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Endocrine Issues in Cancer Survivors, Part 2
Video Transcript
Professional Oncology Education
Endocrine Issues in Cancer Survivors, Part2
Time: 31:26
Sai-Ching “Jim” Yeung, M.D., Ph.D.
Associate Professor
General Internal Medicine, Ambulatory Treatment
and Emergency Care
The University of Texas MD Anderson Cancer
Center
Hello, I am Sai-Ching Jim Yeung. I am an Associate Professor
in the General Internal Medicine, Amb --- Ambulatory
Treatment, and Emergency Care Department at MD Anderson
Cancer Center. Today, in this module of this Professional
Oncology Education Series, I’ll be discussing endocrine issues
in cancer survivors and this is the Part B of my presentation
and I will discuss diabetes and obesity in the context of cancer
survivors.
Spanish Translation
Problemas endocrinos en los sobrevivientes de
cáncer, Parte 2
Transcripción del video
Educación Oncológica Profesional
Problemas endocrinos en los sobrevivientes de
cáncer, parte 2
Duración: 31:26
Dr. Sai-Ching “Jim” Yeung
Profesor Asociado
Medicina Interna General, Tratamiento Ambulatorio
y Cuidado de Emergencia
MD Anderson Cancer Center de la Universidad de
Texas
Hola. Soy Sai-Ching Jim Yeung, profesor asociado del
Departamento de Medicina Interna General, Tratamiento
Ambulatorio y Cuidado de Emergencia del MD Anderson
Cancer Center en Houston. En este módulo de la serie de
Educación Oncológica Profesional, describiré los problemas
endocrinos en los sobrevivientes de cáncer. Esta segunda parte
abordará la diabetes y la obesidad en ese contexto.
1
And, of course, the opposite end of the spectrum that is
hypoglycemia and cachexia are also significant clinical
problems, but here I would focus on hyperglycemia and
diabetes because of time constraint.
En el extremo opuesto del espectro tenemos la hipoglucemia y
la caquexia, que también son importantes problemas clínicos,
pero debido a limitaciones de tiempo nos concentraremos en la
hiperglucemia y la diabetes.
Over the last couple of decades, the prevalence of type 2
diabetes and obesity steadily increases. This data from
between 1990 and the year 2000 show that the prevalence of
diabetes type 2 paralleled the increase in the mean body
weight of the US population.
En las últimas décadas ha aumentado la prevalencia de la
diabetes tipo 2 y la obesidad. Estos datos de 1990 a 2000
indican aumentos paralelos de la incidencia de la diabetes tipo 2
y el peso corporal medio de la población estadounidense.
2
Diabetes type 2 and obesity are related and often coexist,
perhaps due to risk factors that they have in common. Obesity
and diabetes type 2 before cancer are independent risk factors
for cancer. Cancers of the colon, breast (especially in
postmenopausal female), ovary, endometrium, kidney,
gallbladder, pancreas, and esophagus are associated with
obesity. And cancers of the colon, breast, hepatoma, liver,
endometrium, kidney, pancreas, and non-Hodgkin’s
lymphoma are associated with type 2 diabetes.
La diabetes tipo 2 y la obesidad están relacionadas y suelen
coexistir, tal vez porque comparten factores de riesgo. La
obesidad y la diabetes tipo 2 son factores de riesgo de cáncer
independientes. Los cánceres de colon, mama (sobre todo en las
mujeres posmenopáusicas), ovario, endometrio, riñón, vesícula
biliar, páncreas y esófago están relacionados con la obesidad, y
los de colon, mama, hepatoma, hígado, endometrio, riñón,
páncreas y el linfoma no Hodgkin se asocian a la diabetes tipo
2.
Obesity and type 2 diabetes before and after cancer would also
worsen the prognosis of the patient. Being overweight is a
much more widespread problem among cancer survivors. And
cancer survivors have weight gain and increased incidence of
type 2 diabetes or glucose intolerance.
La obesidad y la diabetes tipo 2 antes y después del cáncer
también podrían empeorar el pronóstico del paciente. El
sobrepeso es un problema mucho más generalizado entre los
sobrevivientes de cáncer, que presentan aumentos de peso y
mayor incidencia de diabetes tipo 2 o intolerancia a la glucosa.
3
Obesity and weight gain after cancer therapy is well described
in three malignancies in particular: ALL or acute lymphocytic
or lymphoblastic leukemia, craniopharyngioma, and breast
cancer.
La obesidad y el aumento de peso luego de la terapia
oncológica se asocian a tres neoplasias: la leucemia linfocítica o
linfoblástica aguda, el craneofaringioma y el cáncer de mama.
A syndrome of hypothalamic obesity has been described in
cancer survivors. And this syndrome is characterized by
inability to transduce peripheral hormonal energy balance
signals, overactivation of the parasympathetic nervous system,
which promotes an obligate insulin hypersecretion and energy
storage. There is a defect in the activation of the sympathetic
nervous system leading to decreased lipolysis and decreased
energy expenditure.
