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Sobre
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inmunoterapia
especIfica
N° 28 - Junio 2008
La inmunoterapia
sublingual en pediatría
ACERCA DEL PACIENTE
La inmunoterapia con pólenes
en Europa:
¿El tratamiento estacional
cumple las expectativas de
los pacientes?
INFORMES CIENTÍFICOS
Actualización de los
mecanismos inmunológicos
asociados a la ITSL
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La alergia respiratoria es la enfermedad crónica
más frecuente en la población infantil. El medicamento óptimo para cualquier enfermedad crónica
en los niños sería aquel que fuese bien tolerado, que
pudiese conseguir una mejoría clínica significativa
con persistencia en el tiempo y que pudiese detener el avance de la enfermedad. Recientes metaanálisis han confirmado la eficacia y buena tolerancia de la inmunoterapia sublingual con polen y
ácaros en el tratamiento de la rinitis y asma alérgica
en la población pediátrica. Algunos estudios han
demostrado que la inmunoterapia modifica la evolución natural de la enfermedad en los niños, ejerciendo un efecto preventivo para el desarrollo de
enfermedades respiratorias alérgicas más graves
(evolución de rinitis a asma) y evitando nuevas sensibilizaciones. La garantía de una buena adhesión
al tratamiento es otro requisito importante. Mediante
la vía sublingual se evita el dolor de las inyecciones
y su administración domiciliaria hace más fácil su
cumplimiento. Un problema que se puede plantear
en niños es la dificultad de mantener un líquido
bajo la lengua. Mediante los comprimidos se facilitaría este aspecto.
Aunque ya hay un amplio camino recorrido, aún
quedan muchos retos por alcanzar respecto a la
inmunoterapia sublingual en pediatría, como su
tolerancia y eficacia con otros alérgenos diferentes
a polen y ácaros, la pauta de administración más
adecuada y dosis óptima para cada alérgeno o su
capacidad como tratamiento preventivo, incluso
en niños muy pequeños con sensibilizaciones subclínicas.
El esfuerzo conjunto de investigadores, clínicos y
laboratorios fabricantes de extractos, podrá aportar niveles de evidencia sólidos para la utilización
de la inmunoterapia sublingual como tratamiento
efectivo y seguro de las enfermedades alérgicas en
población infantil.
Dra. Dolores Paloma Ibáñez Sandín, España
Índice
ACERCA DEL PACIENTE
4
La inmunoterapia con pólenes en Europa:
¿El tratamiento estacional cumple las
expectativas de los pacientes?
Prof. G. Passalacqua (Italia)
INFORMES CLÍNICOS
6
La ITSL en pediatría: Avances clínicos
prometedores para la infancia
Prof. J. de Blic (Francia)
Zoom sobre la ITSL a los ácaros en los niños
Prof. J. Just (Francia)
La inmunoterapia sublingual en el niño:
metodología de un estudio de fase III
Prof. U. Wahn (Alemania)
INFORMES CIENTÍFICOS
Actualización de los mecanismos
inmunológicos asociados a la ITSL
9
Dr. L. Mascarell (Francia)
Enfoque: Biología de las células bucales
de Langerhans
Dr. J.-P. Allam (Alemania)
FORO
12
Los alérgenos recombinantes en el
diagnostico y tratamiento de las
enfermedades por hipersensiblidad inmediata
Dr. I. Dávila González (España)
REVISTA DE PRENSA
Expressions
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14
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Editor : Stallergenes, 6 rue Alexis de Tocqueville - 92183 Antony Cedex, Francia.
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ACERCA DEL PACIENTE
La inmunoterapia con
pólenes en Europa:
¿El tratamiento estacional cumple las
expectativas de los pacientes?
Entrevista al Profesor Giovanni Passalacqua
Enfermedades alérgicas y respiratorias. Departamento de
Medicina Interna. Universidad de Génova (Italia)
Expressions: ¿Nos podría
explicar los principales protocolos utilizados actualmente en la inmunoterapia con pólenes?
