarea es integrar las distintas funciones del organismo”. Da por ejemplo cómo el colesterol es
controlado por los genes para convertirlo en cortisol, estradiol y testosterona.
De esa forma, el cortisol puede participar en todos los sistemas del organismo, integrando la
actividad del cuerpo y la mente y llegando a modificar aun, la anatomía cerebral. Su acción exclusiva
serviría para refutar el dualismo cartesiano de mente y cuerpo, pues demuestra materialmente como
cuerpo y mente constituyen una unidad indivisible.
Luego, Soria trata el tema de las enfermedades monogénicas y poligénicas y resalta que
“hasta aquí, nuestra atención ha estado puesta en las enfermedades monogénicas, las causadas por la
mutación de un solo gen...en realidad todos tenemos el gen (de la enfermedad monogénica) pero los
enfermos tienen la mutación”. Por regla general, la mutación monogénica ocurre en las células
gonadales, lo que permite la transmisión hereditaria. Pero las enfermedades poligénicas son las que
padecen la mutación de varios genes y esta mutación ocurre en las células somáticas distintas de las
gonadales. De ahí que estas mutaciones no sean ineludiblemente causa de una herencia cierta y las
enfermedades poligénicas en casi su totalidad no son transmisibles. Se habla de predisposición
genética, pero no está probada tal predisposición. La producción de una enfermedad poligénica dentro
de un mismo núcleo familiar, es muy probable que esté marcada por el propio ambioma que ocasionó
la mutación en los primeros familiares que manifestaron la enfermedad. Prueba de ello es el aumento
de enfermedades como la diabetes tipo II en personas sin antecedentes heredofamiliares de tal
afección. Otro tanto ocurre con las várices, la obesidad, la hipertensión arterial, las enfermedades
reumáticas, las afecciones cardiovasculares, enfermedades psíquicas, etc.
Para explicar la formación inexorable de la enfermedad monogénica, Soria declara; “De nada
sirve si el sujeto hace dieta sana, ejercicio regular o intensa vida espiritual. Aquí los genes son el
destino. No existe oráculo ni horóscopo con tal alta capacidad de predicción. Es la enfermedad
monogénica por excelencia”. Seguidamente, prosigue: “En el extremo opuesto encontramos las
enfermedades poligénicas, en las que la influencia genética es menor, parcial y eventual, requiriendo
la interacción con el ambioma para su expresión. Casi todas las enfermedades mentales mayores son
poligénicas. De allí lo imprescindible del estudio de la interacción entre lo genéticamente
disposicional y su inhibición o activación ambiental”.
Epigénesis9
“Somos los únicos seres de la tierra
que podemos cambiar nuestra biología
por lo que pensamos y sentimos”
Deepak Chopra
Los conceptos precedentes expresados por Soria hacen mención a un nuevo concepto
denominado epigénesis.10 La epigénesis nace con el concepto de regulación epigenética que, según
Kandler,11 consiste en una clase de modulación genética en que: “los genes tienen una función
transcripcional que determina la estructura y la función de las células en las que se expresan. Ésa es
la fracción del ADN que determinará el fenotipo. Esta función es altamente regulable por factores
del desarrollo, del aprendizaje, de la interacción social y del medio externo en general… La
regulación de la expresión de los genes por factores sociales permite que todas las funciones
corporales, incluyendo las del cerebro, sean susceptibles de influencias sociales, las cuales serán
biológicamente incorporadas en la expresión modificada de genes específicos. Estos cambios, no sólo
contribuyen a las bases biológicas de la individualidad, sino también son presumiblemente
Elizabeth Pennisi – EPIGÉNESIS, Science, 2001
El término epigénesis fue muy utilizado en las ciencias de la conducta donde lo introdujo Ericsson y lo define
Kandler
11
Eric Kandler – UN NUEVO MARCO TEÓRICO PARA LA PSIQUIATRÍA
9
10
6
responsables de la iniciación y mantenimiento de anormalidades de la conducta inducida a través de
contingencias sociales”.
Debido al auge del uso de los conceptos de epigenética y epigénesis en el ámbito de la
conducta, a las palabras de Kandler, López Mato agrega: “el conocimiento del genoma humano ha
socavado radicalmente el concepto de gen porque nos ha demostrado que la cultura es más genética
que la genética. Ahora sabemos que los genes patrón, los genes hereditarios, no son lo principal. Lo
principal es el gen transcriptor, que es el que hace nuestro fenotipo, ése es el que produce una
enfermedad. El gen regulador es el director de cine que corta, empalma y edita el mensaje que le trae
el gen patrón. Y, entonces, hoy sabemos que para que se tenga una predisposición a una enfermedad,
involucra tanto la predisposición genética como los eventos adversos tempranos. Ambos hacen que se
tenga una disposición, un handicap, una vulnerabilidad por la cual, ante eventos vitales, o traumas, o
conflictos o estrés, van a producirse alteraciones biológicas y cambios conductuales emocionales”.12
Estos conceptos se pueden graficar en la siguiente sinopsis de Nemeroff modificada por
López Mato:
Vulnerabilidad genética
(por predisposición o adquirida)

Eventos adversos o
experiencias traumáticas
tempranas
Factores ambientales
Traumas
Estrés cotidiano
Eventos vitales

Fenotipo vulnerable (CRH)
Hiperactividad HPA y sistema CRH
Hiperactividad sistema noradrenérgico
Afección de la neurogénesis en hipocampo
Neurotoxicidad del hipocampo (aumento de neurotoxicidad)
↓
Vulnerabilidad al distrés ante eventos vitales o traumas de adultez
Cambios o alteraciones neurobiológicos
Cambios conductuales y emocionales

(ansiedad, depresión, angustia)
Patología diversa (psicosomática, metabolopatía
inmunopatía, cáncer, osteomuscular, etc.)
12
Andrea Márquez López-Mato – INHBICIÓN DE LA ACCIÓN, Gador, Bs. As., marzo de 2006
7
Etimológicamente epigénesis significaría “lo que está por sobre el origen” pero en nuestro
caso puede traducirse como “lo que está por sobre los genes”, ya que los genes marcan nuestro origen.
La circularidad de las acciones y reacciones entre genoma y ambioma a través de los sistemas del
cuerpo humano fue antelada en el 2001 por Matt Ridley cuando afirmó: “si los genes pueden afectar
a la conducta y la conducta puede afectar a los genes entonces la causalidad es circular”. En síntesis:
la epigénesis comprende a los mecanismos no genéticos de regulación génica (epigenéticos) y a esto
se le denomina biología adquirida (Cyrulnik, 2002), influencias del estilo de vida sobre los genes
(Esteller, 2005) y la encarnación del entorno (Soria, 2005).
Esto lleva a otro nuevo concepto que es la herencia epigenética. La herencia epigenética
explica la concatenación de los procesos biológicos en el intricado funcionamiento neurobiológico,
psicológico y social, el cual parece estar marcado o gobernado por una cierta relatividad. De esta
manera se conjuga relatividad con herencia epigenética para signar todo el proceso biopsicosocial. En
este punto, Ridley aclara: “no somos un cerebro que gobierna un cuerpo activando hormonas.
Tampoco somos un cuerpo que gobierna un genoma accionando los receptores hormonales. Tampoco
somos un genoma que gobierna un cerebro activando genes que activan hormonas. Somos los tres a
la vez”.
E. Erikson,13 intentó adelantar una especie de concreción del concepto de epigénesis y afirmó
que es un “concepto que integra la definición de crecimiento, desarrollo y evolución humana, donde
la persona trascurre sus estadios biopsicosociales en etapas o pasos que dependen uno del otro”. Esto
completa la circularidad del ciclo vital en su relación entre genes, cerebro y sistema neuroendocrino y
el ambiente social en el cual nos desarrollamos. La epigénesis remata la idea de que los genes son los
que comandan todos los procesos biológicos pero actúan en estrecha interdependencia con otros
factores psiconeuroendocrinos, a su vez influenciados por el ambiente social o ambioma.
Nosotros pensamos que si bien el esquema es circular, en realidad, más que circularidad existe
una globalidad donde la interacción es tan estrecha que es imposible separar a las partes del todo y
asignar a una de ellas funciones de causalidad. Este fenómeno circular y global es lo que fundamenta
la epigénesis y explica la etimología de aquellos fenómenos que están más allá de los genes, que está
sobre ellos. La epigenética da lugar a un nuevo concepto: el epigenoma o conjunto de factores
epigenéticos que intervienen en el interjuego entre lo genéticamente determinado (genoma heredado) y
las influencias ambientales o ambiómicas.
Los factores epigenéticos, en el cerebro, intervienen en la:
1. la formación de memoria
2. señalización intracelular
3. modelación de los circuitos neurales
a) alteraciones moleculares
b) alteraciones celulares
c) alteraciones de circuitos neuronales o neurales
que intervienen en la regulación del funcionamiento mental y el comportamiento o la conducta. En el
resto de las células somáticas producen:
a) alteraciones moleculares
b) alteraciones genéticas
c) alteraciones celulares
que generalmente conducen a enfermedades poligénicas.
13
E. Erikson – LA FISIOLOGÍA DEL VIVIR, 1968
8
El genotipo para poder expresarse en forma correcta actúa bajo una influencia adecuada del
medio ambiente. Cuando esto no ocurre se alteran los factores epigenéticos. Los factores epigenéticos
involucran a todos los cambios moleculares que afectan al ADN sin modificar la secuencia del ADN
que determina el genoma en sí (código genético), pero que de dichos factores resulta una alteración del
grado de expresión de un gen determinado. El proceso epigenético ha sido develado por etapas. Lo
primero en conocerse fue el mecanismo epigenético que interviene en el agregado de un grupo metilo
al nucleótido de citosina (metilación del ADN). Luego se encontró la metilación de los residuos lisina
y la fosforilación de los residuos serina (modificación covalente de las histonas). Los cambios por
factores epigenéticos cambian la estructura de la cromatina de manera tal que ocasionan dos efectos
antagónicos:
 silenciamiento o inactivación de genes activos específicos para regular la expresión
genética
 activación de esos genes que se hallan en estado de inactividad
El epigenoma o conjunto de factores epigenéticos es un campo de estudio en vías de desarrollo
y el conocimiento de ese epigenoma, en comparación con el conocimiento detallado que se dispone
del genoma, es magro lo que abre un panorama muy promisorio para la genética molecular en las
actuales investigaciones que se realizan sobre el epigenoma.14 El avance de los conocimientos
epigenómicos permitirá saber más sobre la etiopatogenia de los cambios genéticos que determinan
enfermedades que hasta ahora se llamaban “de predisposición genético”, en donde lo genético no es un
factor hereditario sino una mutación adquirida por factores ambientales. Las “enfermedades con
intervención de genes” quedarían, en un primer intento, clasificadas en dos grandes grupos:
1. las hereditarias o transmitidas a través de los genes (enfermedades monogénicas)
2. las adquiridas por mutaciones genéticas no transmisibles (enfermedades poligénicas)
Epigénesis y epigenética
Conrad Waddington acuñó en 1942 el término epigenética definiéndolo como la rama de la
biología que estudia las interacciones causales entre los genes y sus productos que dan lugar al
fenotipo. De ahí en más, el término epigenética en biología adquirió otras connotaciones llevándolo a
la categoría de polisemántico (polisignificativo). Así se llegó a hablar de que la epigenética estudiaría
los cambios heredables en la función génica que se producen sin un cambio en la secuencia del ADN o
bien se habla únicamente de fenómenos que no afectan la secuencia de ADN de los genes pero sí
varían su expresión. Esto se debe a la polémica sobre si los cambios fenotípicos se deben a
mutaciones heredables o no heredables. La aparición de fenómenos que no alteran el ADN pero sí a su
función introdujo el concepto de imprinting (término inglés equivalente a imprimiendo o grabando).