En los sobrevivientes de cáncer se ha descrito un síndrome de
obesidad hipotalámica caracterizado por: la incapacidad de
transducir señales de equilibrio de energía hormonales
periféricas; la sobreactivación del sistema nervioso
parasimpático, que promueve una hipersecreción obligada de
insulina y el almacenamiento de energía; y un defecto en la
activación del sistema nervioso simpático, lo que conduce a
menos lipólisis y menos gasto de energía.
4
In the Women's Healthy Eating and Living Study:
chemotherapy was shown to significantly increase the odds of
weight gain among more than 3000 survivors of both pre- and
postmenopausal breast cancer. And only 10% of the women
studied had returned to their previous weight six years later.
El estudio “Vida y alimentación sanas de la mujer” demostró
que la quimioterapia aumentaba considerablemente la
probabilidad de aumento de peso en más de 3000 sobrevivientes
pre y posmenopáusicas de cáncer de mama. Seis años después,
apenas el 10% de las mujeres habían recuperado su peso
anterior.
And this is the graph from that study and this is the number of
years. So after six years these peop --- these women that had
the gained weight still kept that increase in body weight and
did not lose it back.
Esta gráfica del estudio muestra el número de años en el eje
horizontal. Al cabo de seis años, las mujeres que habían
aumentado de peso mantuvieron el aumento y no lograron
perderlo.
5
High weight gain can worsen the prognosis of breast cancer in
terms of relapse-free survival.
Un alto aumento de peso puede empeorar el pronóstico de
cáncer de mama en términos de supervivencia libre de recidiva.
In the Nurses' Health Study, nonsmoking breast cancer
survivors who gained up to 14 pounds were 40 --- 40% more
likely to have recurrence than those who maintained their
weight. And survivors who gained an average of 20 pounds
faced the 53% increase in recurrence. And weight gain
increased the overall mortality. You can see here that there is a
difference in the survival curve among the people that have
more weight gain compared with the people that have less
weight gain.
En el Estudio de Salud de Enfermeras, las sobrevivientes de
cáncer de mama no fumadoras que aumentaron hasta 14 libras
fueron 40% más propensas a la recidiva que aquellas que
mantuvieron su peso, y quienes subieron un promedio de
20 libras tuvieron 53% de aumento de recidiva. El aumento de
peso incrementó la mortalidad general. Vemos una diferencia
en las curvas de supervivencia entre las pacientes con más
aumento de peso, en comparación con quienes tuvieron menos
aumento.
6
Non-smoking breast cancer survivors gaining up to 14 pounds
were 40% more likely to have recurrence than those who
maintained the weight. And again the survivors with the
average of 20 pounds faced a 53% increase in recurrence and
weight gain increased the overall mortality.
Las sobrevivientes de cáncer de mama no fumadoras que
aumentaron hasta 14 libras fueron 40% más propensas a la
recidiva que aquellas que mantuvieron su peso, y quienes
subieron un promedio de 20 libras tuvieron 53% de recidiva. El
aumento de peso incrementó la mortalidad general.
Diabetes can also occur or get exacerbated during and after
cancer treatment. The common causes would involve the
pancreas as well as drugs; drugs that involve steroids and
drugs that are toxic to the pan --- beta cells.
La diabetes puede manifestarse o agravarse durante y después
del tratamiento oncológico. Las causas más comunes se
relacionan con el páncreas y los medicamentos, tales como
esteroides y fármacos tóxicos para las células beta.
7
Many medications used in cancer patients would worsen the
diabetes causing the blood glucose to get out of control. And
glucocorticoids: they increase the hepatic glucose production;
they reduce the peripheral glucose usage and overall increase
the insulin resistance. Interferon ∝2: It may cause an immunemedicated toxicity to the beta cells. And Octreotide: it is an
analog of somatostatin, which can inhibit the insulin secretion
from beta cells. Tacrolimus: it inhibits insulin secretion and
interferes with intracellular signaling of insulin and cause
insulin resistance. L-asparaginase is a protein synthesis
inhibitor that can inhibit the synthesis of insulin and/or the
insulin receptors.
Muchos medicamentos utilizados en los pacientes con cáncer
podrían empeorar la diabetes y causar un descontrol de la
glucemia. Los glucocorticoides aumentan la producción de
glucosa hepática, reducen el consumo de glucosa periférica y
aumentan la resistencia insulínica. El interferón ∝2 puede
causar una toxicidad inmunomediada de las células beta. La
octreotida es un análogo de la somatostatina que puede inhibir
la secreción de insulina de las células beta. El tacrolimus inhibe
la secreción de insulina, interfiere en su señalización
intracelular y produce resistencia insulínica. La L-asparaginasa
es un inhibidor de la síntesis de proteínas que puede afectar la
síntesis de insulina o sus receptores.
The frequency of diabetes amongst cancer survivors is
higher than the US --- general US population and this is
based on a study done in our own hospital. The cancer
survivors with diabetes were more likely to report that
cancer affected their overall health, 42.3% versus 34.3%,
and their ability to work. So, in another words, the
diabetes would worsen or exacerbate the impact of
cancer on the general health of the person as well as the
overall functionality of the person.