PROF. G. PASSALACQUA: En la
alergia al polen, los protocolos más utilizados
son la inmunoterapia
subcutánea preestacional y precoestacional. En el primer caso, el
tratamiento empieza unos
dos meses antes del inicio de la
estación polínica y termina a principios de
dicha estación. En el segundo caso, se
continúa administrando el tratamiento
durante toda la estación polínica, reduciéndose a veces la dosis.
Expressions: ¿Qué diferencias
hay entre la aplicación subcutánea y la aplicación
sublingual?
PROF. G. PASSALACQUA: Por vía subcutánea el extracto de alérgeno se
4
inyecta, mientras que por vía sublingual el alérgeno se administra en forma de gotas o de
comprimido y se mantiene en la lengua de 1 a
2 minutos antes de ser tragado. La principal
diferencia reside sin lugar a dudas en que en el
caso de la inmunoterapia sublingual (ITSL) el
paciente puede autoadministrarse el tratamiento en su propio domicilio, sin que la fase
de mantenimiento requiera supervisión médica
alguna. Ello se debe a que tiene un alto perfil de
inocuidad, con escasas reacciones sistémicas
que nunca afectan al pronóstico vital. Los estudios de farmacovigilancia han demostrado
recientemente que la ITSL también se puede utilizar sin peligro en niños pequeños. Por ende,
en la ITSL se conoce, por lo menos parcialmente, su biodistribución y farmacocinética,
lo que no sucede con la vía subcutánea.
Probablemente, también existen diferencias a
nivel de mecanismos de acción, aunque éstas
no influyen en los resultados clínicos finales.
Recordemos que la eficacia de la ITSL y de la
vía inyectable ha quedado demostrada en múltiples metanálisis con pruebas sólidas.
Expressions: ¿Cómo se utilizan estos
distintos protocolos en los diferentes
países europeos? ¿Se puede decir que
actualmente hay una referencia europea
en materia de inmunoterapia?
PROF. G. PASSALACQUA: En el sur de Europa se
prefiere la vía sublingual (Italia, Francia, Grecia).
En Italia, por ejemplo, la ITSL representa
actualmente el 75% de las prescripciones de
inmunoterapia. En Alemania la ITSL se utiliza
cada vez más, mientras que en el Reino Unido
y en Escandinavia sigue predominando la vía
subcutánea. No obstante, los estudios
controlados a gran escala realizados recientemente con comprimidos han despertado
un decidido interés por la ITSL en el norte de
Europa. Aún no se puede hablar de una
« referencia europea » en inmunoterapia, pero
se observa una tendencia hacia la
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uniformización de los protocolos que tiende a
evitar principalmente las fases de inicio complejas y a administrar el medicamento una
sola vez al día. Los comprimidos de toma
diaria que acaban de salir al mercado representan un enorme progreso en este sentido.
Expressions: Uno de los puntos clave
para que el tratamiento de inmunoterapia sea eficaz es su cumplimiento. ¿Qué
se sabe acerca del cumplimiento en
los pacientes con tratamiento sublingual estacional y con tratamiento
sublingual a lo largo de todo el año?
PROF. G. PASSALACQUA: La gente cree que la
inmunoterapia por vía subcutánea, al ser administrada por un médico, asegura un cumplimiento del 100%, pero no es cierto porque a
veces el tratamiento se debe suspender
debido a la aparición de efectos adversos.
En el caso de la ITSL, varios estudios realizados en la práctica cotidiana con adultos y
niños demuestran que el cumplimiento de la
posología es superior al 75% en más del 80%
de los pacientes durante el primer año de tratamiento. Esto se observa, sin diferencias
significativas, tanto en las alergias perennes
como en las estacionales. Lógicamente, en las
alergias perennes que siguen un tratamiento
a lo largo de todo el año hay que reforzar la
motivación del paciente mediante consultas
periódicas. Se ha observado que el cumplimiento de la inmunoterapia precoestacional
por vía sublingual es tres veces mayor que el
cumplimiento en el tratamiento a lo largo de
todo el año. Como ocurre en todos los tratamientos autoadministrados, para obtener un
buen cumplimiento de la ITSL es básico informar y educar al paciente.