Sin embargo, las últimas tendencias biológicas genéticas, especialmente las médicas y dentro de ellas
las psiquiátricos, se intenta recuperar a la definición de epigenética como un puente entre las
influencias genéticas y ambientales. Se usa para explicar los cambios o mutaciones genéticas
adquiridas por influencia del ambioma o medio ambiente humano. Las investigaciones en ratas
introdujeron la polémica sobre si esos cambios genéticos adquiridos por el ambiente eran o no
hereditarios. En las ratas se demostró que podían ser heredados hasta una cuarta generación. Pero en el
hombre, los cambios genéticos adquiridos por factores ambientales comprobados, no resultaron
heredables (caso de la talidomida). Esto originó lo que se denominaron cambios genéticos adquiridos
no heredables. El concepto de aplica a la aparición de muchas enfermedades que se consideraron como
de “predisposición genética” debido a la poligenia genética que presentaban. Hoy se piensa que esa
poligenia es debida a la mutación adquirida en cada persona, pero no se ha encontrado evidencia de
genes transmisibles como en las enfermedades monogénicas. De ahí que enfermedades como el
Luciana D’Alessio MECANISMOS NEUROBIOLÓGICOS INVOLUCRADOS EN LA RESILIENCIA DEL
S.N.C., Información Gador, Bs. As, 2009
14
9
cáncer, autoinmunopatías, endocrinopatías y metabolopatías no heredables dependan de esas
mutaciones adquiridas que explicarían el aumento de diabetes II, síndrome metabólico,
cardiovasculopatías, psicopatías, cáncer, gastroenteropatías, etc. (enfermedades psicosomáticas).15
Cetkovich-Bakmas16 cree que conviene distinguir entre epigénesis y efectos epigenéticos o
epigenética. Mientras epigénesis “se refiere a la forma en que el individuo se desarrolla y adapta al
ambiente en base a las herramientas que le otorgan los genes, mientras que se habla de efectos
epigenéticos en referencia a cambios químicos en el ADN, que no alteran la secuencia del mismo,
pero modifican la posibilidad de que un gen se exprese. Estos efectos son la metilación del ADN y el
imprinting, por ejemplo”.
En el orden psicológico y psiquiátrico, la anormalidad del desarrollo del ciclo epigenético
lleva a las denominadas crisis17 epigenéticas que constituyen una verdadera antesala para los
desórdenes de ansiedad y depresión y constituyen en sí una vulnerabilidad para la ansiedad y la
depresión. En este punto Andrea Márquez López-Mato18 explica las ideas de Erikson, el cual
definió a las crisis epigenéticas como crisis del desarrollo que nos permiten el crecimiento. En ese
sentido expresa: “los organismos no se hacen, crecen. El genoma no es un plano para construir un
organismo sino una receta para ‘cocinarlo’. Los condimentos son nuestras vivencias”. Estas crisis se
desarrollan en etapas y hay que superar una (la primera crisis) para entrar en otra (la segunda crisis).
Cada crisis conlleva pares antagónicos de conductas que deben ser superados mediante una síntesis
propia que determina los cambios constitutivos de nuestra identidad, hasta alcanzar la madurez. El
proceso de maduración surgiría de pulsiones internas (tesis de Erikson) que tienen todos los seres
humanos y que son desencadenadas por estímulos del entorno. Son crisis de desarrollo que permiten la
coexistencia con nosotros mismos, con el otro y en sociedad.
En realidad la tesis de Erikson de las crisis epigenéticas es otro de punto de vista de lo que ha
venido estudiando la Psicología Evolutiva en relación con el desarrollo humano. Así, la primera crisis
sería el nacimiento. Duraría hasta el año y medio de edad y está marcada por conductas antagónicas de
confianza-desconfianza lo que permite que cada persona desarrolle la esperanzas. La segunda crisis, a
los tres años de edad estaría regida por el par antagónico autonomía-vergüenza y duda, que permite el
desarrollo de la voluntad. Una tercera crisis que va entre los tres y los cinco años de edad desarrolla la
oposición iniciativa-culpa que llevan a instalar la finalidad de la conducta. Hasta acá estas tres crisis
tienen por objeto el logro de la autoidentidad es decir que el niño se identifique con su persona. Más
adelante, con la crisis que se caracteriza por el antagonismo velocidad-inferioridad se instala la
competencia como aventura social y hay un quiebre que se inicia con la identificación del otro. Este
quiebre se prolonga en un lapso que va desde los trece a los veinte años de edad y es regida por los
opuestos identidad-confusión. Si se elige estar con el otro, se instala la fidelidad. Continuando con el
desarrollo epigenético eriksoniano en otras crisis se enfrenta el par antagónico integridad-aislamiento
y de esto surgirá la capacidad de identificación con el otro mediante el sentimiento de amor. Las
últimas crisis están referidas a la identificación con los otros, es decir, la sociedad en pleno y no sólo
con el otro. Es decir, son crisis con lo social. Así, entre los 40 y los 60 años de edad, el par antagónico
será productividad-estancamiento y de ahí surge la habilidad de hacer o producir cosas. Desde los 60
años hasta la muerte, la aventura social es la sabiduría y el par antagónico es la integridaddesesperación.
Manuel Santos – EPIGENÉTICA, Universidad Católica, 2010
Marcelo Cetkovich-Bakmas – ASPECTOS EPIGENÉTICOS DE LAS ENFERMEDADES MENTALES –
Congreso Internacional de la Asociación Argentina de Psiquiatras, Buenos Aires, octubre 2006
17
La etimología de la palabra crisis proviene del griego yo decido, yo juzgo (criterio) y la RAE la define como
situación difícil o delicada que produce un cambio importante. El Diccionario Etimológico de Corominas la
define como “momento decisivo en un asunto de importancia”
18
Andrea Márquez López-Mato – EPIFANÍA: RESPUESTA RESILIENTE A LAS CRISIS
EPIGENÉTICAS, Publicaciones Gador, Bs. As. 2005. La autora es una investigadora argentina de fenómenos
neurocientíficos y Directora del Instituto de Psiquiatría Biológica Integral y docente de
Psiconeuroinmunoendocrinología de la UBA (Universidad de Buenos Aires)
15
16
10
A las crisis, según López-Mato, habría que interpretarlas con el idiograma (ideograma) chino
que para definir una crisis junta los idiogramas peligro y oportunidad. Esto significa que crisis si bien
implica un cierto peligro también conlleva la oportunidad para algo que contribuye al desarrollo y el
crecimiento. En este esquema, cada crisis es un peligro si quien la sufre es vulnerable y una
oportunidad si se la enfrenta con resiliencia. Es decir, si se responde con vulnerabilidad se entra en el
distrés, si se responde con resiliencia cada crisis fortalece más. En consecuencia la disposición de un
fenotipo vulnerable nos lleva a responder con distrés y esto puede deberse a que una persona nació con
predisposición genética, o es causado por eventos adversos tempranos que son experiencias infantiles
patógenas que influencian en la manera de adquirir la modulación del sistema nervioso en los primeros
años de la vida donde se produce la mielinización activa del sistema nervioso. Luego, ya sea por
genética (predisposición) o por adquisición, se puede tener un fenotipo vulnerable que lleva a vivir en
hiperalerta con disminución de la neurogénesis y aumento de la neurotoxicidad. Esto constituye una
discapacidad para enfrentar eventos vitales o traumas de la adultez, los que van a producir cambios
conductuales o emociones, depresión, enfermedad psicosomática o trastorno de personalidad. Un
fenotipo vulnerable ante una depresión o estrés involucra hiperactividad adrenal, con un nivel de
neuropéptidos aumentado, disminución monoaminérgica, disminución del sistema inmune.
El estudio Nueva Zelandia,19 se realizó sobre diferentes alelos del transportador de serotonina
(SERT). Los individuos pueden tener las siguientes variantes de alelos de SERT: dos alelos largos,
variante alelo largo-alelo corto, o dos alelos cortos. Los individuos con dos alelos largos soportan
todos los eventos estresantes. En cambio, los que poseen la variante alelo largo-alelo corto o dos alelos
cortos (SERT hipofuncionales), no soportan las situaciones estresantes. Los individuos con un SERT
menos funcional tienen respuestas terapéuticas pobre a aquellas moléculas que actúan sobre el SERT y
responden mejor a moléculas de acción dual. Weinberger (2004) demostró que las personas que
nacen con algún alelo corto del SERT tienen más predisposición de responder con miedo ante el alerta
(reacción de emoción básica).
Lo opuesto a la vulnerabilidad es la resiliencia como capacidad humana de superar las
situaciones estresantes y salir de ellas fortalecido y cambiado o transformado. La resiliencia puede ser
celular (ejemplo: balance de factores de crecimiento neuronal vs. factor de necrosis tumoral); tisular
(ejemplo: hormona del crecimiento, prolactina y TRH-CRH); personal (se logra la adaptación a la
autonomía) o social (logramos apego, amparo y afrontamiento). Es decir, se puede ser resiliente con
ayuda de antidepresivos o teniendo amor y amparo por parte de los que nos rodean. La resiliencia
puede ser representada con un acrónimo de aes:








Autonomía: capacidad de independencia
Autorregulación: capacidad de inhibir los impulsos y de hacer
Análisis resolutivo: capacidad de resolver los problemas
Ambiente: sobre todo el ambiente familiar o el entorno en general cálido o
amoroso y demandante o con límites, ayuda a ser resiliente
Altas expectativas parentales:
Afecto no competitivo del grupo de pares
Amparo social
Amplio repertorio de oportunidades ante cambios vitales
En lo genético, la resiliencia sería propia de individuos con un par de alelos largos del SERT.
Luego, ya sea por factores biológicos o genéticos (genoma) o por factores ambientales (ambioma) un
individuo puede tener una revelación resiliente. Esa revelación se afirma en los pilares de Pacheco
Bowden: (acrónimo de íes)
19
Publicado en SCIENCE, 2004
11
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
introspección
independencia
interrelación
iniciativa
imagen personal de autoestima
ideales morales
imaginación creativa
ingenio humorístico
Estas revelaciones genéticas o ambientales que llevan a adquirir resiliencia es lo que LópezMato llama epifanías (término que etimológicamente proviene de apofonía que significa revelación).
Tener epifanías para ser resiliente a las crisis epigenéticas o eventos traumáticos es adquirir:






autonomía
asertividad
y adaptación ante los cambios y las crisis
mantener una permanente interacción con el medio humano y ambiente
no perder nunca la capacidad de comprender y ser comprendido
poder aprender en lo cognitivo y aprehender en lo intuitivo
Es probable que dados los fenómenos que las neurociencias y la biología molecular,
especialmente la genética, nos están mostrando diariamente y cambiando conceptos que se tenía por
inmutables, la frase de Matt Ridley no sea antojadiza: “no somos un cerebro que gobierna un cuerpo
activando hormonas. Tampoco somos un genoma accionando receptores hormonales. No somos un
genoma que gobierna un cerebro activando genes que activan hormonas. Somos los tres a la vez”.20
En este terreno, menos aún, serían improcedentes algunos criterios del profesor Francisco
Mora Teruel,21 a los que hemos modificado parcialmente:
1. el medio ambiente es imprescindible y determinante del desarrollo del cerebro,
además de la mutación genética adquirida
2. ese desarrollo tiene ventanas plásticas críticas
3. la plasticidad o cambio de forma del cerebro existe durante toda la vida y se produce
exclusivamente con la experiencia
4. el medio ambiente es un poderoso determinante en la aparición de las enfermedades
del cerebro
5. no hay dos personas con cerebros iguales, incluso hay diferencias de cerebros en
gemelos univitelinos
Plasticidad neuronal o neurogénesis. Cerebro proteico
Las crisis epigenéticas cuando afectan al SNC trastocan a la neurogénesis. Hasta hace casi un
poco más de una década, la neurociencia afirmaba que a partir del nacimiento, el cerebro contenía
todas neuronas definitivas (Ramón y Cajal) y que éstas no se verían modificadas por la experiencia
vital. Desde esa perspectiva, los únicos cambios posibles que podrían producirse a lo largo de la vida,
serían variaciones menores en las conexiones sinápticas (conexiones interneuronales) y la muerte
celular que acompaña al proceso de envejecimiento. Según esta teoría tradicional era imposible la
neurogénesis de nuevas neuronas (neuronagénesis), fuera de las que ya venían en el cerebro al nacer.
20
21
Mat Ridley – GENOMA. LA AUTOBIOGRAFÍA DE UNA ESPECIE EN 23 CAPÍTULOS
Catedrático de Fisiología Humana de la Universidad Complutense, Madrid, España
12
Pero los descubrimientos posteriores de las neurociencias debieron asumir el nuevo concepto
de plasticidad cerebral, traducida como plasticidad neural donde no sólo puede el cerebro inhibir o
activar las conexiones sinápticas, estableciendo nuevas y múltiples sinapsis según las necesidades de
la función de un cerebro individual, sino que el cerebro se va modificando continuamente a medida
que cada persona lo usa con mayor intensidad o una necesidad determinada y esto permite crear
nuevas sinapsis (sinaptogénesis) y nuevas neuronas (neurogénesis).22 El descubrimiento de esta
capacidad de crear neuronas y sinapsis modificó todos los conceptos de la función cerebral.
Mecanismos de la plasticidad cerebral
La plasticidad neuronal (neuronas) o neural (sinapsis) es el proceso que nuestro cerebro utiliza
para crecer, aprender y vivir cotidianamente. Antes, frente a las enseñanzas de Santiago Ramón y
Cajal, se creía que las neuronas no se reproducían sino que se nacía con una cantidad determinada de
neuronas y se vivía así hasta morir. El envejecimiento o enfermedad que afectaba y mataba neuronas,
dejaba al cerebro sin las mismas y con la imposibilidad de reponerlas. Sin embargo, estudios sobre
animales permitieron descubrir que las neuronas se reproducían después del nacimiento.