La frecuencia de la diabetes entre los sobrevivientes de
cáncer es mayor que en la población general de los
Estados Unidos, según un estudio realizado en nuestro
hospital. Los sobrevivientes de cáncer con diabetes
fueron más propensos a informar que el cáncer afectaba
su salud general, el 42.3% frente al 34.3%, y su
capacidad para trabajar. En otras palabras, la diabetes
podría empeorar o exacerbar el impacto del cáncer en el
estado general de salud de una persona, así como su
funcionalidad general.
8
In a large prospective US cohort of a million people, diabetes
is a predictor of cancer mortality.
En un estudio de cohorte prospectivo estadounidense de un
millón de personas, la diabetes fue un factor pronóstico de la
mortalidad por cáncer.
A random effects model meta-analysis of 23 articles show that
diabetes was associated with an increased mortality hazard
ratio of 1.41 with the 95% confidence interval of 1.28 to 1.55
compared with normal glycemic individuals across all cancer
types. And subgroup analysis by the type of cancer showed
increased risk of --- for the cancers of the endometrium, breast
and colorectum.
Un metanálisis de un modelo de efectos aleatorios de
23 artículos muestra que la diabetes se asoció a una mayor tasa
de riesgo relativo de mortalidad de 1.41, con un intervalo de
confianza del 95% entre 1.28 y 1.55, en comparación con
individuos de glucemia normal en todos los tipos de cáncer. El
análisis de subgrupos por tipo de cáncer mostró un mayor riesgo
de cánceres de endometrio, mama y colorrectal.
9
In a cohort study of colon cancer patients who underwent
adjuvant chemotherapy, diabetic patients have higher cancer
recurrence and mortality.
En un estudio de cohorte de pacientes con cáncer de colon que
recibieron quimioterapia complementaria, los pacientes
diabéticos tuvieron mayor recidiva y mortalidad.
In another study done in our hospital people with
hyperglycemia during induction chemotherapy for acute
lymphocytic leukemia with hyper-CVAD regimen were found
to have a shorter complete remission duration. They
experienced a significant increase in overall mortality, and
have --- are at increased risk for developing complicated
infections.
En otro estudio realizado en nuestro hospital, los pacientes con
hiperglucemia durante la quimioterapia de inducción para
leucemia linfocítica aguda con régimen híper-CVAD tuvieron
remisiones completas de menor duración, pero experimentaron
un aumento considerable de mortalidad general y un mayor
riesgo de infecciones complicadas.
10
So why do diabetes and obesity worsen cancer survival and
outcome? Hyperinsulinemia, high IGF-1, low IGF-BP1,
hyperglycemia: these are characteristics of diabetes. And these
two here, hyperinsulinemia and high IGF-1 and low IGF-BP1,
are characteristic for insulin resistance. And in obesity, we also
have the cytokine secreted by fat cells, the adipokines, the
leptin, IL-6, TNF-∝, PAI-I, adiponectin, etc. Diabetes and
obesity will also change the impact of the sex hormones --change the sex hormones. For example changing the levels of
estrogen, progesterone and androgens as well as the sex
hormone-binding globulins leading to changes in the free
levels of these hormones. There are dietary factors that are
common to both cancer formation as well as diabetes and
obesity, for example high fat diet.
¿Por qué la diabetes y la obesidad empeoran la supervivencia al
cáncer y los resultados? La hiperinsulinemia, un IGF-1 alto con
un IGF-BP1 bajo, y la hiperglucemia son característicos de la
diabetes. Los dos primeros —hiperinsulinemia y un IGF-1 alto
con un IGF-BP1 bajo— caracterizan la resistencia insulínica.
En la obesidad también tenemos adipocinas —citosinas
secretadas por los adipocitos— como la leptina, la IL-6, el
TNF-∝, el PAI-I, la adiponectina, etc. La diabetes y la
obesidad también alteran las hormonas sexuales; por ejemplo,
cambian los niveles de estrógeno, progesterona y andrógenos,
así como las globulinas de enlace a hormonas sexuales, y se
modifican los niveles de hormonas libres. Hay factores
dietéticos que son comunes a la formación del cáncer, la
diabetes y la obesidad; por ejemplo, una dieta alta en grasas.
There’s also a difference in the cancer treatment due to the
comorbidities associated with diabetes and obesity. For
example, with heart disease and kidney diseases and
neuropathy, these factors or comorbidities can limit the
amount or the type of chemotherapy that a cancer patient can
receive. There can be poor response to cancer therapies such as
having complications of infections and intraoperative mortality
associated with diabetes and obesity. And cancer management
is very much involved, very taxing to both the clinician and
the patients. And the cancer management can distract the
management of diabetes and obesity and leading to lack --poor control.