Expressions: ¿Qué se sabe acerca de
las expectativas de los pacientes alérgicos respecto a la inmunoterapia y
acerca de su grado de satisfacción con
los distintos tratamientos?
PROF. G. PASSALACQUA: Las expectativas de los
pacientes dependen en primer lugar de la
información que les facilitemos. Debemos
explicarles claramente que la inmunoterapia se
debe utilizar simultáneamente a los medicamentos y que no tiene efecto inmediato, pero
que perdura una vez terminado el tratamiento.
El paciente espera que se le recete un tratamiento fácil de usar: a veces se utilizan protocolos de inicio complejos y largos que no
resultan prácticos para los pacientes, como
tampoco lo son los protocolos de mantenimiento en los que el tratamiento se administra, por ejemplo, en días alternos o dos veces
por semana.
Expressions: ¿Se podría decir que las
opciones terapéuticas actuales cumplen estas expectativas? ¿Qué mejoras
se podrían introducir para elevar el nivel
de satisfacción de los pacientes?
PROF. G. PASSALACQUA: Creo que los nuevos
protocolos terapéuticos sin inicio y de una
sola toma diaria descritos anteriormente responderán a las expectativas de los pacientes
porque son programas que acercan la inmunoterapia a los medicamentos tradicionales,
que es lo que buscan los pacientes.
Probablemente, el paciente vería como una
gran mejora la posibilidad de recibir un solo tratamiento para varios alérgenos. Otro punto
importante sería poder demostrarle que la
inmunoterapia con pólenes por vía sublingual
perdura muchos años después de finalizar el
tratamiento.
Se ha
observado que
el cumplimiento
de la
inmunoterapia
precoestacional
por vía
sublingual es
tres veces
superior al
cumplimiento
del tratamiento
a lo largo de
todo el año.
Entrevista realizada por la Dra A. le Masne
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INFORME CLiNICO
La ITSL en pediatría:
Avances clínicos prometedores
para la infancia
Entrevista al Profesor Jacques de Blic,
Servicio de Neumoalergología Pediátrica.
Hôpital Necker-Enfants malades, París (Francia)
En todos los
estudios
pediátricos la
tolerancia de la
ITSL es
excelente.
Expressions: Si la inmunoterapia por
vía sublingual (ITSL) está validada en
los adultos, ¿por qué es necesario
hacer estudios específicamente pediátricos?
PROF. J. DE BLIC: El interés de estos estudios
pediátricos es doble:
• los niños presentan manifestaciones alérgicas más « puras » que los adultos, debido
a la ausencia de factores colaterales asociados a la profesión, al tabaquismo, etc.
y frecuentemente están menos polisensibilizados, lo que mejora su respuesta a la
inmunoterapia;
• la inmunoterapia es el único método disponible actualmente para modificar la evolución
natural de la enfermedad alérgica. Este
curso natural se caracteriza por dos fenómenos asociados: por una
parte, el paso de la rinitis alérgica al asma (un riesgo que se
multiplica por 7 en el niño [1]) y,
por otra, el paso de la monosensibilización a la polisensibilización que afecta al 67 % de los
niños no desensibilizados [2].
Expressions: ¿En qué se
diferencian los estudios
pediátricos de los estudios
en adultos?
PROF. J. DE BLIC: Los estudios
actuales se realizan contra placebo, lo que sigue siendo aceptable a falta de otros tratamientos a modo de comparadores,
o versus la vía subcutánea, la
cual es cada vez menos aceptada debido al dolor asociado a
las inyecciones.