¿Cómo se expresa la plasticidad cerebral? A través de dos mecanismos:23
 Epigenoma: interjuego entre lo genéticamente determinado y las influencias
ambiómicas (factores epigenéticos).
 Genoma: conjunto de genes del ser humano
1. neurogénesis: generación de nuevas neuronas
2. apoptosis: mecanismos genéticos que regulan o programan la “muerte” de
determinadas células. Hay apoptosis fisiológica y apoptosis patológica (debida a
efectos neurotóxicos neuronales directos.
3. “pruning”:24 o “poda sináptica” que se expresa por atrofia o desaparición de
sinapsis inactivas
4. “sprouting:25 o brote sináptico (producción o reproducción de nuevas sinapsis =
sinaptogénesis)
5. “damming:26 mecanismos de control sináptico por el cual se cierran sinapsis
activas que no se usan o se activan sinapsis que no se usaban
Los factores epigenéticos inducen alteraciones moleculares, celulares y de los circuitos
neuronales o neurales. El hipocampo, junto con la región supraventricular es una de las principales
estructuras donde se verifica la plasticidad cerebral y la neurogénesis, pues al estudiar el estrés se
probó que a través del cortisol y del ácido glutámico, se modifica la neurogénesis, la sinaptogénesis y
la neurogénesis.
En el proceso de disminución de la neurogénesis y pérdida de densidad celular en el
hipocampo, que ocurre en el estrés, hay:
1º. Alteraciones neuroquímicas
2º. El deterioro en la plasticidad celular y en el remodelado dendrítico del hipocampo
3º. Pérdida neuronal por hipercortisolemia por exposición de episodios repetidos de
estrés
Gage, F.; Van Praag, H. – NEUROPSYCHOPHARMACOLOGY THE FITH GENERATION OF
PROGRESS. ACNP, 2002
23
Marcelo Cetkovich-Bakmas – ASPECTOS EPIGENÉTICOS DE LAS ENFERMEDADES MENTALES –
Congreso Internacional de la Asociación Argentina de Psiquiatras, Buenos Aires, octubre 2006
24
Del inglés pruning = poda
25
Del inglés sprout = brotar, retoñar
26
Del inglés dam = contener o reprimir
22
13
4º. Pérdida de células gliales que aumentan la vulnerabilidad al ácido glutámico y a la
disminución de factores neurotróficos
La plasticidad cerebral se muestra ante lesiones específicas del cerebro, el cual, tras un
entrenamiento debido puede modificar la actividad de las zonas lesionadas o destruidas, mediante
nuevas sinapsis o nuevas neuronas. Pero también en condiciones normales, bajo un estricto
entrenamiento o adiestramiento para determinadas habilidades o aprendizajes, el cerebro
estimulado crea nuevas sinapsis y neuronas. En la normalidad o en la enfermedad, el cerebro puede
inactivar sinapsis que no se usan. Luego, habría una plasticidad que actúa en la enfermedad y otra que
actúa en la normalidad El secreto de la plasticidad en la normalidad, ergo, está en el uso intenso y
adecuado mediante un adiestramiento o entrenamiento de habilidades específicas. Por ejemplo, si
un pianista practica intensamente y en forma diaria por muchos años, los instrumentos de las
neurociencias demuestran la neuroplasticidad al detectar el desarrollo inusitado de las regiones
cerebrales que controlan el movimiento de las manos del pianista. Hay una relación directa en la
neuroplasticidad cerebral: hay mayor cambio cerebral cuando el proceso de adiestramiento se instaura
en forma temprana y es más prolongado (a mayor extensión e intensidad del entrenamiento, mayor
cambio cerebral) Estas conclusiones son fundamentales para determinadas prácticas cerebrales sutiles
como es la meditación. Cuánto más, mejor e intensamente se medite, habrá cambios cerebrales
fundamentales que aumenten también la capacidad de meditar y de obtener mayores frutos creativos y
mayores capacidades mentales (capacidades extraordinarias).
En la práctica de la meditación, desde una perspectiva cognitiva, puede considerarse al
desarrollo como el esfuerzo sistemático de controlar la atención y las habilidades mentales y
emocionales relacionadas. Esto trae a colación una nueva pregunta que formuló Davidson:
¿podríamos servirnos de diferentes tipos de meditación para modificar los circuitos cerebrales
asociados a los distintos aspectos de la emoción? Las neurociencias, mediante tecnología como el
llamado difusor de tensión, ha logrado captar imágenes de la función cerebral durante las emociones y
la meditación y este estudio ha puesto de relieve los sutiles procesos de remodelación en los que se
basa el fenómeno de la neuroplasticidad cerebral. Esto permitió una respuesta afirmativa a la pregunta
del principal investigador de la emoción y la neuroplasticidad. La neuroplasticidad es la nueva
frontera de las neurociencias que comenzó a estudiarse y postularse en 1998 y que culminó con el
descubrimiento de la remodelación cerebral mediante la creación de sinapsis y neuronas nuevas y la
activación de sinapsis existentes pero no utilizadas, como así también la intervención en el proceso de
la degeneración y muerte de neuronas y sinapsis. Hoy, el desafío es averiguar las conexiones entre la
neuroplasticidad cerebral para encontrar nuevas conexiones en los circuitos cerebrales que regulan las
emociones perturbadoras, desarrollando en los afectados una capacidad para controlar más
eficazmente la ansiedad, el miedo o la ira, acompañando el desarrollo de nuevas conexiones
interneuronales.
El descubrimiento de que el cerebro y el sistema nervioso generan nuevas células en función
de la experiencia y el aprendizaje, que dio origen a la noción de plasticidad neuronal, lleva al nuevo
concepto de cerebro proteico.27 El creador e investigador del concepto, Davidson, cree que esta
noción de cerebro proteico terminará remodelando todos los conceptos de la Psicología clásica hasta
ahora conocida y estudiada. Siguiendo con sus investigaciones, en la actualidad, este estudioso cree
que las modificaciones cerebrales encontradas cuando son duraderas o permanentes, pueden provocar
un cambio de temperamento. Este “cambio temperamental” sería el antídoto de las emociones
destructivas, al fomentar la activación de las regiones del lóbulo frontal que inhiben o modulan la
actividad de la amígdala, responsable de ciertas emociones negativas. Éste sería uno de los posibles
mecanismos a introducir para contrarrestar las emociones negativas y destructivas, ya sea
disminuyéndolas en lo posible o anulándolas cuando aparecen. Como contrapartida, se estimularían las
emociones positivas, aumentándolas.
27
Término derivado del dios griego Proteo que castigado para que sus entrañas fueran comidas por aves, en la
noche se regeneraban apareciendo intactas al día siguiente. Proteico es lo “que cambia de formas o ideas”
14
De todo esto deducimos que la neurogénesis como la neuroatrofia, procesos antagónicos,
estarían regulados por diferentes efectos. Así, la existencia de un ambioma negativo o conflictivo,
distresante, o la pasividad intelectual-afectiva y las emociones negativas generan un proceso de
neuroatrofia y ofician como antiplásticos o antineurogénico. A la inversa: un ambioma favorable y
armónico, las emociones positivas, ciertos psicofármacos (tranilcipromina, fluoxetina), la actividad
intelectual y la educación mental, son factores protoplásticos y proneurogénicos, que además de
reparar neuronas y circuitos dañados, pueden aumentar una población neuronal indemne o activar
circuitos nunca antes usados. La modificación de la función cerebral en pro del mejor y mayor uso de
la corteza cerebral para regular más y mejor, también, la amígdala, podría ser obtenida mediante el uso
de psicofármacos. Pero el inconveniente de los psicofármacos, por lo menos en lo conocido hasta
ahora, es que tiene una incidencia sobre la función total del cerebro y sistema nervioso y carecen de la
puntualidad y especificidad necesaria y útil para una determinada región cerebral o el incremento o
inhibición de una función cerebral específica.
Luego, el camino más confiable y seguro es el método natural espiritual de obtener un mayor
adiestramiento mediante la meditación y la experiencia continua e intensa. También las ondas
electromagnéticas pueden activar la neuroplasticidad, pero tiene efectos más deletéreos, menos
controlables y efectos secundarios que ponen en duda su eficacia. Sin embargo, es útil conocer el dato
por las implicancias de una contaminación ambiental electromagnética intensa, la cual influye en la
plasticidad cerebral, pero también lo hace en otros funciones orgánicas y el saldo total de la exposición
generalmente son consecuencias patológicas más que fisiológicas.
Endofenotipos
Hasta ahora la preocupación era lo genotípico (el contenido del genoma) y lo fenotípico (la
expresión de los genes en el cuerpo). Pero el estudio de la interacción entre bioma y genoma nos
muestra que hay un terreno intermedio entre la genotipia y la fenotipia y acá ubicaría la endofenotipia.
Según Soria, hoy interesa “saber cómo se encarna la realidad en el sujeto. Cómo vamos de lo
genotípico a lo fenotípico. Nuestros sistemas nosográficos se basan en exofenotipos, clusters28 de
síntomas, agrupaciones de manifestaciones exteriores, que muestran entre sí grandes áreas de
interfases, comorbilidad y superposición. Los endofenotipos29 comienzan a explicar estos fenómenos
desde la interioridad. Existen endofenotipos psicopatológicos y endofenotipos biológicos. Vamos a
ilustrar con algunos ejemplos. La prevalencia-vida para trastornos de ansiedad es del 24.9% y para
depresión del l7.1%, pero la comorbilidad entre ambas es del 90%. Ambos tipos de trastornos tienen
alta heredabilidad, lo que sugiere disposición pero no determinación, los genes no son todo, los
factores del entorno influyen también. Hemos acuñado el término neuroticismo30 para describir una
vulnerabilidad general a padecer ansiedad o depresión bajo estrés. Los índices de neuroticismo se
28
Cluster es una voz inglesa que significa grupo y que en forma de verbo es agruparse o apiñarse. Se usa en
informática y de ahí proviene su inclusión en términos médicos
29
En realidad, el endofenotipo es una conformación particular del genotipo dirigido a expresar un determinado
fenotipo. La predisposición a la ansiedad, a la fobia, a la depresión, por ejemplo, tiene un endofenotipo en el gen
transportador de serotonina (SERT). Este gen está constituido por una secuela y cantidad determinada de
nucleótidos. Si esta secuela contiene pocos nucleótidos se denomina secuencia corta o short (S), pero si tiene
todos los nucleótidos, se denomina secuencia larga o long (L). Las combinaciones posibles de secuelas en un gen
heredado puede constituir cuatro combinaciones posibles: S-S, S-L, L-S y L-L. Dos alelos o formas S (S-S)
indica mayor vulnerabilidad al neuroticismo, mientras que dos alelos L-L conforman un grado mayor de
resiliencia. Si bien los alelos son parte del llamado genotipo, las formas particulares de alelos constituyen el
endofenotipo que lleva a un exofenotipo de vulnerabilidad o resiliencia al neuroticismo.
30
Neuroticismo sería una tendencia a adquirir neurosis. Neurosis (estado de inestabilidad emocional según la
RAE) es un estado psíquico en el que no hay deformidad de la realidad, en oposición a la psicosis, en la cual se
deforma la realidad (Diccionario Médico Dorland) Carece de sustrato anatómico y no se altera la personalidad
(Diccionario Médico Salvat)
15
mantienen invariables en la adultez, o sea que, una vez que se han encarnado persisten en el tiempo.
Sabemos que presentan heredabilidad, asociación familiar y coagregación. Pero, por otro lado,
hemos aprendido que existe también transmisión no genómica a través de conductas maternales y
respuestas de la madre al estrés. Es decir, empezamos a encontrar datos desde el genoma y datos
desde el ambioma y, entre ambos, endofenotipos como puentes de unión. Hemos señalado que
nuestras clasificaciones se basan en clusters de síntomas en los que las áreas de superposición son la
regla más que la excepción, particularmente entre trastornos de la personalidad, trastornos afectivos
y de ansiedad. Es en ese terreno donde los endofenotipos pueden tener una enorme utilidad para
explicar la comorbilidad desde la intimidad biológica, cuadros aparentemente disímiles en la clínica
tienen un sustrato fisiopatológico similar y, por ende, un mismo agente terapéutico se muestra eficaz
en depresión y ansiedad... Del mismo modo conocemos que las benzodiazepinas de alta potencia,
como el clonazepam y el alprazolam actúan a través del sistema gabaérgico; pero hay evidencia de
que también rozan las vías serotoninérgicas y esto les otorgaría su cualidad terapéutica distintiva en
el tratamiento de los trastornos de ansiedad... La comorbilidad entre trastorno de ansiedad
generalizada y depresión es del 80% y es explicable por el fenómeno de pleiotropía31 en el cual un
único gen es responsable de varios rasgos fenotípicos. La bioarqueología, una disciplina derivada de
la genómica, reafirma nuestra pertenencia al mundo animal y otorga validez a la extrapolación de los
datos obtenidos en estudios básicos. La superposición de códigos genéticos nos muestra la cercanía
en la evolución, aprendimos sobre genes homólogos, genes que tienen función semejante en especies
diferentes, en unos, por ejemplo, generan brazos y en otros alas”.