Asimismo, existe una diferencia en el tratamiento oncológico
debido a las comorbilidades asociadas con la diabetes y la
obesidad. Por ejemplo, con las cardiopatías, las nefropatías y las
neuropatías, estas comorbilidades pueden limitar la cantidad y
el tipo de quimioterapia que un paciente puede recibir. Puede
haber una mala respuesta a las terapias oncológicas, tales como
complicaciones por infecciones, y mortalidad intraoperatoria
asociada a la diabetes y la obesidad. El control del cáncer es
complejo y exigente, tanto para el médico como para sus
pacientes, y puede restarle atención al control de la diabetes y la
obesidad, lo que conduce a un control deficiente.
11
Why do cancer cells love sugar? In 1931, Otto Warburg
published that cancer cells exhibit increased glycolytic
metabolism compared with normal cells and, therefore,
depended on glucose supply. But contrary to what Warburg
originally thought, the shift from oxidative phosphorylation to
glycolysis is not a requirement for malignant transformation.
¿Por qué las células cancerosas tienen afinidad por el azúcar?
En 1931, Otto Warburg publicó que las células cancerosas
presentan un mayor metabolismo glicolítico que las células
normales y, por lo tanto, dependen del suministro de glucosa.
Sin embargo, al contrario de lo que Warburg creía
originalmente, el cambio de la fosforilación oxidativa a la
glucólisis no es un requisito para la transformación maligna.
In fact, glycolysis is associated with a higher metastatic
potential and survival advantage. And clinicians these days
have taken advantage or exploited this characteristic of the
cancer cells and used the [18 F] of fluorodeoxyglucose as a
tracer to use in the PET scan or positron emission tomography
scan to detect metastatic disease or for staging cancer and
diagnosing cancer.
De hecho, la glicólisis está asocia a un mayor potencial
metastático y una ventaja de supervivencia. Actualmente, los
médicos aprovechan esta característica de las células cancerosas
y utilizan fluorodesoxiglucosa con el radioisótopo flúor 18
como marcador en las tomografías por emisión de positrones
para detectar una enfermedad metastática o para estadificar y
diagnosticar el cáncer.
12
There are six hallmarks of cancer: evade apoptosis, persistent
growth, limitless replication, insensitive to growth arrest,
angiogenesis, invasion, and metastasis.
Hay seis características distintivas del cáncer: evasión de la
apoptosis, crecimiento persistente, replicación ilimitada,
insensibilidad a la detención del crecimiento, angiogénesis,
invasión y metástasis.
And just like all roads lead to Rome, we have reviewed the
current literature and found that the majority of the
carcinogenic events, the oncogenes and loss of tumor
suppressor genes, led to a coordinated activation of three
transcription factors --- two transcription factors and suppress
one transcription factor. So, the one --- two transcription
factors that were activated are MYC and HIF-1. The one that
got suppressed is p53. And there is complex interaction among
these three transcription factors. But the bottom line is a
coordinated change in these transcription factors would lead to
up-regulation or transcription of multiple genes involved in the
glycolytic metabolism.
Así como todos los caminos conducen a Roma, hemos revisado
la literatura actual y concluimos que la mayoría de los eventos
cancerígenos —los oncogenes y la pérdida de genes supresores
de tumores— llevan a una activación coordinada de dos
factores de transcripción y suprimen un tercero. Los dos
factores de transcripción que se activan son el MYC y el HIF-1;
el que se suprime es el p53. La interacción entre estos tres
factores de transcripción es compleja y el resultado es un
cambio coordinado en estos factores que culmina en la
sobreexpresión o aumento de la transcripción de múltiples
genes implicados en el metabolismo glicolítico.
13
Hyperinsulinemia and high IGF-1 in diabetes and obesity
can activate the insulin and IGF-1 receptors in cancer
cells. And activation of this receptor can lead to
activation of AKT signaling, which may reinforce the
switch to glycolytic metabolism in cancer cells. AKT
signal regulates the transcription and translation of
glucose transporter 1 or GLUT-1, and AKT would
activate the hexokinase-2, and causing it to associate
with the mitochondria and promote phosphorylation of
glucose to glucose-6 phosphate to be metabolized via
glycolysis or the pentose phosphate pathway. An AKT
phosphorylate the ATP-citrate-lyase or ACL, stimulating
the cleavage of citrate to oxaloacetate and acetyl-CoA or
acetyl-coenzyme A to supply downstream de novo fatty
acid synthesis through the fatty acid synthase. AKT
suppressed the expression of β-oxidation enzymes, the
CPT- IA or carnitine palmitoyltransferase- IA. And
modulation of CPT- IA expression by this AKT signaling is
the mechanism to suppress β-oxidation during cancer growth.
And AKT activation would also lead to activation of HIF-1
and make and suppression of p53, up-regulating the expression
of nearly all the genes that are involved in the glycolytic
pathway.
In a study of patients with surgically resected colorectal
cancer, higher pre-diagnosis plasma C-peptide, that is an
indicator of hyperinsulinemia, and lower levels of prediagnosis plasma IGFBP-1, or higher free concentrations of
the IGF-1 or insulin growth factor-1, are associated with
increased mortality after colorectal cancer resection.