Los principales criterios de efi6
cacia son, como en el caso de los adultos,
la disminución de las puntuaciones de síntomas y de medicamentos. Los criterios secundarios deben incluir un seguimiento de 3 a 6
años para evaluar el efecto a largo plazo de
la ITSL y su efecto preventivo en el desarrollo
de asma o de polisensibilizaciones.
El mecanismo de acción de la ITSL es el
mismo que en el adulto. La captación del
alérgeno por vía sublingual es tan buena o
mejor que en el adulto y se utilizan las mismas dosis.
Expressions: Desde finales de los años
1990 la ITSL ha experimentado un gran
desarrollo en pediatría. ¿Qué estudios
han sido más decisivos?
PROF. J. DE BLIC: Probablemente los resultados
más significativos se han producido en el
área de la rinitis polínica, seguramente porque es más fácil medir la puntuación en la rinitis que en el asma.
Varios estudios realizados a principios de
esa década demostraron claramente la eficacia de la ITSL a medio y largo plazo [2-4].
Un estudio publicado recientemente [5] evaluó la eficacia de la ITSL a largo plazo en niños
asmáticos y mostró que, en los niños con
inmunoterapia, el asma está más controlada. Gracias a ello, el 52% de los niños
pudo abandonar la terapia con corticoides
inhalados, frente al 9% en niños sin inmunoterapia. Además, su efecto se prolongó
durante dos años.
En todos los estudios pediátricos la tolerancia a la ITSL es excelente. No se informa de
ningún choque anafiláctico, y los efectos
secundarios, como el prurito bucal, son mínimos y se observan sólo al principio del tratamiento y desaparecen rápidamente.
Expressions: ¿Qué progresos espera
usted en el ámbito de la ITSL pediátrica?
PROF. J. DE BLIC: Uno de los problemas que
plantea la ITSL en los niños pequeños es la
necesidad de mantener la solución bajo la
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lengua dos minutos. Los comprimidos de
inmunoterapia representarán una mejora en
este sentido porque es más fácil tener una
pastilla bajo la lengua que una solución.
Un progreso importante sería demostrar que
un niño pequeño sensibilizado, con pruebas
cutáneas o RAST positivos pero no sintomático, puede evitar desarrollar asma o alergia
sintomática gracias a la ITSL. Esta demostración sería bastante revolucionaria porque
hasta la fecha no conocemos modificadores
de la evolución natural del asma.
Después de dedicar años a la farmacoterapia con medicamentos, se han abierto
las puertas a la era de la inmunoterapia.
Los progresos logrados en la estandarización de productos, su buena tolerancia
y un mejor conocimiento de sus indicaciones han convertido a la ITSL en una terapia prometedora en pediatría.
1. Burgess JA, Walters EH, Byrnes GB et al. Childhood
allergic rhinitis predicts asthma incidence and persistence
to middle age: a longitudinal study. J Allergy Clin Immunol
2007;120:863-9.
2. Pajno GB, Morabito L, Barberio G, Parmiani S. Clinical and
immunologic effects of long-term sublingual immunotherapy in
asthmatic children sensitized to mites: a double-blind, placebocontrolled study. Allergy 2000;55:842-9.
3. Pajno GB, Barberio G, De Luca F, Morabito L, Parmiani S.
Prevention of new sensitizations in asthmatic
children monosensitized to house dust
mite by specific immunotherapy. A
six-year follow-up study. Clin Exp
Allergy 2001;31:1392-7.
4. Novembre E, Galli E, Landi F et al.
Coseasonal sublingual immunotherapy reduces the development
of asthma in children with allergic
rhinoconjunctivitis.
J Allergy Clin Immunol 2004;114:851-7.
5. Ozdemir C, Yazi D, Gocmen I et al. Efficacy of longterm sublingual immunotherapy as an adjunct to
pharmacotherapy in house dust mite-allergic children with
asthma. Pediatr Allergy Immunol 2007;18:508-15.
