Download Junio de 2009 - Sociedad Argentina de Genética

NOTICIERO GENETICO SEGEHU Nº 20 - Junio de 2009
Esta nueva entrega del Noticiero, que con esto cumple con 20 entregas sucesivas de funcionamiento
continuo, va dirigida a los amigos y colegas del área de Genética Humana. Contiene varios anuncios,
y tres comentarios de artículos de la literatura.
Seguimos desafiando a todos los amigos del área de la Genética Humana, a enviar resúmenes de
artículos que les han resultados de interés para compartirlos con otros colegas de genética humana,
adjuntando un pequeño comentario de la novedad, y el texto o resumen correspondiente en pdf u otro
sistema. Enfatizamos esta invitación porque deseamos evitar un sesgo en la selección de temas que
pueda depender de las preferencias personales de los redactores.
Se encuentran disponibles, a pedido de los interesados, los PDF u otras fuentes de los artículos o
documentos completos, que se pueden solicitar a Martín Roubicek <roubicek@mdp.edu.ar> o a José
E. Dipierri <dipierri@inbial.unju.edu.ar> El presente envío se efectúa por gmail porque hemos tenido
algunos “rebotes” de diversos servidores con la dirección mdp.edu.ar la que sin embargo sigue válida.
El material publicado previamente, continuará siendo accesible en el Portal Genética y Salud
Pública de la OPS bajo el nombre http://geneticaysalud.org/noticiero-genetico/ En el mismo se
encuentran también los índices alfabético y cronológico que abarcan los números del 1 al 16.
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ANUNCIOS: ver también: página web de la SAG: http://www.sag.org.ar/
1. FUNDACIÓN GEISER
IV JORNADAS NACIONALES DE ENFERMEDADES RARAS
11 Y 12 DE JUNIO DE 2009 - ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA
Secretaría de las Jornadas: GT Group Eventos & Congresos
Telefax: +5411 4864 0155 (L. Rotativas) www.gtgroup.com.ar
E Mail: fundgeiser@gtgroup.com.ar
Algunos de los temas incluidos en el programa:
DIAGNÓSTICO y TRATAMIENTO de las MALFORMACIONES VACULARES en la INFANCIA
ENFERMEDADES RARAS CON COMPROMISO PSICONEUROLÓGICO
USOS NO APROBADOS DE DROGAS DISPONIBLES. EL CASO DE LAS OSTEOGÉNESIS IMPERFECTAS
DERECHOS HUMANOS Y ENFERMEDADES RARAS
ENFERMEDADES RARAS CON COMPROMISO NEUMONOLÓGICO
ENFERMEDADES RARAS EN HEMATOLOGÍA
ENFERMEDADES RARAS AUTOINMUNES
2. La Asociación de Síndrome Cornelia de Lange nos hizo llegar varios anuncios referidos a
un Simposio científico a realizarse en Brighton, Inglaterra, el 22 de Julio próximo. El plazo
para presentar trabajos vence el 14 de Junio. Las direcciones de contacto en Internet son:
http://sindromecorneliadelange.groups.live.com
http://novedadeslatinascdls.spaces.live.com
www.cdlsworld.org
www.cdls.org.uk/brighton2009
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ARTÍCULOS
1. Talidomida 50 años después
Este articulo de divulgación publicado en NatureNews por Ledford (2009) comenta
otro original publicado por Therapontos et al. (2009) que esclarece el mecanismo
mediante el cual la talidomida ejerce su efecto teratogénico. Tomó más de 50 años
precisar que esta droga produce tan severas malformaciones bloqueando el desarrollo de
nuevos vasos sanguíneos o vasos sanguíneos inmaduros. Therapontos et tal. (2009)
utilizaron metabolitos análogos de la talidomida con efecto antiangiogénicos que inducen
defectos de miembros en pollos. Tanto en “in vivo” como en “in vitro” estas drogas
bloquean el crecimiento y remodelamiento de vasos sanguíneos más maduros e inhiben
el crecimiento de los vasos angiogénicos. Estos estudios abren la posibilidad de la
aplicación terapéutica de estas drogas.
