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TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA
ENFERMEDAD DE PARKINSON
FÁRMACOS ANTIPARKINSONIANOS
Fisiopatología de la enfermedad de Parkinson
•
La lesión fundamental: degeneración de la vía dopaminérgica nigroestriatal.
•
Las manifestaciones clínicas aparecen tras la destrucción de más del 80% de
neuronas dopaminérgicas de la sustancia Negra
•
La hipofunción dopaminérgica temblor, rigidez, acinesia y alteraciones posturales.
•
MPTP (n-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina) (drogodependientes):
Cuadro neurológico similar a la enfermedad de Parkinson
•
DA Metabolismo MAO B  radicales libres (peróxidos ERO)  lesión tisular
•
Trastorno del movimiento más frecuente (1-2% de mayores de 65 años)
•
Segunda patología neurodegenerativa más frecuente después de la E. de Alzheimer.
•
Lesiones principales en S. Negra;
también en LC., N. motor del Vago, Hipotálamo, C cerebral, Bulbo olfatorio y SNV.
(Afecta a las neuronas muy raro a las células de glía)
•
Síntomas secundarios:
Depresión; Disfagia; Trastornos del Lenguaje;
Problemas Urinarios; Estreñimiento;
Trastornos del Sueño.
ENFERMEDAD DE PARKINSON (PARÁLISIS AGITANTE)
Tetráda sintomatológica:
Bradicinesia, rigidez, temblor e inestabilidad postural.
Origen:
Enfermedad de Parkinson idiopática
Parkinsonismos secundarios.
Accidentes vasculares; contusiones y lesiones cerebrales;
Parkinsonismo farmacológico:
Antipsicóticos (Bloqueantes R-DA)
Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central
Reducción de la concentración de dopamina en los ganglios basales
S. Nigra
S. Nigra
N. Estriado
DA
Normal
DA
Dopa
Dopa
Ach
N. Estriado
GABA
Ach
Parkinson
GABA
PARKINSONISMO FARMACOLÓGICO
ESTRATEGIA TERAPÉUTICA
DA
DA
DA
DA
DA
ACh
L-Dopa (I)
• La levodopa difunde a las neuronas y se convierte en dopamina dentro de
aquellas que poseen L-aminoácido aromático-descarboxilasa (LAAD).
• Esta enzima es relativamente ubicua y se encuentra en células de
naturaleza y localización diversas.
• Dentro del SNC, se halla presente por lo menos en neuronas
dopaminérgicas, noradrenérgicas y serotoninérgicas.
• La levodopa se convierte en dopamina; esta es liberada de acuerdo con la
actividad neuronal correspondiente y activa los receptores dopaminérgicos,
postsinápticos o presinápticos, que se encuentren a su alrededor.
• Los receptores del tipo D2 al parecer tienen especial relevancia en los
efectos antiparkinsonianos.
• En la enfermedad de parkinson, las neuronas dopaminérgicas que aún
sobreviven captan la levodopa y tratan de compensar la actividad perdida;
de hecho, los niveles de dopamina llegan a normalizarse.
Levodopa (L-3,4-dihidroxifenilalanina)
Es el precursor de la DA ya que esta no cruza la BHE.
L-DOPA
L-DOPA
DA (Neuronas (LAAD) inespecífica; Noradrenérgicas, serotoninérgicas).
DA (Hígado en un 95%).
No atraviesa BHE;
E. Adversos periféricos.
Inhibidores periféricos de LAAD (intestino, hígado) carbidopa y benserazida:
Disminuye la cantidad de DA periférica y los E. Adversos.
Se necesita menos L-DOPA y la t ½.
LEVODOPA SOLA
30%
Sangre
100%
Intestino
L-Dopa + IP-LAAD
Encéfalo
1 a 3%
100%
Intestin
o
70%
Met. en el
tracto GI
27 a 29%
Tejidos.
Periféricos
(toxicidad)
10%
60%
Sangre
40%
Met. en el
tracto GI
Encéfalo
50%
Tejidos.
Periféricos
(toxicidad)
Metabolismo de Levodopa e inhibidores.
CARBIDOPA
LAAD
Entacapona
Tolcapona
BHE
SELEGILINA
Tolcapona
SELEGILINA
L-DOPA: Acciones farmacológicas
75% DE PACIENTES EXPERIMENTAN MEJORÍA
Mejora la bradicinesia y mejora la rigidez; en menor medida el temblor.
La levodopa NO frena el curso de la enfermedad
A los 5 años, en el 50% de los pacientes pierde la eficacia terapéutica.
Aumento de DA
Hipotensión postural y supina
Disminuye la actividad Simpática: bradicardia y vasodilatación.
Estimula receptores Beta cardiacos: provoca Taquicardias y arritmias
Estimula ZQ Bulbo: Náuseas y Vómitos.
Hipófisis: Aumenta Hormona del crecimiento
SNC: Alteraciones psiquiátricas (alucinaciones, cuadros psicóticos),
discinesias, alteraciones del sueño, (más frecuentes en ancianos).