Zoom sobre la ITSL a los ácaros en los niños
Entrevista al Profesor Jocelyne Just,
Hôpital Trousseau, París (Francia)
Expressions: ¿Cuándo se prescribe inmunoterapia sublingual (ITSL) a los ácaros?
PROF. J. JUST: La mejor indicación es la rinitis alérgica persistente de moderada a grave asociada eventualmente a asma leve intermitente o persistente. El
asma causada por los ácaros puede manifestarse
precozmente, a los 4 ó 5 años, mientras que la rinitis comienza normalmente más tarde.
Expressions: ¿Qué extractos utiliza?
PROF. J. JUST: Alérgenos de los ácaros que se
hallan principalmente en el polvo doméstico:
Dermatophagoides pteronyssinus y Dermatophagoides
farinae, solos o mezclados con otros alérgenos dependiendo de los resultados de las pruebas diagnósticas.
Expressions: ¿Cuánto dura por término medio un
tratamiento de inmunoterapia en niños?
PROF. J. JUST: Depende de la eficacia, pero viene a
ser de una estación en el caso del polen, y de seis
meses a un año en el caso de los ácaros. Si la
desensibilización es eficaz, se debe continuar de 3 a
5 años más como mínimo. Cuanto más largo es el tratamiento de inmunoterapia, más prolongado es el
efecto después de finalizar el tratamiento.
Expressions: ¿Qué lugar ocupa la ITSL entre las
medidas de evitación y terapéuticas de la enfermedad?
PROF. J. JUST: Las patologías alérgicas aparecen en
un terreno genético particular, respondiendo a
factores medioambientales que inducen la producción de IgE específicas. Por ello, es lógico que la
primera medida sea controlar el entorno. El tratamiento con medicamentos, junto con la disminución
de la carga alergénica, permite reducir los síntomas.
Una vez controlada de esta forma la enfermedad, se
puede iniciar la inmunoterapia con mayores probabilidades de que sea bien tolerada. En los
niños asmáticos no sólo hay que controlar los
síntomas clínicos sino también que las exploraciones respiratorias sean normales antes de
iniciar la inmunoterapia.
Expressions: ¿Qué resultados ha observado a
nivel de eficacia?
PROF. J. JUST: En la rinitis alérgica la eficacia de la
ITSL a los ácaros está bien establecida, pero en cambio, no tenemos estudios de eficacia en el asma
infantil. Mi experiencia clínica me indica que la ITSL
se debe reservar a las formas persistentes, aunque
sean leves, de alergia respiratoria. Para obtener mejores probabilidades de éxito es importante iniciar el tratamiento lo antes posible, antes de que aparezcan
alergias múltiples o de que se modifique la estructura
de las vías aéreas.
Aún es necesario realizar varios estudios
pediátricos para demostrar mediante la
inmunoterapia por vía sublingual lo que ya
se ha observado por vía subcutánea, es
decir, la disminución del riesgo de la evolución de la rinitis al asma y a la aparición
de polisensibilizaciones.
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INFORME CLiNICO
La inmunoterapia
sublingual en el niño:
metodología de un estudio de fase III
Se realizó un estudio al azar de doble ciego contra placebo
mediante una metodología de alta calidad que garantiza
resultados fiables.
En los adultos, la eficacia y la tolerancia de los
comprimidos de inmunoterapia sublingual para
la riniconjuntivitis alérgica al polen de gramíneas
están bien establecidas. Para poder recetar
este tratamiento a la población infantil, en 2007
se realizó un estudio pediátrico multicéntrico de
fase III en el que participaron 28 centros de 5
países europeos (Alemania, Dinamarca, España,
Francia y Polonia). Este estudio aleatorizado a
doble ciego contra placebo evaluó la eficacia y
la tolerancia de un comprimido de alérgenos de
polen de gramíneas administrado diariamente
por vía sublingual a niños que presentaban
rinoconjuntivitis alérgica a dicho polen desde
hacía por lo menos dos estaciones polínicas. En
el estudio participaron 280 niños con edades
comprendidas entre los 5 y los 17 años, repartidos en dos grupos de tratamiento: 140 de ellos
recibieron inmunoterapia y 140 placebo.