La hiperinsulinemia y un alto nivel de IGF-1 en la diabetes
y la obesidad pueden activar los receptores de insulina y
de IGF-1 en las células cancerosas. Esta activación
puede, a su vez, activar la señalización de AKT y reforzar
el cambio al metabolismo glicolítico en las células
cancerosas. La señal de AKT regula la transcripción y
traducción de un transportador de glucosa, el GLUT-1, y
activa la hexocinasa-2, la cual se asocia con las
mitocondrias y promueve la fosforilación de la glucosa en
glucosa-6-fosfato, que se metaboliza por glicólisis o la
ruta de pentosa fosfato. Una AKT fosforilada, la ATPcitrato-liasa o ACL, estimula la ruptura del citrato en
oxalacetato y acetil-coenzima A o acetil-CoA, para
suministrar ulteriormente la síntesis de ácidos grasos de
novo a través del complejo ácido graso sintasa. La AKT
suprime la expresión de la enzima de la β-oxidación, la
carnitina palmitoil transferasa-1A, o CPT-1A.
La modulación de la expresión de CPT-1A en la señalización de
AKT es el mecanismo para suprimir la β-oxidación durante el
crecimiento del cáncer. La activación de la AKT también
provoca la activación del HIF-1 y la supresión del p53,
permitiendo la sobreexpresión de casi todos los genes que
participan en la ruta glucolítica.
En un estudio de pacientes con cáncer colorrectal resecado
quirúrgicamente, los mayores niveles prediagnóstico del
péptido C en plasma —un indicador de hiperinsulinemia— y
los niveles prediagnóstico de IGFBP-1 en plasma más bajos, o
altas concentraciones libres del factor de crecimiento de
insulina 1 —el IGF-1—, se asociaron a una mayor mortalidad
después de la resección del cáncer colorrectal.
14
In a retrospective analysis of data from an Adjuvant Breast
Cancer Clinical Trial, Goodwin et al., reported that elevated
fasting insulin concentration was correlated with decreased
survival and higher rates of cancer recurrence and mortality.
And this is the reference. In a different study similar results
were obtained for the IGFBP-1, but it was not independent of
the insulin.
En los análisis retrospectivos de los datos de un ensayo clínico
complementario del cáncer de mama, realizado por Goodwin y
su equipo, se informó que la concentración elevada de insulina
en ayunas se correlaciona con una disminución de la
supervivencia y mayores índices de mortalidad y recidiva del
cáncer. Esta es la referencia. En otro estudio se obtuvieron
resultados similares para la proteína IGFBP-1, pero con
dependencia de la insulina.
To further support the theory of stimulation of cancer cell
growth by high insulin and IGF-1 in diabetes and obesity,
multiple in-vitro studies of various cancer cell lines have
shown that cancer cells have functional insulin and IGF-1
receptors on the plasma membrane and that insulin and IGF-1
promote growth of the cancer cells.
Como sustento adicional de la teoría de la estimulación del
crecimiento de las células cancerosas por altos niveles de
insulina y del IGF-1 en pacientes diabéticos y obesos, se
realizaron varios estudios in vitro de diversas estirpes de células
cancerosas y se demostró que estas células tienen receptores
funcionales de insulina y de IGF-1 en su membrana plasmática,
y que ambos compuestos promueven su crecimiento.
15
Thus far, there is ample evidence to support the theory that the
characteristics of diabetes or insulin-resistant state, that is
hyperglycemia, hyperinsulinemia, high IGF-1, to worsen the
prognosis of cancer. However, many questions remain. For
example, "Like in obesity, do leptin or the other cytokines or
adipokines add to the impact of the above factors?" Many of
these patients also have dyslipidemia and thus, "Does the free
fatty acid function as a signaling molecule and can add to these
factors and cause the synergistic effect and worsening the
survival of the cancer survivors?"
Entonces, existen amplias evidencias que respaldan la teoría de
que las características de la diabetes o un estado de resistencia
insulínica, es decir hiperglucemia, hiperinsulinemia o un alto
nivel del IGF-1, conllevan un peor pronóstico del cáncer. No
obstante, persisten numerosas preguntas. Por ejemplo, en la
obesidad, ¿la leptina y otras citosinas o adipocinas agravan el
efecto de estos factores? Y en los numerosos pacientes con
dislipidemia, la función de los ácidos grasos, como moléculas
de señalización, ¿contribuye a estos factores y provoca un
efecto de sinergia y un agravamiento en los sobrevivientes de
cáncer?
Now that we know weight gain and obesity are bad for cancer
survivors, "How should obesity be managed?" There are no
specific recommendations regarding weight control for cancer
patients in the literature. "How aggressive should the treatment
be? Should we consider surgical options? Does weight loss
impact on cancer prognosis? Does improvement in the insulin
resistance aspect improve the cancer prognosis? Or do the
cytokines confer resistance to cancer therapy? And if so, are
there any ways, or how can we counteract this chemoresistance or radioresistance?"