Soria incursiona acá en la teoría del per saltum genético donde pareciera que algunos genes
hubiesen “saltado de una especie a otra” superando etapas evolutivas. Soria indica cómo compartimos
genes con la levadura, la tenia saginata, el ratón y el chimpancé. Con estas últimas dos especies,
tenemos en común un 75% y un 98% de genes respectivamente y por esta razón el estudio y los
experimentos en esos animales resultan sumamente eficaces para conocer la respuesta y la naturaleza
humana.
El estudio Sapolsky realizado sobre monos cambió el concepto que se tenía que los sujetos
que eran grandes, feroces y violentos son los que lideraban el grupo. Sapolsky demostró que no era así
y que la biología de los monos cambia según su posición en el orden social de esos animales. La
investigación demostró que contrariamente, los líderes eran menos agresivos, tenían mayor capacidad
para la reconciliación y el reclutamiento de aliados y, especialmente, una lectura adecuada de la
realidad con menores respuestas emocionales a los sucesos del entorno. Sus niveles de serotonina
cerebral dependían de su ubicación en el orden jerárquico y, de sobremanera, si se tenía percepción de
la ubicación que tenían. Así, los líderes tenían mayores niveles de serotonina, pero esos niveles se
invertían si se ubicaban en un orden social inferior. Para que esto ocurra no sólo debe estar en un nivel
inferior o superior, sino darse cuenta de ello. El estudio Whitehall se realiza en forma similar pero en
seres humanos, para evaluar el riesgo cardiovascular. El estudio comprobó que los funcionarios
británicos de menor categoría tenían mayor presión diastólica que los jerarcas superiores. Este estudio
demostró que los que están arriba y detentan el poder son más sanos porque tienen un mayor control
de las variables del contexto, es decir, pueden manipular su entorno y esto les hace sentirse bien.
Ambos estudios nos retrotraen a las teorías de Laborit sobre las patologías del control. Según
Soria, esta teoría trata el estudio de las hormonas del estrés: “las hormonas del estrés nos preparan
para la huída o para la lucha, y en el desarrollo de nuestro sistema nervioso la evolución nos
adicionó el lóbulo frontal y con ello el superyo. Los seres humanos nos vemos en situaciones donde no
podemos ni huir ni luchar, quedamos en inhibición de la acción. Atrapados por demandas del
contexto o por exigencias del superyo. Si uno puede huir o luchar libera adrenalina, pero si queda en
la inhibición de la acción descarga noradrenalina, y ésta es nueve veces más presora e inicia la
31
La pleiotropía es una voz formado por el prefijo pleio que significa más, excesivo o múltiple y tropía que
indica tendencia, dirección. Se refiere a la cualidad de un gen de manifestarse en más de una forma, es decir, de
producir más de una impresión fenotípica.
16
cascada del feed-back positivo que conducen a la patología psicosomática ligada al estrés. Somos,
entonces, un sistema, pero un sistema abierto en permanente interrelación con el entorno. La segunda
ley de la termodinámica establece que “todo sistema cerrado tiende del orden al caos”. No podemos
estar solos, la apertura y el intercambio son cruciales para la preservación, nuestras células “beben
del orden del entorno”. Ahora bien, hemos examinado los vínculos entre genoma y ambioma y una
pregunta se impone: ¿quién gobierna esta relación? ¿Quién está al mando? Podemos pensar que son
los genes, pero éstos se activan y desactivan desde afuera”. En este punto, averiguar quien manipula
“desde afuera” a los genes en el estrés, lleva a Soria a preguntar: “¿El sistema hipotálamohipofisiario-adrenal?. No, porque es regulado por el cerebro. ¿El cerebro mismo?. Tampoco, porque
él depende de los sistemas de percepción, de la información que le llega desde afuera. Nos queda el
entorno, pero tampoco lo podemos atribuir exclusivamente a él porque es totalmente aleatorio, y a su
vez, aunque conozcamos el entorno, su influencia depende de cómo el sujeto lo procese, depende de la
cognición. Y, además, cómo el sujeto lo procese depende no sólo de sus actitudes conscientes sino de
todo aquello que vivenció en sus años infantiles. Dicho de un modo muy sencillo: nadie está al mando.
Si los genes pueden afectar a la conducta y la conducta puede afectar a los genes, entonces la
causalidad es circular. Esta idea nos remite a las enseñanzas de Erikson, quien hablaba de la
‘fisiología del vivir’ y postulaba que el intricado funcionamiento neurobiológico, psicológico y social
está gobernado por una relatividad que hace que cada proceso dependa de los otros. El espiral de la
vida es perpetua actividad. La evolución consume diversidad. En la Naturaleza lo único es algo que
abunda mucho. La evolución, y el genoma como parte de ella, es un escenario dinámico. La ecología,
al igual que la genética, no trata de estados en equilibrio, trata de cambios, cambios y cambios. Como
decía Heráclito sólo el cambio es permanente. Por medio de la Teoría Cuántica comprendimos el
mundo subatómico, la materia en el nivel más pequeño de expresión. Para entender cómo los genes se
traducen en la conducta necesitamos aportes de otras disciplinas. La Teoría del Caos, proveniente de
la Física, nos puede ayudar. Según ella los sistemas caóticos están determinados pero, aunque
conozcamos todos los determinantes de un sistema, no es posible determinar qué curso tomarán. En
un sistema sencillo, una acción influye en las condiciones iniciales de la siguiente, pequeños efectos
se convierten en causas mayores, los grandes cursos son predecibles, los detalles no. Podremos
comprender los grandes trazos de la constitución de la personalidad, pero la individualidad no. Con
esto quiero decir que nunca encontraremos un gen de la violencia, o un gen del altruismo o el gen de
un rasgo particular, porque no hay ninguna posibilidad genética de explicar conductas complejas,
que son caóticamente determinadas. Cada día, los genes, nuestra historia individual y el entorno,
volverán a interactuar. En el borde del caos y caóticamente determinados por fuerzas impredecibles
trataremos de preservar el cosmos altamente organizado y autorregulado de nuestra mismidad”.
Vulnerabilidad y resiliencia
La creatividad médica para plantear viejos problemas con nuevos puntos de vistas, lleva a
utilizar palabras nuevas (neologismos) para viejos problemas. Todos sabíamos de aquellas personas
que parecen ser “hechas con un molde determinado” al que tradicionalmente llamábamos
predisposición o, en términos médicos, diátesis. Siempre se suponía, en la base de todos estos
términos, un esquema genético ligado con lo heredofamiliar. Se es así porque “se viene de familia”. O
bien aquellos a los cuales, si bien no tenían antecedentes heredofamiliares o genéticos presumibles o
demostrables, se les consideraba idiopáticos o idiosincrásicos o primarios. Nosotros preferimos
llamarlo misterio ontológico (al que nace barrigón es al ñudo que lo fajen) y seguir con una pregunta
abierta a nuevos puntos de vista para dilucidar las cuestiones indescifrables. Sin dudas que siempre
habrá un inquieto que quiera plantear la cuestión de lo indescifrable y nuevas postulaciones traen las
nuevas palabras. Así aparecen hoy neologismos tales como: vulnerabilidad. En nuestro idioma
español, vulnerabilidad era la condición del “que puede ser herido, o recibir lesión física o
moralmente”, pero el neologismo médico adquiere otra connotación.
17
Juan Carlos Stagnaro32 afirma: “El término vulnerabilidad ha sustituido al de diátesis. Se
refiere explícitamente a una predisposición en el ámbito genético, ambiental y fenotípico. Pero se
puede ir más allá en el análisis de este concepto y pensarla no como defecto sino como potencia. En
otros términos, la vulnerabilidad puede ser definida como una disposición innata expresada en
función de lo adquirido, en diversos momentos de la vida, aún muy tempranos; a un determinado
desarrollo fenotípico, es decir, una capacidad, y no un destino irremediable e irreversible. Esta
perspectiva para entender la vulnerabilidad le otorga al concepto una fructífera utilidad, ya que
permite articular los datos provenientes del patrimonio genético de un individuo con los
determinantes ambientales, ya fueran estos precoces, durante la etapa del desarrollo, o más tardíos.
El término vulnerabilidad así entendido, significa que una persona tiene una aptitud fenotípica para
desarrollar patologías específicas en ciertas condiciones. Se despeja así el riesgo de caer en
determinismos rígidos y se puede analizar cada caso en sus aspectos etiopatogénicos, pronósticos y
terapéuticos, combinando factores en una ecuación dinámica y plástica a la vez.” En esta cita, el
autor deja claramente señalada la conveniencia de que se enfoquen aquellos aspectos médicos que se
creían irreversiblemente condicionados por factores genéticos, especialmente en lo fenotípico
(expresión física de acciones genéticas), con un punto de vista más relativista y menos absolutista, a
fin de que se considere la reversibilidad o la prevención de esos fenotipos a cuya expresión
contribuyen factores ambientales. Frente a la excesiva aceptación incondicional del determinismo
genético, el Dr. Alberto J. Solari 33 considera que existe “menoscabo de los factores ambientales en
la enfermedad: el excesivo protagonismo de la Genética puede oscurecer los factores dietarios,
infecciosos, tóxicos y ocupacionales de la enfermedad”. Esto significa que la vulnerabilidad, si bien
puede tener fenotipias que se relacionen con lo genético, es indudable que el agente más poderoso es
la acción de los factores ambientales. Luego el conocimiento de esos factores pueden ayudar a frenar,
revertir o prevenir a la vulnerabilidad.
La contaminación ambiental genética es manifiesta en el factor dietario o alimenticio pues ya
se conocen casos concretos de anencefalia y otras alteraciones faciales congénitas (labio leporino)
debido a carencias de determinados nutrientes, en el caso de labio leporino, los folatos. Este caso
particular determinó que Mendoza se colocara a la vanguardia de la legislación argentina y
latinoamericana, al instrumentar una ley que obliga a colocar folatos en la harina, dado que en todos
los medios se consume pan y no vegetales ricos en folatos. Otro caso es el factor leche en la diabetes y
la malnutrición fetal.
Es probable que el “estrés respiratorio” a través de radicales libres altere el DNA mitocondrial
y provoque diversas afecciones. Esto tiene relación con la diabetes y otras afecciones.
Otro impacto puede provenir a través de los medicamentos obtenidos por la bioingeniería
genética que se suma a la ya conocida acción de medicamentos y tóxicos que resultan teratogenéticos
o bien provocan deleciones o mutaciones genéticas adquiridas tanto transmisibles como no
transmisibles según el tipo celular que afecten. Ya es de público dominio el caso de la talidomida, pero
aún hay muchas otras drogas y contaminantes en la lista de los contaminadores genéticos.
Era genética
Todo arrancó a mediados del siglo XIX cuando Mendel enunció sus leyes genéticas y el
químico Friedrich Miescher descubrió el ADN y el ARN. En 1944 se asoció los ácidos nucleicos con
los genes y en 1953 James Watson y F. H. Crick propusieron el modelo de la estructura molecular
32
Subdirector de Carrera de Médico especialista en Psiquiatría y Jefe de Trabajos Prácticos de Salud Mental y
del Instituto de Historia de la Medicina (Universidad de Buenos Aires) autor de VULNERABILIDAD AL
ESTRÉS, ANSIEDAD Y DEPRESIÓN, trabajo presentado en el X CONGRESO DE LA ASOCIACIÓN
ARGENTINA DE PSIQUIATRAS, Bs. As., octubre 2000 y presentado por Publicaciones Gador, Bs. As., 2001
33
Investigador Superior del CONICET, autor de la obra GENÉTICA HUMANA y uno de los mayores
especialista argentino en Genética
18
del ADN comenzando la historia de la Genética Molecular, juntamente con la Biología Molecular. En
1973 Herb Boyer y Stanley Cohen desarrollan un método de reordenamiento de moléculas de ADN
para crear moléculas híbridas en un tubo de ensayo y obtener el ADN recombinante, base de la
ingeniería genética, la que dará origen a medicamentos, vacunas y clones quimioterápicos y la
transgenia.