Visita 1
Inclusión
Sem. 4
Visita 2
Inicio del
tratamiento
Visita 3
V2+
2 sem.
Visita 4
3 sem.
Antes de la
estación
Visita 6
Final de la
estación
Visita 5
Durante la
estación
Visita 7
Final del estudio.
V6+2 a 4 sem.
Extractos alergénicos de polen de gramíneas 300 IR
Placebo
Selección
Período de tratamiento
4 meses
control
Estación polínica
Fecha estimada de inicio
de la estación polínica
Fecha estimada
del fin de la estación polínica
Protocolo del estudio
El estudio se prolongó durante un periodo de
7-8 meses, pasó por tres fases sucesivas y realizó 7 visitas por paciente (ver figura).
• La fase de selección de pacientes se inició 5
meses antes de empezar la estación polínica.
• La fase de tratamiento (entre 6 y 7 meses)
empezó 4 meses antes del inicio previsto de
8
la estación polínica (visita n°2) y terminó al finalizar la estación polínica (visita n°6). Durante
los 3 primeros días de esta fase, la posología
inicial de 100 IR se aumentó progresivamente
otros 100 IR por día hasta alcanzar la dosis
máxima de 300 IR. Seguidamente, los pacientes recibieron diariamente un comprimido de
inmunoterapia o placebo hasta la visita n°6.
• La fase de continuación se prolongó dos
semanas después de la visita nº 6.
Los comprimidos utilizados para la inmunoterapia contenían una mezcla de polen de 5 gramíneas (Dactylis glomerata, Poa pratensis,
Lolium perenne, Anthoxanthum odoratum y
Phleum pratense) en dosis de 100 y de 300 IR.
En el momento de la inclusión y al final del tratamiento se realizaron pruebas cutáneas y se
analizaron los niveles de IgE e IgG4 específicas
al polen de gramíneas.
Criterios de evaluación de la eficacia
y la tolerancia
La eficacia se evaluó mediante la disminución
de los síntomas y del consumo de medicación sintomática.
El criterio de evaluación principal se estableció en
función del RTSS (Rhinoconjunctivitis Total
Symptom Score) (estornudos, rinorrea, prurito
nasal, congestión nasal, prurito ocular y lagrimeo).
Los criterios secundarios fueron: la puntuación
de medicación (consumo de medicamentos
sintomáticos), la puntuación combinada (puntuación de síntomas + puntuación de medicación), las puntuaciones individuales de los seis
síntomas de la rinoconjuntivitis, la proporción de
días sin síntomas y la evaluación global del
paciente.
La tolerancia se evaluó por la aparición de
acontecimientos adversos y mediante el examen médico.
Los resultados de este amplio estudio
pediátrico se comunicarán y se publicarán en breve.
Prof. Ulrich Wahn, Berlín (Alemania)
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INFORME CIENTIFICO
Actualización de los
mecanismos inmunológicos
asociados a la ITSL
Una mejor comprensión del funcionamiento de las células
dendríticas sublinguales/bucales permite percibir mejor los
mecanismos de acción asociados a la ITSL y allana el camino para
el desarrollo de vacunas antialérgicas de segunda generación.
Selección celular
Tejidos bucales
16
14
8
6
4
2
CD11b+ bazo
TLR9
TLR7
TLR5
TLR4
TLR3
TLR2
0
TLR9
CD11b
10
TLR1/6
Mucosa
12
TLR7
Submucosa
TLR5
Músculo
TLR3
TLR4
Realizamos análisis inmunohistológicos y de
citometría de flujo utilizando anticuerpos dirigidos contra diferentes marcadores de superficie de las CD. Identificamos tres subgrupos
de CD bucales con una distribución tisular
distinta (ver figura, parte izquierda):
• CD de Langerhans CD207+, situadas en la
propia mucosa;
• una subpoblación predominante de CD mieloides CD11b+/CD11c- y CD11b+/CD11c+
CD, situada en la interfaz mucosa/submucosa;
• CD plasmacitoides B220+/120G8+, en los
tejidos submucosos.