Therapontos C, Erskine L, Gardner ER, Figg WD, Vargesson N . Thalidomide induces limb
defects by preventing angiogenic outgrowth during early limb formation. Proc Natl Acad Sci
USA - Published online before print, May 11, 2009. doi:10.1073/pnas.0901505106
Thalidomide is a potent teratogen that induces a range of birth defects, most commonly of the
developing limbs. The mechanisms underpinning the teratogenic effects of thalidomide are
unclear. Here we demonstrate that loss of immature blood vessels is the primary cause of
thalidomide-induced teratogenesis and provide an explanation for its action at the cell
biological level. Antiangiogenic but not antiinflammatory metabolites/analogues of
thalidomide induce chick limb defects. Both in vitro and in vivo, outgrowth and remodeling
of more mature blood vessels is blocked temporarily, whereas newly formed, rapidly
developing, angiogenic vessels are lost. Such vessel loss occurs upstream of changes in limb
morphogenesis and gene expression and, depending on the timing of drug application, results
in either embryonic death or developmental defects. These results explain both the timing and
relative tissue specificity of thalidomide embryopathy and have significant implications for its
use as a therapeutic agent.
http://www.pnas.org/content/early/2009/05/11/0901505106.full.pdf
Ledford H (2009) How thalidomide makes its mark. NatureNews, 11 May 2009.
http://www.nature.com/news/2009/090511/full/news.2009.462.html
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2. ¿Qué hacer con un niño con Autismo?
En este artículo de revisión analiza el estado de arte para el médico genetista del
espectro de enfermedades relacionadas a Autismo. La proporción sexual varón/mujer
para desordenes autísticos es de 4:1, proporción indicativa de un compromiso del
cromosoma X y de mecanismos de imprinting. El artículo propone distinguir el Síndrome
Autístico (SA) asociado con alguna causa (malformaciones o rasgos dismorficos), que
representa el 10% de todos los autismos, del Autismo Idiopático o No Síndrómico que no
obstante presenta un riesgo de recurrencia familiar del 5-6%. El SA puede asociarse a las
siguientes patologías génicas (X-frágil, Neurofibromatosis, Esclerosis Tuberosa,
Angelman, Cornelia de Lange, Down), cromosómicas (duplicación materna15q11-13,
delecciones de 2q37, 7q31, 22q11) y agentes ambientales diversos (talidomida,
valpropico, rubéola, citomegalovirus). Además del Síndrome de Rett (mutación del gen
MECP2) el artículo comenta una serie de genes comprometidos en formas monogénicas
de Autismo: Neuroligin ¾ genes, SHANK3, gen Neurexin 1, gen Homeobox A1 y el gen
PTEN. Los mas destacado del articulo es que el mismo proporciona una serie de
recomendaciones para el asesoramiento genético de padres de pacientes autistas, que
también podrían extenderse para la consideración de pacientes referidos por RM, ya que
el Autismo es incluido dentro de DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental
Retardation, 4th edition). Los autores proponen las siguientes guía práctica para
proporcionar Asesoramiento Genético en familias con hijos autistas: a) El riesgo de
recurrencia familiar de una familia con un hijo con autismo no sindrómico es del 5-6%;
b) A todos los pacientes con un fenotipo autista debe indicárseles cariotipo y X-fra
molecular; c) Se debe advertir a los padres que no es posible realizar diagnóstico
prenatal porque a excepción de rearreglos cromosómicos raros, las anomalías genómicas
relacionadas al autismo no son detectables prenatalmente; d) En presencia de rasgos
dismórficos y evidencia de signos neurológicos se deben sospechar anomalías
cromosómicas aun cuando el cariotipo estándar sea normal por cuanto microdelecciones
y microduplicaciones son también comunes entre pacientes con autismo no sindrómico o
idiopático. En estos casos se recomienda recurrir a técnicas BAC u oligo array basado en
el análisis CGH, técnicas que desde luego no son aun de fácil acceso; e) Los pacientes
con las mutaciones NLG3 y NLG4 que no comparten ningún rasgo clínico presentan una
frecuencia muy baja por lo que el widespread screening para estas mutaciones no se
encuentra clínicamente justificado. Lo mismo sucede para los genes Neuroxin; f) Se
deben implementar programas de screening para el gen SHANK3 en pacientes con déficit
verbal y social severos debido a que las mutaciones SHANK3 se transmiten a hermanos
no afectados de probandos con Autismo; g) El gen MECP2 debe ser evaluado en todas las
niñas con autismo y retardo mental remarcando el hecho de que estos paciente pueden
no presentar ninguna semejanza física o fenotipica con el Síndrome de Rett, por ejemplo
niñas con autismo y mutación MECP2 pueden presentar un perímetro cefálico normal,
una historia de regresión ausente o presente y ausencia de convulsiones o esterotipias;
h) El gen HOXA1 que se transmite por un gen autonómico recesivo solo debe ser
analizado en pacientes de familias consanguíneas cuando estos niños con autismo
presentan sordera, anomalías troncoencefálica y especialmente anormalidades de la
mirada horizontal; i) El gen PTEN debe ser analizado en todos los niños con autismo y
macrocefalia extrema (≥ 3DS). Además y debido a la susceptibilidad tumoral producida
por la haploinsuficiencia de este gen es necesario iniciar un monitoreo oncológico en
pacientes autistas portadores de la mutación PTEN; j) Si los padres de un niño autista
macrosómico, no portador de rearreglos genómicos o mutaciones que afecten a los genes
de autismo previamente descritos, deciden tener otro hijo, se debe monitorear el peso,
talla y PC del niño autista desde el nacimiento hasta la edad de 2 años, periodo de la fase
de latencia que precede la aparición de los síntomas autísticos. Si el niño presenta un
progresivo sobrecrecimiento de la cabeza y del tamaño corporal en relación a las tablas
de referencia, se recomienda iniciar un plan de estimulación temprana desde los 18 a los
24 meses de edad.