Ahora sabemos que el aumento de peso y la obesidad son
perjudiciales para los sobrevivientes de cáncer. Entonces,
¿cómo manejar la obesidad? La literatura no contiene
recomendaciones específicas con respecto al control de peso en
los pacientes con cáncer. ¿Cuál debe ser la intensidad del
tratamiento? ¿Debemos considerar alternativas quirúrgicas? ¿La
pérdida de peso incide en el pronóstico del cáncer? ¿Una mejora
en la resistencia insulínica conlleva una mejora en el
pronóstico? ¿Las citosinas confieren resistencia a la terapia
oncológica? De ser así, ¿hay alguna forma de contrarrestar esta
quimiorresistencia o radiorresistencia?
16
The treatment of obesity involves diet and lifestyle
management. We can use drugs as in pharmacotherapy and
undergo surgery.
El tratamiento de la obesidad requiere dietas y un control del
estilo de vida. Podemos usar medicamentos o farmacoterapia, o
realizar cirugías.
This is a list of the current anti-obesity drugs in the United
States. There are only two drugs approved by the FDA for the
long-term
use,
Sibutramine
and
Orlistat.
The
thiazolidinediones and biguanides are primarily used to
counteract the insulin resistance and biguanide, metformin,
does lead to a modest weight loss of around 5% body weight.
And the incretin mimetics are antidiabetic agents that can
suppress appetite. And clinical studies are underway to study
whether they can be useful in patients for weight loss.
Esta es una lista de los medicamentos antiobesidad disponibles
en los Estados Unidos. Solo hay dos fármacos aprobados por la
FDA para su uso a largo plazo: la sibutramina y el orlistat. Las
tiazolidinedionas y las biguanidas se utilizan principalmente
para contrarrestar la resistencia insulínica; una biguanida, la
metformina, produce una pérdida de peso moderada de
alrededor del 5%. Los miméticos de la incretina son
antidiabéticos que suprimen el apetito. Se están realizando
estudios clínicos para evaluar su utilidad en la pérdida de peso
de los pacientes.
17
Anti-obesity surgery include liposuction and various forms of
bariatric surgery. And together with diet and lifestyle
modifications, bariatric surgery is effective in reversing
morbid obesity. And since many cancer patients are expected
to gain weight after cancer therapy, "Should anti-obesity
surgery be incorporated in the surgical treatment of cancer?"
La cirugía antiobesidad incluye liposucción y varias formas de
cirugía bariátrica. Conjuntamente con las modificaciones en la
dieta y el estilo de vida, la cirugía bariátrica es efectiva para
revertir la obesidad mórbida. Dado que muchos pacientes con
cáncer aumentarán de peso después de la terapia oncológica,
¿debe incorporarse la cirugía antiobesidad al tratamiento
quirúrgico del cáncer?
There is a need for effective weight management strategies.
Hopefully, future work would shed light on some of these
questions, such as, "Can medications that improve insulin
resistance block the impact of obesity on cancer growth?" Or,
"Are adipokines druggable therapeutic targets?"
Existe una necesidad de estrategias efectivas de control del
peso. Esperamos que las futuras tareas respondan parte de estas
preguntas; por ejemplo, los medicamentos que mejoran la
resistencia insulínica, ¿pueden bloquear el efecto de la obesidad
sobre el crecimiento del cáncer? ¿Son las adipocinas objetivos
terapéuticos farmacológicos?
18
Now on the other hand, similar to obesity, there are no specific
guidelines for the management of diabetes in cancer patients.
And there are no specific recommendations regarding the
glucose control for cancer patients in the literature. There are
many unresolved questions. "Should clinicians just follow the
sick day guidelines?" Or, "Does tight glycemic control impact
on cancer prognosis?" Or, "Are some of the medications used
for diabetes better than others with respect to cancer survival?
Does type 2 diabetes confer resistance to cancer therapy; and if
so, how can this chemoresistance or radioresistance be
overcome?"
Por otra parte, tal como en la obesidad, no existen pautas
específicas para el control de la diabetes en los pacientes con
cáncer. La literatura tampoco incluye recomendaciones
específicas con respecto al control de la glucosa en estos
pacientes. Las preguntas sin respuesta son numerosas. ¿Deben
los clínicos simplemente seguir las pautas de los días de
enfermedad? ¿El control glucémico estricto incide en el
pronóstico del cáncer? En cuanto a la supervivencia al cáncer,
¿algunos medicamentos para la diabetes son mejores que otros?
¿La diabetes tipo 2 confiere resistencia a la terapia oncológica?
Y, de ser así, ¿cómo superar la quimiorresistencia o la
radiorresistencia?
There are many antidiabetic drugs available in the United
States. And broadly these can be classified into two major
categories, the insulins and the insulin secretagogues versus all
others. And this slide shows the insulin, insulin analogs, and
the insulin secretagogues. The insulin analogs are geneticallyengineered insulins with modified structures to change their
pharmacokinetic behavior. And the insulin secretagogues are
sodium channel modulators that enhance the secretion of
insulin from β-cells and they can be classified chemically into
sulfonylureas or meglitinides, based on the chemical
structures.