Fluctuaciones en la respuesta a L-DOPA (2º o 3º año de tratamiento)
De un estado motor aceptable a cambios bruscos o bloqueo motor (off-on)
ESTRATEGIA TERAPÉUTICA:
tirosina
tirosina
LEVODOPA
Degradación
Dopamina (DA)
DA
MAO-B
DA
AMANTIDINA
SELEGELINA
(Inhibe MAO-B)
Liberación
Estimula liberación
Inhibe recaptación
AGONISTAS
ACH
ANTICOLINÉRGICOS
L-Dopa
Neurona
lesionada
DA
Recaptación
Unión
COMT
Degradación
INHIBIDORES COMT
Agonistas dopaminérgicos
Derivados ergóticos: Bromocroptina, pergolida, lisurida, cabergolina
Agonistas de los receptores dopaminérgicos D2:
N Estriado: mejoría acinesia (n. estriado).
Eje hipotalamo-hipofisiario: reducción de la liberación de prolactina.
Corteza cerebral: fenómenos psicóticos.
Activación noradrenégica central: efecto hipotensor.
Bloqueo -adrenoceptores periféricos: hipotensión postural.
La bromocriptina requiere la presencia de dopamina en la terminación sináptica.
Intensa metabolización hepática:
baja biodisponibilidad (6% para la bromocriptina).
T ½ = 3 horas (bromocriptina). Dificultad para atravesar la BHC.
Alteraciones psiquiátricas más frecuentes que con levodopa, (+ Lisurida).
Uso clínico asociado a L-DOPA para disminuir dosis de L-dopa, retrasar la aparición
de fluctuaciones y paliar fenómenos de fluctuacion y on - off:
AGONISTAS DE LOS RDA NO ERGÓTICOS
•
•
•
Los dopaminérgicos más recientes no
derivados del cornezuelo.
Pramiprexol:
– Agonista D3
– Eficaz para pakinsonismo
moderado y avanzado, así la
dosis de levodopa.
– Posible efecto neuroprotector.
– Absorción, metabolismo y
excreción.
– Ajustar dosis en isuficiencia renal.
Ropinirol:
– Agonista D2.
– Además es eficaz como
monoterapia en E.P. leve
– Dosis de inicio y a intérvalos
Agonistas dopaminérgicos
Amantadina
Fármaco antivírico útil para prevenir epidemias de gripe, con moderada
actividad antiparkinsoniana.
Esta se debe a su capacidad de liberar dopamina y de inhibir su
recaptación en las terminaciones sinápticas; tiene también ligeros efectos
anticolinérgicos.
Se absorbe por vía oral con un Tmáx entre 1 a 4 horas
y una semivida de 2-10 horas.
Uso clínico:
Menos potente que la levodopa.
Efecto solo dura pocas semanas
Efectos adversos:
SNC: inquietud, depresión, irritabilidad, insomnio
Contraindicaciones:
Pctes. Con historia de ICC o convulsiones.
ESTRATEGIA TERAPÉUTICA:
tirosina
tirosina
LEVODOPA
Degradación
Dopamina (DA)
DA
MAO-B
DA
AMANTIDINA
SELEGELINA
(Inhibe MAO-B)
Liberación
Estimula liberación
Inhibe recaptación
AGONISTAS
ACH
ANTICOLINÉRGICOS
L-Dopa
Neurona
lesionada
DA
Recaptación
Unión
COMT
Degradación
INHIBIDORES COMT
Inhibidores de la MAO-B: selegilina o deprenilo
Inhibición de la MAO-B, aumenta los niveles de DA.
Retarda la progresión clínica y la sintomatología incapacitante.
Efecto neuroprotector: Inhibe la oxidación, al disminuir la formación de
radicales libres u otros productos de oxidación tóxicos.
A dosis elevadas se pierde la selectividad por la MAO-B,
náuseas; sudoración; midriasis; confusión; alucinaciones; insomnio.
Permite reducción de la dosis de levodopa entre 10 y 20 %.
La eficacia clínica se reduce 1 – 2 años después.
Inhibidores de la COMT: Entacapona y tolcapona
Inhiben la degradación de catecolaminas a nivel periférico.
Tolcapona también inhibe la degradación a nivel cerebral.
S. Nigra
S. Nigra
N. Estriado
DA
Normal
DA
Dopa
Dopa
Ach
N. Estriado
GABA
Ach
Parkinson
GABA
Antimuscarínicos de Acción Central (Anticolinérgicos)
Trihexifenidilo, Biperideno, Benzotropina
El bloqueo de receptores muscarínicos mejora algunos de los síntomas.
El temblor y la rigidez son los más beneficiados.
No son afectadas la acinesia y la pérdida de reflejos posturales.
Anticolinérgicos puros: trihexifenidilo, biperideno, cicrimina y prociclidina.
Anticolinérgicos con actividad antihistaminica:
Benzotropina también inhibe la recaptación de DA, aumentando la DA.
utilidad restringida, pero bien delimitada en parkinsonismo iatrogénico secundario
al bloqueo de receptores dopaminérgicos (Antipsicóticos)
Efectos adversos:
SNC: somnolencia torpeza mental, falta de atención, inquietud,
etc.
Sequedad bucal, visión borrosa, Retención urinaria, tqcardia, etc.
Contraindicaciones:
Hipertrofia prostática.
Enfs. Intestinales obstructivas.