Lintas C, Persico AM
Autistic phenotypes and genetic testing: state-of-the-art for the clinical geneticist.
Journal of Medical Genetics 2009;46:1-8
Autism spectrum disorders represent a group of developmental disorders with strong genetic
underpinnings. Several cytogenetic abnormalities or de novo mutations able to cause autism
have recently been uncovered. We have reviewed the Literature to highlight genotypephenotype correlations between causal gene mutations or cytogenetic abnormalities and
behavioral or morphological phenotypes. Based on this information, we propose a set of
practical guidelines to help clinical geneticists pursue targeted genetic testing for autistic
patients whose clinical phenotype is suggestive of a specific genetic or genomic etiology.
http://jmg.bmj.com/cgi/reprint/46/1/1
3. Hallazgo sorpresivo en un caso de pubertad prematura
Un trabajo colaborativo entre endocrinólogos pediátricos y genetistas de las
Universidades Radboud de Nijmegen (Países Bajos), de Birmingham, y de
Manchester (Reino Unido) reveló que en un caso con rasgos puberales
prematuros e hiperandrogenismo que hacía sospechar poliquistosis ovárica, el
cuadro se debió en realidad a una alteración de la enzima PAPS sintetasa 2 que
convierte la dehidroepiandrosterona (DHEA) en su sulfato (DHEAS). El gen
afectado, PAPSS2 presentaba un estado doble heterocigota (compuesto) para
dos mutaciones diferentes, transmitidas separadamente por sus progenitores no
afectados.
Un aspecto muy interesante del caso es que una mutación en homocigosis del
mismo gen ha sido descripta hace 10 años en el caso de una displasia ósea, la
SEMD (displasia espóndiloepimetafisaria) llamada “tipo Pakistaní” en una familia
con consanguinidad. En la paciente de este nuevo estudio, de origen turco, los
rasgos puberales tempranos e hiperandrogenismo se atribuyen a un aumento de
DHEA, que al no ser sulfatada por la enzima alterada, está disponible en exceso
para su conversión a andrógenos potentes. La niña presenta sólo mínimos rasgos
sugestivos de alteración en el crecimiento óseo (talla baja y platispondilia leve).
Los autores proponen esta etiología entre los diagnósticos diferenciales de casos
con rasgos puberales prematuros e hiperandrogenismo.
Inactivating PAPSS2 Mutations in a Patient with Premature Pubarche
Cees Noordam, M.D., Ph.D., Vivek Dhir, Ph.D., Joanne C. McNelis, B.Med.Sc., Florian
Schlereth, B.Med.Sc., Neil A. Hanley, M.D., Ph.D., Nils Krone, M.D., Jan A. Smeitink, M.D.,
Ph.D., Roel Smeets, B.Sc., Fred C.G.J. Sweep, Ph.D., Hedi L. Claahsen-van der Grinten,
M.D., Ph.D., and Wiebke Arlt, M.D., D.Sc.
Dehydroepiandrosterone (DHEA) sulfotransferase, known as SULT2A1, converts the
androgen precursor DHEA to its inactive sulfate ester, DHEAS, thereby preventing the
conversion of DHEA to an active androgen. SULT2A1 requires 3'-phosphoadenosine-5'phosphosulfate (PAPS) for catalytic activity. We have identified compound heterozygous
mutations in the gene encoding human PAPS synthase 2 (PAPSS2) in a girl with premature
pubarche, hyperandrogenic anovulation, very low DHEAS levels, and increased androgen
levels. In vitro coincubation of human SULT2A1 and wild-type or mutant PAPSS2 proteins
confirmed the inactivating nature of the mutations. These observations indicate that PAPSS2
deficiency is a monogenic adrenocortical cause of androgen excess.
N Engl J Med 2009;360:2310-2318 (disponible en Internet sin cargo en Argentina).