El 27 de febrero de 1997 Ian Wilmut y Keith Campbell comunican en la revista NATURE la
clonación no natural de la oveja Dolly (clonada transfiriendo el núcleo de una célula mamaria o célula
somática no germinal, de una oveja adulta a un óvulo no fecundado y previamente denucleado o
enucleado). Posteriormente clonan a Dolly a partir de células cultivadas y transformadas
genéticamente con el agregado de un gen humano.
El 26 de junio de 2000 Celera Genomics y representantes del Proyecto Genoma Humano
comunican haber completado la decodificación inicial del genoma humano y su secuencia de genes
codificadores de proteínas, dando origen a un nuevo emprendimiento: el Proyecto del Proteoma
Humano.
En el 2001, se completa la información del Genoma y del Proteoma y se estima que de los
100.000 propuestos, sólo hay de 30 a 40 mil.
Revolución Genética. Proyecto del Genoma Humano.
El Dr. Alberto Solari ha denominado al conjunto de avances genéticos como Revolución
Genética. Se denomina Revolución Genética al aumento en los conocimientos sobre los mecanismos
moleculares de la herencia genética. Se denomina revolución porque este aumento de conocimientos
es súbito y de gran magnitud y, de la mano de la Biología Molecular y de la Bioingeniería, transforma
todo el conocimiento genético existente. La Revolución Genética es el efecto mediato de
descubrimientos en ciencia básica realizados entre 30 y 15 años atrás (década del 70’ en adelante),
cuando fueron descubiertas las enzimas de restricción, los procedimientos de ADN recombinante y los
métodos de multiplicación del ADN en tubo de ensayo (Paúl Berg, Boyer y otros).
La Revolución Genética es el resultado inmediato de un gran proyecto de desarrollo
tecnológico, emprendido por instituciones gubernamentales de EE.UU. oficialmente en 1990, el
Proyecto del Genoma Humano, cuyo propósito original era obtener la secuencia completa del genoma
humano en el plazo de 15 años y a un costo aproximado de 3.000 millones de dólares. Este proyecto
fue auspiciado principalmente por dos organismos oficiales de EE.UU.: los Institutos Nacionales de la
Salud y el Departamento de Energía, y su presupuesto fue aprobado por el Congreso de EE.UU. El
Proyecto del Genoma Humano, que estaba previsto para culminar en el 2005, ha sido tan exitoso en
cumplir sus metas que se ha adelantado a las previsiones y se calcular que habrá de terminar con todos
sus proyectos accesorios antes del 2003.
En la década de los 90’ se pasa, de conocer un puñado de genes humanos, a tener publicados
en la actualidad la posición e identidad de casi la mitad de los genes humanos (30.000 “rótulos de
secuencias expresadas”). El 26 de junio de 2000 se anunció oficialmente el completamiento del
“borrador” de la secuencia completa del genoma humano, es decir, la secuencia de 3.200 millones de
bases del ADN humano. Se dijo “borrador” porque aún no está completamente corregida para el nivel
de errores prefijado (1 base en 10.000) y faltan unas pocas secuencias para completar en zonas de
ADN repetitivo.
Metas del Proyecto Genoma Humano
 Meta del mapeo génico: en 1998 la meta de 2 – 5 cM (centiMorgan, unidad de
ligamiento) era superada (menos de 1 cM promedio). En mapas físicos, la meta de 80
Mb estaba superada en 1999 (más de 180 Mb secuenciadas)
19
 Costo de secuenciamiento por base: del costo actual de 0.50 U$S bajará en el futuro a
la mitad
 Número de genes identificados: actualmente es de 30.000 y se estima que los
aproximadamente 70.000 genes en total están secuenciados, pero su publicación se
demorará algunos meses
 Variaciones normales en el ADN humano: no integraban el Proyecto original, pero
actualmente están contempladas y se proyecta conocer 100.000 polimorfismo para el
2003
 Avances tecnológicos: los métodos de electroforesis capilar en minibloques ya están
en uso y se proyecta su automatización más completa en el futuro.
 Desarrollo de la Genómica Funcional
Genómica Funcional
Se denomina Genómica Funcional una disciplina recientemente emergida que estudia la
organización del Genoma Humano como un sistema y las propiedades de sus productos codificados,
especialmente el conjunto de proteínas llamado proteoma. Esta disciplina recién está en sus
comienzos y su desarrollo será tarea de muchos años en el futuro. El estudio de los proteomas o
Proteómica, parte de la Genómica Funcional, demandará muchos años. El proteoma humano es el
conjunto total de proteínas determinado por la secuenciación de todos los genes codificantes de
proteínas. Los proteomas básicos comprenden varios grupos:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
proteínas de la síntesis, reparación y degradación de ácidos nucleicos
proteínas del metabolismo intermedio
proteínas del citoesqueleto
proteínas ribosómicas
proteínas funcionantes en el plegamiento y degradación de otras proteínas
proteínas de transporte y secreción
proteínas de transducción de señales (grupo que está muy aumentado en la especie
humana)
8. proteínas reguladoras (también muy representadas en el ser humano)
¿Para qué sirve conocer los proteomas? Son innumerables los ejemplos de la utilidad de estos
datos en Medicina. Por ejemplo:
1. una proteína reguladora, la SRY, que funciona exclusivamente en el núcleo celular,
determina el sexo masculino
2. un grupo de proteínas estructurales de la piel, cuando sus genes están alterados,
determinan enfermedades ampollares: las epidermólisis ampollares.
3. el grupo de las sorderas hereditarias (que afecta al 4% de la población), posee más de
30 genes y éstos han sido estudiados en los dos últimos años (1999-2000)
Proyecto Proteoma Humano
Ahora que ya está descifrado el mapa del genoma humano hay que asumir perspectivas
globales ante los procesos biológicos, es decir, tener lecturas simultáneas de todos los componentes.
La tecnología para hacer son las matrices de ADN o chips genéticos que permiten a los investigadores
controlar de forma simultánea la expresión de todos los genes del genoma de una célula, incluso
cuando no se conoce la función de esos genes.
Lo más importante es la cantidad de proteínas que esos genes codifican. Las proteínas son las
moléculas que hacen todo el trabajo. Cuando algunos genes codifican más de un tipo de proteína,
generalmente las proteínas se ven modificadas químicamente después de haber sido expresadas a
partir del ARN (la molécula intermediaria entre el ADN y las proteínas). Luego, puede haber hasta tres
20
veces más tipos de proteínas que de genes codificadores en las células humanas. La intención de ahora
es desarrollar matrices para medir directamente las cantidades de distintas proteínas que hay en una
célula.
Estas matrices de proteínas serán las herramientas básicas para la proteómica, cuya finalidad
de estudio centra más en las proteínas y sus mecanismos de producción que en los genes mismos.
Como es difícil seguir el rastro de las proteínas, una posibilidad es fabricar anticuerpos a medida que
se reconozca cada proteína y se fijen a ella en la célula y posteriormente atar los anticuerpos a un chip.
Por lo tanto la Proteómica es la próxima frontera de la Biología Molecular Genética.
Beneficios y perjuicios de la nueva Genética Humana
Beneficios
1. Desarrollo de métodos diagnósticos más exactos, más rápidos y automatizables por
la detección de secuencias alteradas en el ADN. Si bien por ahora estas pruebas son
limitadas en número, permiten un diagnóstico concreto y definitivo a nivel molecular.
Un ejemplo es la prueba de inestabilidad de secuencias microsatélitales en el cáncer
de colon
2. Comprensión de la patogenia de enfermedades de etiología oscura, en especial las
neurológicas y psiquiátricas. Entre las neurológicas se han hecho importantes
adelantos, como las etiologías definitivas de la enfermedad de Huntington (expansión
de tripletes de bases en el gen de la huntingtina) y de la enfermedad de CharcotMarie-Tooth (duplicación del gen PMP 22), así como en formas de la enfermedad de
Alzheimer
3. Posibilidad de descubrir individuos de alto riesgo para enfermedades genéticas: esto
se complementa con estudios de relevamiento que se han llevado a cabo con respecto
a la anemia falciforme, a la fenilcetonuria y a la enfermedad de Sandhoff
4. Establecer una nueva nomenclatura racional de las enfermedades: es el resultado
que se aprecia inmediatamente. Se está estableciendo una gran cantidad de relaciones
entre una proteína alterada y una enfermedad específica, con lo cual se explica el
mecanismo molecular de la enfermedad y se le asigna un lugar dentro de la patología
molecular.
Perjuicios
1. Menoscabo de los factores ambientales en la enfermedad: el excesivo protagonismo
de la Genética puede oscurecer los factores dietarios, infecciosas, tóxicos y
ocupacionales de la enfermedad. Un poderoso recordatorio al respecto es la acción
teratógena de la talidomida, o el caso más reciente de anencefalia relacionada con
carencias dietarias. Sin embargo, el mayor perjuicio es en la esfera social y política
donde se arriesga despreciar el valor de la educación y la transmisión de valores
culturales en general
2. Discriminación genética de los individuos portadores de mutaciones: existe ya un
conjunto de problemas establecidos (generalmente por aseguradoras de salud y de
vida), que requieren de pruebas diagnósticas genéticas y se niegan a asumir el riesgo
genético de un asegurado. También existe discriminación genética en ciertos ámbitos
laborales, donde hay una creciente presión para establecer un “perfil” genético de los
aspirantes a cada empleo
3. Pérdida de la privacidad: en muchos países, incluida la Argentina, no existe un
régimen legal de protección de la privacidad de los datos genéticos. A pesar de un
muy detallado proyecto de ley (Lafferriere) no existe aquí legislación al respecto y
los datos de ADN de un individuo podrían ser usados para discriminarlo o negarle
beneficios sociales
21
4. La falta de información y formación de la nueva Genética Molecular en estudiantes
de Medicina y médicos en general: es urgente proveer a estudiantes y graduados con
una formación en conceptos de la Genética que les permitan adquirir más fácilmente
los adelantos que se van introduciendo en la práctica médica.
Mercadotecnia del Genoma y la Genómica comparativa.
La empresa Celera Genomics dirigida por el genio de la biotecnología Craig Venter,
rivalizando con el Proyecto Genoma Humano de financiamiento público, logró producir la primera
copia completa de la decodificación del genoma humano. La secuencia básica del ADN humano es del
orden de más de 3.000 millones de unidades químicas, generará una riqueza incalculable (por el
momento ha elevado el valor de Celera a más de catorce millones de dólares).
Pero por el momento, la decodificación realizada ha dado información de un ADN llamado
“basura” porque los genes que tienen valor comercial y pueden ser patentados (que determinan el sexo
hasta la susceptibilidad de contraer una enfermedad), existen apenas como fragmentos adheridos a este
ADN “basura”. Por eso hay que esperar unos años más para determinar las funciones precisas de cada
gen para obtener patentes claves o desarrollar procedimientos genéticos revolucionarios como la
producción de medicamentos revolucionarios, genoterapia, transgenias (y con ellas clonaciones).
La iniciativa y la carrera para descifrar todo el genoma es un campo de juego abierto donde
junto al Proyecto Genoma Humano y Celera, se encuentran otros líderes en investigación genómica
como Millennium Pharmaceuticals y Human Genome Sciences. Para esto cuentan con filas y filas de
máquinas para secuenciar ADN, juntos a supercomputadoras que analizan la información producida y
así estas empresas pueden ofrecer a sus clientes una ventaja real en la competencia para identificar
genes causantes de enfermedades y analizar cómo funciona. Celera es líder para comparar el ADN de
los individuos y determinar las variaciones genéticas en donde se origina la susceptibilidad a ciertas
enfermedades o males.
Quizás la ventaja más espectacular y a corto plazo será el área de la genómica comparativa.
Explotará esta actividad comercialmente al decodificar los genomas de un animal detrás de otro, en los
próximos años. Uno de sus primeros triunfos fue decodificar el genoma de la Drosophila Melanogaster
(mosca de la fruta) y allí decodificaron 177 genes de esa mosca que son extraordinariamente parecidos
a los genes humanos y que relacionan con diversas enfermedades, desde la diabetes al cáncer.
La extracción y estudio de esos genes hará posible la obtención de medicamentos para corregir
esas disfunciones genéticas humanas que llevan a la enfermedad. La Experiencia Feany 34 permitió
implantar en la mosca el gen del mal de Parkinson y producir en la mosca una enfermedad similar a la
del humano y que es ajena a esa especie animal. Dicha experiencia planea utilizar moscas
“humanizadas” para evaluar prototipos de medicamentos para el mal de Parkinson. Otros estudios
similares en moscas “humanizadas” se realizan con el cáncer 35 a las que se le ha implantando el gen
humano tipo p53.