Hay muchos medicamentos antidiabéticos disponibles en los
Estados Unidos. En términos generales, pueden clasificarse en
dos categorías principales: las insulinas y sus secretagogos, y
todos los demás. Esta diapositiva muestra las insulinas, sus
análogos y sus secretagogos. Los análogos de insulina son
insulinas alteradas por ingeniería genética, con estructuras
modificadas para cambiar su comportamiento farmacocinético.
Los secretagogos de la insulina son moduladores del canal de
sodio que mejoran la secreción de insulina de las células β.
Químicamente, pueden clasificarse en sulfonilureas o
meglitinidas, según su estructura química.
19
Apart from the insulin and insulin secretagogues, the other
drugs include alpha-glucosidase inhibitors, thiazolidinediones,
and biguanides, incretin mimetics, the DDP-4, the dipeptidyl
peptidase, and amylin analogs.
Además de la insulina y sus secretagogos, los otros
medicamentos son los inhibidores de la alfa glucosidasa, las
tiazolidinedionas y las biguanidas, los miméticos de la incretina,
los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 o DDP-4, y los
análogos de la amilina.
The thiazolidinediones and biguanides are the two types of
antidiabetic drugs that may have beneficial effect for the
cancer patients. The thiazolidinediones are agonists of PPARϒ
or peroxisome proliferator-activated receptor-ϒ. They increase
--- they decrease cellular proliferation and induce apoptosis of
various cancer cell lines. And in pancreatic cancer cell lines
the IC50, the concentration that inhibits 50% of the pancreatic
cancer cells, is around 20 microM. And it may work through
by induction of a tumor suppressor called PTEN. The
biguanides activate, AMPK or AMP-dependent protein kinase
through another kinase called LKB1. And they inhibit the cell
growth by decreasing mTOR and S6 kinase activation. And
the IC50 concentration that inhibits 50% of the breast cancer
cells are in the range between 5 to 20 milliM.
Las tiazolidinedionas y las biguanidas son los dos tipos de
antidiabéticos que pueden tener efectos favorables en los
pacientes oncológicos. Las tiazolidinedionas son agonistas del
receptor gamma activado por proliferadores de las peroxisomas
(o PPAR) que reducen la proliferación celular e inducen la
apoptosis de las diversas estirpes celulares de cáncer. En las
estirpes celulares del cáncer de páncreas, el valor IC50 —la
concentración que inhibe el 50% de las células cancerosas de
páncreas— es de alrededor de 20 micromoles. Posiblemente
funcione induciendo un supresor tumoral llamado PTEN. Las
biguanidas activan la proteína cinasa dependiente del AMP —la
AMPK— a través de otra quinasa llamada LKB1. La inhibición
del crecimiento celular es por reducción de la mTOR y
activación de la cinasa S6. La concentración IC50 que inhibe el
50% de las células cancerosas de mama varía entre 5 y
20 milimoles.
20
If you do a PubMed search on thiazolidinediones and cancer,
many articles will show up and this is a list of the titles of
selected articles.
Una búsqueda en PubMed de “tiazolidinedionas” y “cáncer”
produce muchos artículos. Estos son los títulos de varios
artículos seleccionados.
The point that I want to make is that there is a body of
preclinical lit --- preclinical data in cell culture and in animal
models
demonstrating
the
inhibitor
effects
of
thiazolidinediones on various types of cancer.
Quiero destacar, entonces, que hay un conjunto de datos
preclínicos sobre cultivos celulares y modelos animales que
demuestran los efectos inhibidores de las tiazolidinedionas en
varios tipos de cáncer.
21
This article reports that thiazolidinediones reduce the risk of
lung cancer. Yet, the epidemiological evidence for a beneficial
effect of thiazolidinediones for cancer patients is scanty
compared with metformin.
Este artículo informa que las tiazolidinedionas reducen el riesgo
de cáncer de pulmón; sin embargo, la evidencia epidemiológica
de los efectos beneficiosos de las tiazolidinedionas para los
pacientes con cáncer es escasa en comparación con las
publicaciones sobre metformina.
Now if you do a PubMed search on metformin and cancer,
again, many articles will show up. And this is a list of the titles
of selected articles.
Si hacemos una búsqueda en PubMed de “metformina” y
“cáncer”, obtenemos muchos artículos. Esta es una lista de
títulos de artículos seleccionados.
22
The point I want to make again here is that there is a body of
preclinical data in cell culture…
Quiero destacar, entonces, que hay un conjunto de datos
preclínicos sobre cultivos celulares…
… and in animal models demonstrating the inhibitory effect of
metformin on various types of cancer.
… y modelos animales que demuestran los efectos inhibidores
de la metformina en varios tipos de cáncer.
23
A case-control study suggested that metformin was associated
with reduced risk of cancer in diabetic patients with an
unadjusted odds ratio of 0.86.
Un estudio de casos y controles sugiere que la metformina se
asocia a un menor riesgo de cáncer en los pacientes diabéticos
con una razón de probabilidades no ajustada de 0.86.
And patients with type 2 diabetes exposed to sulfonylureas and
exogenous insulin had a significantly increased risk of cancerrelated mortality compared with patients exposed to
metformin. And the authors were uncertain whether this
increased risk was related to a deleterious effect of
sulfonylurea and insulin, or a protective effect of metformin or
due to some unsure --- unmeasured effect.