El 12 de abril de 1988 la Oficina de Patentes de EE.UU. concedió la patente para un ratón
transgénico que portaba un gen humano que produce cáncer36 La Universidad de California, Los
Ángeles, EE.UU., han implantado un gen humano que desarrolla en las moscas un deterioro cerebral
similar al mal de Huntington. Otra posibilidad es experimentar con la implantación de genes de la
enfermedad de Alzheimer (Feany). Se espera a muy corto plaza completar el genoma humano, el de la
34
Realizado por Mel Feany, junto con el neurólogo Peter Lansbury, patóloga de la Escuela de Medicina de
Harvard. (informe dado en la revista NATURE, edición del 23 de marzo de 2000)
35
Exelixis, pionero de la genómica comparativa en San Francisco
36
creado en la Universidad de Harvard
22
lombriz, la mosca de la fruta, y el del ratón. Quedan pendientes y en estudio el genoma de la rata, el
perro, el chimpancé y el de las principales plantas o vegetales alimenticios.
Esta lucha por conocer los genomas ha generado una verdadera “genomanía” que además de
los suculentos dividendos comerciales conlleva una pasión y curiosidad por saber más del misterio
genético. Mientras tanto, los intereses comerciales y empresariales gobiernan la investigación
genómica.
Estructura molecular intracelular y los nuevos conceptos de genética
De acuerdo a la luz de los últimos acontecimientos de la Biología Molecular, no hay ninguna
función celular, natural o artificial, espontánea o adquirida, fisiológica o patológica, que no requiera
participación de los genes. Todo lo que ocurre dentro de la célula está comandado por los genes. Esto
no significa que la programación genética esté “desde siempre” o sea obligadamente hereditaria. Hay
funciones heredadas, hay enfermedades heredadas, pero también hay múltiples funciones genéticas
que son adquiridas debido a modificaciones influenciadas por factores ambientales. Esto descarta de
plano el determinismo genético patológico. Otro enunciado es que prácticamente todas las funciones
intracelulares requieren de proteínas y los productos fabricados por las células requieren también de
proteínas. Por eso la Proteómica se preocupa por conocer todas esas proteínas. Pero si asociamos
etimológica proteína con Proteo, veremos que efectivamente esta materia orgánica tiene las mismas
características que el dios griego, pues cambia de forma en cada circunstancia, por lo que siempre
habrá una proteína para cada momento. Se explica así la dificultad de clasificar y conocer el proteoma
humano y de los seres biológicos en general.
Empecemos con la ultraestructura intracelular. Los estudios realizados con microscopios
electrónicos y luego con técnicas microscópicas más avanzadas, han mostrado que la armazón
citoplasmática no era una mera colección de organelas agrupadas alrededor del núcleo, sino que los
cortes celulares vistos en el microscopio común y las primeras imágenes electrónicas, daban imágenes
“chatas” de diferentes estadios funcionales en que el corte tomaba en un momento determinado en que
se encontraba la célula al ser fijada para el estudio microscópico. Esas imágenes eran interpretadas en
forma errónea, primero como un conglomerado de membranas rugosas o plegadas, por momento lisas
y así cada investigador fue dando un nombre a lo que veía sin poder interpretar con profundidad. Se
elaboró sobre la base de esas imágenes algunas teorías de la anatomía y fisiología celular y así se
hablaba de “aparato de Golgi”, de vacuolas celulares, etc. Después aparecieron las mitocondrias y otra
serie de imágenes llamadas organelas, pues parecían órganos y aparatos celulares primarios, para una
función celular hasta entonces desconocida. De la membrana celular también se habían hecho estudios
y se había observado una plasticidad de esa membrana que permitía la emisión de seudópodos, la
endocitosis, la exocitosis, etc. Se habló de receptores de membrana y comenzó una era que permitía
interpretar las acciones de las sustancias naturales (virus, gérmenes, hormonas, etc.) y artificiales,
entre ellas los medicamentos y los tóxicos. Se trazó un panorama de lo que se llamó citoesqueleto y las
organelas eran los elementos mayores de ese citoesqueleto. Pero luego se conocieron elementos
mucho menores, como los microtúbulos, las miofibrillas o microfilamentos, ribosomas, polisomas, etc.
La profundización de los estudios de la Biología Molecular nos llevó al conocimiento del sistema
molecular efector intracelular (S.M.E.I) donde se comienza a hablar de primeros y segundos
mensajeros para interpretar el sistema de comunicación de la célula con el exterior. Estos segundos
mensajeros fueron un grupo de enzimas intracelulares, algunos iones elementales como Na+, K+, Mg+,
Ca+, que provocaban cambios en el ámbito de las membranas externas e internas de la célula y
catalizaban junto con las enzimas todas las funciones celulares. La entrada y salida de esos iones a
través de las membranas extra e intracelulares, se realizaban a través de canales especiales
comandados por enzimas y proteinatos de carga eléctrica negativa. Por último, integraron los dadores
de energía provenientes del “acumulador celular” que es el ATP y se habló de AMPc y del GTP y se
conoció el GMPc. El cuadro se completa al saberse que las mitocondrias eran una verdadera fábrica y
reservorio de enzimas respiratorias, de las cuales dependían importantes funciones celulares.
23
A medida que se avanzaba en los conocimientos, se supo que ninguna de esas estructuras era
estable y que el citoesqueleto, a modo de un “meccano” (juego infantil de piezas móviles que
permitían construir diferentes juguetes con los mismos elementos, de acuerdo a la forma en que se
colocaran), iba acomodando (formando, armando y desarmando) todos los elementos del
citoesqueleto, de acuerdo a la función a realizar. Se conoció que los microtúbulos, de igual forma que
los caños de riego desarmables de la aspersión de campos, permanentemente, de acuerdo a la función a
la que se someterían, se unían (polimerizaban) o se desacoplaban (despolimerización). Cada vez que
esos túbulos se constituían, usaban la energía dada por el AMPc en algunos casos para despolimerizar
y en otros casos el GMPc era el dador de energía para polimerizar. Así por ejemplo, los microtúbulos
de las células del músculo bronquial polimerizaban con GMPc y despolimerizaban con AMPc. ¿Cómo
jugaban estos elementos? De acuerdo a que la célula estuviera cumpliendo funciones normales de
regulación, las funciones polimerización y despolimerización eran equilibradas y se autorregulaban:
polimerizaban al empezar la función y despolimerizaban al terminar la función y viceversa. Si la
célula era sometida a condiciones desfavorables que le alteraran su fisiología, como ocurre con la
inflamación, el sistema se desequilibraba y aparecía la enfermedad (que se manifestaba según fuera la
naturaleza de la noxa o estímulo patológica que podían ser virus, gérmenes, sustancias irritantes, etc.).
Cuando la célula muscular bronquial debía provocar bronconstricción, el sistema vagal mediante los
colinérgicos naturales (autacoides) operaba sobre los receptores muscarínicos y activaba el GMPc que
mediante un juego de enzimas llevaría a la polimerización de los microtúbulos por los que circulaban
enzimas y iones encargados de operar las proteínas contráctiles. Terminada la función, el sistema
adrenérgico operaba sobre sus receptores y mediante el AMPc y otro sistema enzimático,
despolimerizaba los microtúbulos y cesaba la operación.
¿Cómo operaban los microtúbulos? Es indudable que para que las moléculas activas
intracelulares operen en forma ordenada para las diferentes funciones de la célula, necesitan “circular”
en forma ordenada por los carriles matrices de la función a desarrollar. Estos microtúbulos conectan a
todas las estructuras intracelulares entre sí (membrana, núcleo, ribosoma, mitocondrias, etc.) y
establece entre ellas el nexo que permita ordenar una función. Cuando la célula va a “fabricar” una
proteína, estos microtúbulos conectan en forma simultánea al núcleo con el ribosoma y las
mitocondrias y por allí circulan los elementos que se encargarán de fabricar la proteína. Por ahí se
conduce el RNA en todas sus formas desde el núcleo al ribosoma, los aminoácidos, etc. Una vez que
el DNA constituye los tripletes en imagen inversa en el RNA éste mediante pasos sucesivos llevará el
molde correcto mediante transcripciones y otros procedimientos genéticos conocidos. Una vez que el
ribosoma elabora la proteína, si esta proteína (que puede ser una hormona, una enzima, un anticuerpo,
etc.) necesita salir al exterior, nuevos microtúbulos la llevarán desde el ribosoma a la membrana y le
permitirán, al tomar contacto con la membrana, crear el canal de salida para el proceso de exocitosis.
De igual forma, cuando una sustancia exterior estimula o toma contacto con la membrana
celular, los microtúbulos conectan a esta con el DNA del núcleo para que este comande el
reconocimiento de la sustancia y establezca su compatibilidad o no con la célula. Si no se acepta la
compatibilidad, la célula no tomará contacto con la sustancia. Pero si se reconoce como compatible,
inmediatamente viaja la orden y las proteínas o enzimas por esos microtúbulos y la membrana celular,
bajo el influjo del molde que se le predetermina, formará un receptor para esa sustancia y ésta pasará
al interior por determinados canales (operados por translocaciones de macromoléculas) o por
endocitosis, o sin penetrar, dejará su mensaje o estimulación para que los mecanismos intracelulares y
el S.M.E.I se pongan a funcionar de acuerdo al mensaje traído por el estímulo. Luego la
heterogeneidad de los procesos nos indica que no es posible una función fija para cada fenómeno
fisiológico o patológico, sino que un solo elemento se acomoda de acuerdo a las circunstancias.
Luego, no hay receptores preformados y fijos en una célula,37 sino que éstos se forman a medida que
37
Los receptores considerados fijos y permanentes son los que las células poseen mientras son estimuladas por
los elementos naturales (hormonas, neurotransmisores, metabolitos, etc.) Cuando los agentes estimulantes cesan
en su función o se tornan biológicamente inertes, los receptores disminuyen o desaparecen, por ejemplo, el caso
de la insulina
24
los estímulos lo requieren y se adaptan a cada uno de ellos. El receptor formado es específico, pero
apenas cesa el estímulo, el receptor desaparece, o cuando el estímulo es inadecuado no se forma, o
cuando la membrana se altera no tiene capacidad de formar receptores. Esto explica el fenómeno
cuando hablamos de la disminución o el aumento de receptores para una función determinada, o la
formación de receptores para elementos artificiales, por ejemplo, receptor de metformina, de
benzodiazepina, etc. La misma membrana y los mismos complejos proteicos o proteinatos de la misma
son los que se acomodarán a cada circunstancia y se adaptarán a la estructura molecular del elemento
estimulante, formando una imagen adecuada a la aceptación de la estructura molecular del agente
estimulante.
El DNA celular y su instrumento principal o RNA, comanda a través de sus genes todas las
funciones de formación de proteínas y de reconocimiento o no de estímulos y ordena todas las
funciones celulares. Luego, para que el organismo intracelular funcione son elementales los ácidos
nucleicos y las proteínas. No hay función celular sin ninguno de ellos. Los otros elementos (iones,
ATP, GMP, etc.) son elementos catalizadores que ayudan pero no son los responsables en sí de la
función. Operan sobre los ácidos nucleicos y las proteínas, pero no son la base de la vida. Por esto, el
gran secreto genético es saber de cuantos modos puede operar un número determinado de genes. El
Genoma Humano nos dirá cuántos y cuáles genes operan y como se transforman esos genes bajo los
influjos ambientales para determinar un fenotipo. Pero el Proteoma Humano será el encargado de
hacer conocer todas las proteínas posibles que intervienen en la fisiología celular y el modo de operar.
Por todas estas consideraciones, Solari nos pide no encerrarnos en los determinismos
genéticos, ni de otra especie, porque la formidable máquina celular es un Proteo que cambia de
acuerdo a las circunstancias y puede tener infinitas caras, algunas de las cuales conocemos desde un
punto de vista pero no en forma total y otras directamente no las conocemos aún, aunque podamos
imaginarlas. El ordenamiento intelectual de los fenómenos que se observan en los avances de la
Biología Molecular, es lo que hace que muchos investigadores desconfíen de las conclusiones a que se
puede llegar, dado que el cambiante punto de vista de la investigación nos lleva a formular hipótesis o
tesis que luego con el tiempo cambiarán en otro punto de vista diametralmente opuesto, pero cuando
termina la síntesis final (conocimiento más profundo de las cosas) veremos que no son cosas
contrapuestas, sino caras distintas de una misma moneda. Por eso, todo fenómeno visto desde la
ciencia, sobre todo el fenómeno biológico, siempre será un simple punto de vista, más que un saber
absoluto (saber aspectual) y por esto la ciencia, en lo biológico, está captando flashes de una compleja
realidad que no termina de integrar, porque al segundo siguiente cambia el flash (visión momentánea).
Esto hace que el saber científico sea un saber parcialmente certero mientras se mueva dentro de los
parámetros en el cual se ha fijado. Este concepto es el que lleva a afirmar que la ciencia en sí no es el
medio idóneo para conocer la verdad absoluta, la cual exige una visión integral u holística que sólo la
epistemología y la filosofía pueden lograr mucho mejor, pero siempre imperfectamente.