Los pacientes con diabetes tipo 2 expuestos a sulfonilureas e
insulina exógena presentaron un riesgo significativamente
mayor de mortalidad por cáncer que los pacientes expuestos a la
metformina. Los autores expresaron dudas de que este aumento
del riesgo se relacionara con un efecto deletéreo de la
sulfonilurea y la insulina, un efecto protector de la metformina
o algún otro efecto no considerado.
24
Our case control study showed that metformin use was
associated with reduced risk, while insulin and insulin
secretagogues were associated with increased risk of
pancreatic cancer in diabetic patients.
Nuestro estudio de casos y controles demostró que el uso de
metformina se asoció a un menor riesgo, en tanto que la insulina
y sus secretagogos se asociaron a un mayor riesgo de cáncer de
páncreas en los pacientes diabéticos.
Our colleagues in Breast Medical Oncology did a retrospective
chart review and they found that diabetic patients with breast
cancer receiving metformin and neoadjuvant chemotherapy
had a higher pathological complete remission rate than do
diabetics not taking --- or not receiving metformin.
Nuestros colegas de Oncología Médica Mamaria hicieron una
revisión retrospectiva de planillas de pacientes y descubrieron
que las pacientes diabéticas con cáncer de mama que recibieron
metformina y quimioterapia prequirúrgica habían tenido una
mayor tasa de remisión patológica completa que las diabéticas
sin metformina.
25
There is not enough time for me to go into details about our
laboratory investigation. But here, I will just provide a
summary of our laboratory findings, which is published in an
article that is in press. We found that insulin promotes
proliferation of cancer cells. Glucose also promotes
proliferation of cancer cells, but they are dependent on high
insulin concentrations. The antidiabetic drugs such as
rosiglitazone and metformin have suppressive impact on
cancer cell growth. While exenatide, which had been used as
control, which is one of the incretin mimic – incretin analogs,
has no such direct impact. The combination of gemcitabine or
doxorubicin with rosiglitazone or metformin would result in
extra inhibition of cancer cells.
No sería posible entrar en detalles acerca de nuestra
investigación de laboratorio y me limitaré a proporcionar un
resumen de nuestros hallazgos, los cuales se publicarán en un
artículo que está en imprenta. Descubrimos que la insulina
promueve la proliferación de las células cancerosas. La glucosa
también promueve esta proliferación, pero depende de altas
concentraciones de insulina. Los antidiabéticos como la
rosiglitazona y la metformina tienen un efecto supresor en el
crecimiento de las células cancerosas. Contrariamente, la
exenatida, que se había utilizado como control y es uno de los
mímicos o análogos de las incretinas, no tiene un efecto directo.
La combinación de gemcitabina o doxorrubicina con
rosiglitazona o metformina podría generar una inhibición
adicional de las células cancerosas.
At this point, there is no definite clear data to guide the clinical
management of diabetes in cancer patients. And future work
we will need to address these two key questions: "What are the
diabetic treatments that are most beneficial for diabetic
patients with cancer?" "What are the appropriate diabetes
treatment targets for cancer patients?"
Tampoco tenemos datos que orienten claramente el control
clínico de la diabetes tipo 2 en los pacientes con cáncer.
Nuestros trabajos futuros deberán responder dos preguntas
clave: ¿Cuáles son los tratamientos más beneficiosos para los
pacientes diabéticos con cáncer? ¿Cuáles son los objetivos de
tratamiento de la diabetes más apropiados para los pacientes
con cáncer?
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Now to conclude my presentation, here are some of the key
points to remember. Type 2 diabetes and obesity are
potentially modifiable factors that impact on cancer patient
survival. There is no clear data to guide a clinical management
of type 2 diabetes in cancer patients and obesity at this point.
And diet and lifestyle changes are fundamental. Some
pharmacotherapies, anti-insulin resistance medications for
diabetes, may be beneficial for cancer patients or more
beneficial for cancer patients than other agents. And more
research is needed to change the standard of care to optimize
the cancer patient survival. This concludes my presentation on
endocrine issues in cancer survivors and thank you for your
attention.
Para concluir esta presentación, mencionaré los puntos más
importantes a tener en cuenta. La diabetes tipo 2 y la obesidad
son factores potencialmente modificables que inciden en la
supervivencia de los pacientes con cáncer. Aún no tenemos
datos que orienten claramente el control de la diabetes tipo 2 en
los pacientes con cáncer y obesidad. Los cambios en la dieta y
el estilo de vida son fundamentales. Algunos tratamientos
farmacológicos, los medicamentos contra la resistencia
insulínica en la diabetes, pueden ser beneficiosos para los
pacientes con cáncer o más beneficiosos que otros fármacos.
Debemos continuar la investigación para cambiar las normas de
cuidado habituales a fin de optimizar la supervivencia de los
pacientes de cáncer. Con esto concluye mi presentación sobre
problemas endocrinos en los sobrevivientes de cáncer. Gracias
por su atención.
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