Este es el mensaje de Solari que puede ser traducido como seamos cautos ante lo que vemos,
no nos apresuremos con conclusiones definitivas y estemos abiertos a seguir observando, cada vez
más en forma integral y, a veces hasta empírica, porque muchos de estos fenómenos se comprenden
mejor viéndolos funcionar en bloque y sin disecarlos a nivel molecular. Hay que hacer el esfuerzo de
comprender mejor lo que estamos conociendo antes de emitir el juicio definitivo. Además, debemos
aceptar cambiar un punto de vista cuando un fenómeno no puede ser explicado con el que teníamos.
La ciencia del futuro va siendo cada vez más compleja, aunque no tan perfecta, precisamente por estar
enfocando las cosas desde diferentes puntos de vista. Pero hasta ahora se ha perdido la integración de
los conocimientos o saberes y sólo cuando la epistemología o la filosofía ordenan esos saberes, el
hombre está en condiciones de comprender mejor un fenómeno, aunque no llegue a conocer
totalmente su esencia.
Esto está ocurriendo con la Genética. La clásica genética de Mendel está cambiando algunos
conceptos a medida que se van conociendo mejores los mecanismos genéticos. Así la ecuación de que
el ADN fabricaba una proteína sólo a través del ribosoma, hoy nos muestra que hay algunas variables
25
que no encajan del todo en la ecuación y las mutaciones genéticas que se van conociendo nos va
explicando porque cada enfermedad tiene un gen distinto e incluso, todas las enfermedades son
comandadas genéticamente, ya sea monogénica o poligénicamente. Esto explica la existencia de
mutaciones genéticas adquiridas (no heredadas) no transmisibles (no se heredan) sino que las sufre y
las contiene un solo individuo. También nos explican los fenómenos de fenocopias y de mimetismo
celular. El conocimiento del prión nos dio una gran sorpresa que se inició con los virus, cuando
aprendimos que sustancias aparentemente muy primariamente organizadas podían actuar como
verdaderos organismos y desencadenar una serie de fenómenos para un fin determinado o la
provocación de una enfermedad. Así también hemos aprendido que el DNA puede actuar por el
estímulo directo de una proteína y fabricar proteínas de forma heterodoxa.
De todo esto debemos dejar claramente establecido, que tanto la membrana, como el
citoesqueleto y los genes, son estructuras maleables, es decir, tienen capacidad de transformarse
permanentemente y en diferentes formas, para adaptarse a una determinada función. No hay modelos
preexistentes receptores celulares. Lo único preexistente es la capacidad de transformación. Por eso no
pueden existir fundamentalismos científicos ni determinismos de ninguna especie, sino sólo aprender a
interpretar, explicar y aceptar un fenómeno sin conceptuarlo apriorísticamente sino después de
estudiarlo y comprenderlo aunque sea a medias. Hay muchas lagunas que el laboratorio y la
comprobación metódica no pueden llenar. Esos baches exigen el esfuerzo de una compresión integral
y la capacidad de saber aceptar los fenómenos sin exigir que éstos puedan ser reproducidos en un
laboratorio para darles la categoría de ciertos. Muchos conocimientos presuntos, basados en la simple
observación de un fenómeno, aunque no estén sometidos a la rigurosidad de la experiencia de un
gabinete o laboratorio o de una estadística elaborada, porque pueden ser debidos a la serendipidad, o
ser estocásticos o azarosos y no pueden ser sometidos al proceso científico de parámetros fijos y
reproducibles, no por eso dejan de ser un conocimiento empírico y valioso. Más aún: aunque un
fenómeno sea atribuido a un error que se considere superado y se observan una determinada suma de
errores, es necesario reconocer que el error como parte de la ciencia, hace que determinados
procedimientos o conocimientos se tornen relativos y no puedan ser considerados absolutos. La
certeza científica está supeditada siempre a un punto de vista que puede ser, y de hecho lo es,
cambiante. Por lo tanto, aunque un científico crea que ha encontrado una solución final, si la misma
carece de una solidez plena, no debe dársele carácter definitivo. Esto debe prevalecer sobre todo en lo
relativo a la salud y a la enfermedad del hombre. Cuando la ciencia ha creado instrumentos artificiales
o a manipulado elementos naturales para transformarlos, debe andar con paso lento antes de empujar
ciegamente hacia una meta no definida, sobre todo si está en juego la vida del hombre.
Este planteamiento se ha formulado en torno a la tecnología actual y en especial con la
biotecnociencia, que manipula los genes. Bajo el lema a la ciencia no se la puede parar, se cometen
algunas incoherencias que luego tratan de ocultarse para justificar el acto científico. Por esto, conviene
reflexionar más retrospectiva que prospectivamente. Si lo retrospectivo nos está señalando que hay
equívocos o errores comprobados que afectan a la vida humana o de otros seres biológicos, no
debemos escudarnos en la excusa de la “experiencia insuficiente o no comprobada” para negar un
daño o posible daño. Si hay que pensar prospectivamente, debe hacerse a favor de la precaución pero
nunca en contra de un hecho dado. Tampoco podemos sustentarnos en un miedo irracional y negar los
beneficios de la ciencia. Sólo se pide que se evalúe correctamente la ecuación riesgo-beneficio y, ante
la duda, optar más por una actitud conservadora que seguir siendo revolucionario en el sentido de
terrorista o incendiario y no de innovador. No se le pide a la ciencia que se pare sino que siga pasos
más prudentes y sepa dar “tiempo al tiempo” antes de proseguir con la tozudez de que “una golondrina
no hace verano” (un error aislado es no significativo). Si bien la casuística no es firme, ante el error
conviene una actitud prudente: primero aceptar sin cortapisas la probabilidad de reproducción de
errores superados o la aparición de nuevos errores y, segundo, no cerrarse ante las voces de
prevención, tratando de transformar en actitudes aviesas, a lo que es una simple reacción de temor.
Negar el temor bajo el fundamentalismo de la ciencia, es tan negativo como transformar el temor en
un fundamentalismo anticientífico. La ciencia genética nos está mostrando su formidable poderío,
pero también despierta la reflexión de no avanzar imprudentemente bajo la ciega fe de una ciencia
26
imparable. Se puede y se debe de usar de la ciencia para buscar una calidad de vida mejor para el
hombre, pero también hay que saber estar atento a los avisos azarosos de una marcha imprudente.
Ejemplos de cuanto decimos son:
 Por un lado, el SIDA, que para no atemorizar a la gente ni discriminarla,
ocultamos la enfermedad bajo la negación de un test universal obligatorio y el
establecimiento absoluto de una cadena de transmisión. Mientras no sea
obligatorio el test y la cadena de transmisión, el SIDA seguirá creciendo.
 Por otro lado, también mientras no se escuchen las voces de alarma contra el
avance despiadado de la tecnociencia, seguirán los casos erráticos
“despreciables” (desde el punto de vista científico estricto) que en forma cierta
y en el presente afectan la salud y la vida. Hay víctimas comprobadas de la
tecnociencia.
Ocultar esto para no crear alarma, es como no enfrentar al SIDA para no crear temor y
discriminación. Ambos hechos deben ser tomados por las astas y no basarse en fundamentalismos,
sino en probabilidades ciertas. La probabilidad no es la certeza total, sino la posibilidad de que algo
pueda ocurrir.
El misterio del telómero: reloj genético
El telómero es la cadena terminal de la estructura genética. La replicación del extremo
telomérico del ADN se hace por un mecanismo especial que involucra una enzima llamada
telomerasa, la que actúa principalmente en la célula humana. Es una enzima compleja compuesta por
ARN y proteína y se comporta como una transcriptasa inversa específica para los telómeros.
La duración de la vida de la célula depende del telómero. Mientras éste mantiene su mayor
longitud, la célula tiene asegurada su longevidad. Inversamente, una menor longitud del telómero,
significa una menor duración del período vital. Esto se ha comprobado mediante el estudio de la
relación entre la magnitud de los segmentos teloméricos y la presencia de signos de envejecimiento
celular o senilidad celular.38 Pero las células del cuerpo no envejecen todas al mismo tiempo. El
telómero es el reloj que marcará la hora de muerte de cada una (apoptosis o muerte celular) como el
inicio del proceso de envejecimiento. Cuando comienza el proceso de envejecimiento las secuencias
teloméricas puede desaparecer o atenuarse, a tal punto que los extremos cromosómicos se vuelven
inestables y la célula comienza con frecuencias crecientes de anomalías cromosómicas. El telómero
desprovisto de sus secuencias típicas actúa funcionalmente como una fractura de dos cadenas de ADN
y este tipo de fractura es la señal que induce a una célula a interrumpir el ciclo celular. La pérdida de
las secuencias teloméricas también inducen una detención del ciclo vital celular. Las células humanas
presentan dos fenómenos:
1. a mayor edad de la persona de la cual provienen las células en estudio, se observa una
disminución de la longitud de los telómeros de las células somáticas
2. los espermatozoides de la misma persona presentan telómeros más largos
Estos fenómenos indican que la telomerasa humana presenta diferente actividad por distinta
regulación, en las células somáticas, en relación con las células germinales, lo que hace suponer que
dicha actividad de la telomerasa está reducida o inhibida a medida que avanza la edad, en las células
somáticas. Otro fenómeno observado en relación con la actividad telomérica es:
38
Carey, M. Transcription simplifying the complex, NATURE 368: 402-403, 1994
27
1. Las células troncales y las células de los tumores, se encuentran “inmortalizadas” por
una actividad telomerásica permanente
2. En el síndrome de Down hay una disminución temprana de la actividad telomerásica
por lo que padecen envejecimiento prematuro (progeria)
3. Los animales clonados también padecen progeria y enfermedades articulares
degenerativas propias del envejecimiento, a pesar de tener una edad cronológica de
juventud.
Contaminación por transgenia y mutación genética adquirida
La Biotecnología ha logrado “injertar” genes de una especie animal o vegetal en otra especie
distinta, método denominado transgenia.
Generalmente ha existido una hibridación natural durante miles de años cuando los
agricultores modificaban sus cultivos seleccionando las semillas de mejor rendimiento, sabor y valor
nutricional.39 Para obtenerlas, cruzaban y volvían a cruzar diversas variedades de una planta, con lo
cual combinaban cientos de genes desconocidos con resultados casi imposibles de prever. Luego
esperaban a cosechar y si comprobaban que obtuvieron el híbrido planificado, repetían otros
procedimientos. Esta “transgenia” natural sólo realizaba cambios con proteínas de una misma especie
vegetal (proteínas homólogas).
En cambio las biotécnicas transgénicas artificiales también permiten elegir con mucha más
precisión las características deseables de una planta y de ese modo entrecruzan proteínas que mejoran
el valor nutritivo o hace más resistente una especie a las enfermedades y a las plagas o consiguen
aumentar el tamaño y peso de una variedad para que rinda más. Para eso realizan un entrecruzamiento
proteico con vegetales o animales de diferentes especies (proteínas heterólogas). El problema ha
surgido en que determinadas proteínas naturales heterólogas suelen ser alérgenas para el hombre y
cuando se trasladan de un vegetal conocido a otro que se ignora que pueda contener por transgenia esa
proteína heteróloga, se consume un alimento con toda confianza y repentinamente ese alimento
provoca una alergia grave que se conoce como alergia transgénica. Esto es lo que se ha probado hasta
ahora y el caso más conocido es la transgenia de una proteína de la nuez de Brasil a la soja o el maíz,
de forma tal que quienes eran alérgicos a la nuez de Brasil, al consumir los cereales transgénicos y
desconociendo el agregado de la proteína alérgena, sufrían crisis de reacciones alérgicas. Naturalmente
un alérgico a la nuez de Brasil que consume soja cuya transgenia desconoce, nunca imaginará que la
soja pueda ser un alérgeno para él. Esta posibilidad puede darse con otras transgenias con proteínas
heterólogas alérgenas.
La ciencia transgénica va corrigiendo todos los errores que se desprenden de sus productos,
pero a la luz de la biología molecular genética hay nuevos planteamientos sobre la transferencia
proteica transgénica, pues pueden transferirse genes que primariamente codifican proteínas
aparentemente normales, pero que el procedimiento transgénico en sí puede transformar por
mimetismo molecular proteico en proteínas patogénicas. Esta presunción de las proteínas patogénica
surge de situaciones concretas como es el caso del prión, y la diabetes. En diabetes 1 en la formación
de anticuerpos anticélula beta; en diabetes 2 por factores dietéticos nutricionales como es la proteína
ABBOS (proteína P 69) (todas ellas proteínas generadas por mimetismo molecular).
Otro concepto interesante a tener en cuenta en la cuestión de la biotecnología genética es el
concepto de las mutaciones génicas adquiridas no transmisibles que por acción de factores
39
Actualmente en Rosario, Santa Fe, Argentina se está investigando y ensayando una hibridación natural para
determinadas semillas y cereales como maíz, girasol y trigo, a fin de obtener variedades de mayor rendimiento y
resistencia a enfermedades y factores ambientales como la sequía. Ya se han obtenido con éxito esas variedades
que abren un panorama científico distinto a la transgenia y con menos probabilidades de riesgos, ya que se opera
en un plano totalmente natural y orgánico, obviándose lo artificial.
28
ambientales ocurren en las células somáticas del hombre e intervienen en enfermedades poligénicas
tales como la hipertensión arterial, la dislipidemia y la diabetes, entre otras. La formación de
elementos oxidantes, como los peróxidos y radicales libres, alteran tanto el RNA como el DNA,
especialmente, el DNA mitocondrial, lo que se ha estudiado con el estrés respiratorio que afecta a las
enzimas respiratorias mitocondriales.
Normalmente una célula tiene miles de genes activados en cualquier momento y sus
respuestas ante distintas situaciones conllevan complejos patrones de activación y desactivación. No
es que active uno o dos genes para una tarea y después los vuelva a desactivar cuando la haya
concluido. Pero la biología, sobre todo la molecular, carece de un marco teórico para describir este
tipo de situación. Mucho menos, parámetros de laboratorio que puedan reproducir la actividad de una
célula viva segundo a segundo, observada en el ámbito molecular. Para Drew Endy y Roger Brent40
“en la biología molecular y celular no es muy frecuente encontrar teorías compactas y elegantes del
tipo que es habitual en la física. Más bien, las explicaciones de los fenómenos, normalmente se
expresan en narrativas de un lenguaje natural que describen las interacciones de grandes cantidades
de entidades moleculares distintas”. Las interacciones de las moléculas biológicas están muy lejos de
las moléculas del aire, líquidos y gases.
Los genes y las proteínas no se mueven ni relacionan de forma aleatoria sino en parejas y
equipos selectivos. Algunos biólogos están empezando a desarrollar modelos comparables de los
procesos de las células, en los que muchas proteínas catalizan una amplia gana de reacciones
bioquímicas. La importancia relativa de los distintos procesos del programa puede decaer y fluir a
medida que los genes se activan para producir determinadas proteínas y se vuelven a desactivar
(modelo de células completas de Al Gilman)41
Otros miran la biología molecular celular en palabras de ingeniería. La maquinaria celular no
es lineal sino que un acontecimiento celular desemboca simplemente en otro y hay veces en que un
proceso puede afectar a la causa que lo desencadenó. Esto, en términos de ingeniería, se denomina
retroalimentación (feed back), que cuando activa es positiva y cuando desactiva es negativa y es la
clave para mantener un estado estable en un entorno continuamente cambiante.
Últimamente se piensa que la solución para entender los mecanismos moleculares celulares
está en el campo de la informática, porque la simulación informática se ha transformado en un arte del
refinamiento de las simulaciones de todo lo que ocurre en el mundo, por lo que se cree que también
puede hacerlo en el microcosmos celular. Leroy Hood42 es uno de los inventores de la secuenciación
genética automatizada para unir la biología molecular celular con la informática. Trata de reproducir
una célula virtual para poder predecir en todo el genoma los cambios de la actividad genética que
acompañan a las variaciones en la función celular.
En lo relativo al consumo de alimentos transgénicos es probable que jamás un gen trasferido
antinaturalmente pueda modificar un gen humano por acción directa. Hasta ahora no se ha probado tal
mecanismo. Pero no es improbable que determinadas proteínas transgénicas, con el tiempo o en
personas vulnerables, puedan ocasionar una acción patogénica. Las alergias transgénicas sólo son un
aspecto de estas acciones. Otro aspecto fundamental es que muchas verduras manipuladas
transgénicamente han perdido caracteres organolépticos naturales como color, sabor, textura. La
disminución del color, en el caso del tomate, presupone la pérdida de un fotoquímico denominado
licopeno, fundamental para la salud humana, pues además de un excelente antioxidante es un elemento
protector celular que permite una calidad de vida biológica mejor y un alargamiento de la edad de la
vida. Así, podríamos ir analizando otras desventajas puntuales como es la desaborización (pérdida del
sabor) del maíz, etc. Los ingenieros científicos responsables de la transgenia vegetal minimizan
40
Instituto de Ciencias Moleculares de Berkeley, California, EE.UU.
Centro Médico Sothwersten de la Universidad de Tejas, EE.UU.
42
del Instituto para la Biología de Sistemas de Seattle, EE.UU.
41
29
irresponsablemente todos estos hechos, con el mito de que la transgenia permite elaborar mejor y
mayor cantidad de alimentos vegetales lo que serviría para paliar el hambre del mundo. Lo cierto,
como ya lo dijimos y ahora repetimos hasta el cansancio es que ningún país pobre “hambriento” puede
pagar el precio de los alimentos transgénicos cuyos costos se elevan geométricamente por los
commoditys (especie de pago de patentes por los descubrimientos transgénicos).
Mutaciones genéticas adquiridas: genes malos y genes buenos
Las mutaciones genéticas adquiridas no siempre devienen en genes patológicos. Darwin ya
adelantó que las especies están sometidas a través del tiempo (generalmente siglos) a cambios que
pueden deberse, generalmente, a necesidad de adaptación al ambioma en que se desarrollan. Así, una
especie acuática hace transición a una especie anfibia y ésta a una forma reptante o directamente
terrestre o voladora. Es probable que si esto ocurrió, indudablemente fueron por mutaciones genéticas
adquiridas por la acción constante de un medio mutador. De este modo, cuando la mutación es para
sobrevivir o mejorar la calidad de vida, hablamos de “genes buenos”. Pero si la mutación es
exclusivamente para provocar enfermedades, hablamos de “genes malos”. Luego, salvo las
enfermedades genéticas hereditarias, el resto de casi todas las enfermedades que el hombre sufre, aún
las de origen traumático o infeccioso se encuadran en este principio “toda enfermedad tiene un
porcentaje de carga genética, un porcentaje de carga ambiental y un porcentaje de factor
emocional”.43 Este adagio confirma la sinopsis Nemeroff-López Mato: las emociones o el estrés y los
factores ambientales modifican los genes.
En lo relativo a las predisposiciones genéticas familiares, dado que no existe un gen mutado
que se hereda, lo más probable es que se herede el ambioma familiar, en el que la conducta social
intrafamiliar, el folclore gastronómico y los hábitos en general de la familia, se “pegan” a todos los
miembros y se transmiten a las generaciones posteriores. El que sigue el ritual familiar, naturalmente,
devendrá en la misma patología familiar (enfermedad cardiovascular, trastornos psíquicos,
cardiovasculares, metabólicos como es el caso de diabetes II, dislipidemia, obesidad, cáncer, etc.) Esto
explica en parte las “enfermedades familiares” de los conceptos médicos abstractos como diátesis,
predisposición, carga genética, etc. La “carga genética” no es algo fatalista que debe suceder sí o sí. Es
una variable que se modifica con el ambioma, pero que también se maneja con la mente y esto es lo
que llevó a Chopra a formular su sentencia de que el hombre es el único ser en todo el universo que
puede con su mente modificar su biología. Con su mente, además del ambioma, “crea” una
enfermedad, pero también con su mente y aún contra el ambioma, puede “curar” dicha enfermedad.
No deben verse a los genes, como antes afirmé, como el fatalismo ineludible de nuestro
destino personal. Los genes marcarán la raza, la contextura física y nuestro sexo, pero en lo relativo a
las conductas y las patologías o enfermedades, lo genético no es absoluto, sino un relativo sujeto a
nuestra mente. En definitiva, la que decide, si así quiere verse, no es el gen sino nuestra mente que
puede controlar al gen. Esto explica las curas milagrosas de cáncer y otras patologías graves (el caso
más resonante y uno de los tantos comprobados científicamente fue la cura de Norman Coussins de
su espondilitis anquilosante que ya lo había sentenciado a ser un inválido de por vida, pero que con
tesón y mucha fe en su sanación puedo curar definitivamente y transforman su columna vertebral
lesionada, en una columna completamente normal y sana) Estos ejemplos pueden aplicarse a otras
enfermedades inexorables como autoinmunopatías, Alzheimer, hemiplejías, etc.
Los estudios modernos han investigado y logrado los llamados “marcadores” de enfermedades
cardíacas, neurológicas, etc. Pero también los científicos han mostrado y demostrado que cambiando
el estilo de vida, esos marcadores que nos decían que éramos candidatos a un cáncer, a un Alzheimer,
a una inmunopatía, reuma o una psicopatía, pueden no manifestarse. Esto obra según la expresión de
algunos investigadores como el “poder de vencer a la genética”. Un estudio realizado por Gary Small,
neurólogo de la Universidad de California, EE.UU. y que se denominó aerobics of mind (aeróbica de
43
Eva Serafín, presidente de la Sociedad Argentina de Genética Médica
30
la mente), se basaba en ejercicios mentales diarios y prolongados para vencer la instalación del
Alzheimer y, efectivamente, los que se sometieron fielmente al mismo, no adquirieron la enfermedad a
la que parecían destinados según los certeros marcadores que poseían. Sobre el Alzheimer, otro grupo
investigador guiado por Robert Bender en el instituto Johnny Orr Memory Center, fue autorizado a
realizar autopsias a un grupo de monjas que fallecían en una comunidad católica. El estudio arrojó que
un alto porcentaje de religiosas tenían el cerebro atrofiado por el Alzheimer, pero lo curioso es que las
historias clínicas de esas monjas en ningún momento registraron signos o síntomas de la enfermedad,
pues todas ellas se mostraban con una excelente memoria. El grupo centró la investigación en el estilo
de vida de esas religiosas y comprobó, según las mismas palabras del director del estudio, que las
monjas: “dedicaban su vida a la meditación y el estudio, seguían una dieta baja en grasas y tenían
fuertes lazos sociales con otras monjas” La conclusión del estudio fue contundente: el estilo de vida
puede vencer a toda predicción genética.
Otro estudio realizado por Dean Ornish (director del Instituto de Investigación de Medicina
Preventiva de los Estados Unidos) juntamente con la Universidad de California (EE.UU.), tomó un
grupo de treinta personas con cáncer de próstata e investigaron los genes promotores de ese cáncer.
Los pacientes ingresaron con un cáncer comprobado por anatomopatología y en pleno estado de
evolución. Durante seis semanas fueron sometidos metódicamente, por día, a dieta de granos, fruta y
verduras; una caminata diaria de media hora y una hora para ejercicios yoga y de meditación. Al
término de la experiencia (mes y medio) los estudios demostraron que se había “apagado” la actividad
cancerígena. Otro tanto puede ocurrir con el cáncer de útero, en especial el provocado por virus HPV
(virus del papiloma humano). Incluso se cree que los HIV positivos pueden no desarrollar SIDA si
evitan la reinfección y se someten a estas reglas de vida sana. En concordancia con los estudios
realizados en California, Juan Isetta (especialista en patología mamaria, del Insituto Halitus, EE.UU.)
concluyó: “ante una situación muy traumática (estresante) un paciente puede sufrir un infarto, otro
hace una úlcera y un tercero puede desarrollar un cáncer”. Los investigadores han hallado, en estos
estudios científicos, la “pista inmunológica) en la que parece que el sistema inmunitario es el
responsable del desarrollo de un cáncer o una autoinmunopatía o cualquiera de la patología
desencadenadas por mutaciones genéticas, pues ante el estrés reacciona con la liberación de una
cadena de enzimas proinflamatorias que desencadenan un estrés respiratorio en las mitocondrias y por
ese mecanismo predisponen a la mutación genética que desembocará en la producción de proteínas
anómalas (oncogenes, enzimas, etc.) que determinarán una enfermedad autoinmune, una
metabolopatía, una alteración del aparato locomotor, del sistema nervioso, o del resto de los aparatos y
sistemas del organismo.
El ejercicio placentero, la buena y sana comida, la meditación orientadora y tranquilizante,
influyen en el sistema inmunológico inversamente al modo en que lo hace el estrés. Por esto previene
o bloquea el estrés y no desencadena o detiene el proceso de deterioro que el distrés provoca o que los
factores ambientales determinan. Pero fundamentalmente, lo que más pesa es la actitud frente a la
vida. Aquellos que asumen una actitud positiva, plena de satisfacción y felicidad (procuradores de
satisfacción y evasores de la frustración) son los que adquieren, en términos modernos, un estado de
resiliencia, mientras que los que se abandonan a sí mismo decaen en un estado de vulnerabilidad. La
dieta, el ejercicio y la meditación positiva (control mental), junto con el control de la respiración y la
relajación, contribuyen a adquirir resiliencia, mientras que lo contrario alimenta la vulnerabilidad.