Figura 1. Caracterización de las células dendríticas
mieloides bucales
TLR2
Caracterización de los subgrupos
de células dendríticas tolerogénicas
en los tejidos bucales de los
ratones
■
Las células
dendríticas
CD11b+/CD11cexpresan tasas
notablemente
altas de TLR2,
4, 5 y 7.
TLR1/6
La inmunoterapia sublingual (ITSL) específica
con alérgenos es un tratamiento seguro, eficaz y duradero de las alergias respiratorias de
tipo I tanto en los adultos como en los niños
[1,2]. Los mecanismos inmunológicos asociados a la ITSL que están siendo descifrados
sugieren que las respuestas de los linfocitos
T específicos de los alérgenos son cruciales
en la inducción de la tolerancia por vía sublingual [3]. Varios estudios han demostrado que
durante la inmunización sublingual, las células
dendríticas de Langerhans bucales que
poseen propiedades tolerogénicas únicas,
captan los alérgenos [4,5].
A partir de aquí, iniciamos una caracterización
detallada de dichas células dendríticas sublinguales/bucales (CD) en ratones BALB/c.
Las CD mieloides o plasmacitoides bucales,
aisladas tras el tratamiento de los tejidos
bucales con colagenasa y purificadas
mediante selección celular, conservan su
capacidad para captar, degradar y presentar
el alérgeno a los linfocitos T (LT) CD4+ in
vitro. Dichas CD bucales pueden orientar las
respuestas de los LT CD4+ hacia la producción de interferón-gamma (IFN-γ) y de interleucina 10 (IL-10) (es decir, una respuesta de
los linfocitos Th1 y, probablemente, de los linfocitos T reguladores).
Las CD mieloides bucales CD11b+/CD11c+
y las CD plasmacitoides B220+/120G8+ presentan un amplio perfil de expresión del receptor TLR, similar al observado en sus homólogos esplénicos. Resulta interesante que las CD
Cantidad relativa/beta-actina
Los mecanismos de la ITSL
CD11b+ bucales
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INFORME CIENTIFICO
CD11b+/CD11c-, que representan a nivel
cuantitativo el principal subgrupo de células
bucales que presentan antígeno, expresan
niveles notablemente altos de TLR2, 4, 5 y 7
(figura 1, parte derecha).
Cabe señalar que, tal como precisa J.P. Allam
(ver la entrevista en la página 11), cuando el
TLR4 de las CD bucales de Langerhans es
estimulado, éstas también estimulan la producción de IFN-γ y de IL-10 por parte del LT CD4+,
lo que sugiere que es una propiedad general de
las CD bucales [5]. Por este motivo, los sistemas de liberación que apuntan a las CD bucales y a una selección de agonistas de TLRs utilizados como adyuvantes, asociados a los
alérgenos, podrían revestir interés para aumentar la inducción a la tolerancia durante la ITSL.
Repercusiones clínicas para la
inmunoterapia sublingual
Probamos distintas formulaciones y adyuvantes en un modelo murino de inmunoterapia
sublingual. En este modelo, los ratones BALB/c
se sensibilizan a la ovalbúmina (OVA) y presentan en consecuencia una hiperreactividad
bronquial (HRB) fácilmente detectable asociada
a índices altos de Penh (medidos con pletismografía de todo el cuerpo), comparado con los
ratones sanos (figura 2). Después de administrarles ITSL con OVA soluble, se observa una
pequeña reducción del HRB (figura 2). Resulta
interesante observar que el hecho de dirigir la
OVA hacia las CD bucales gracias a nanopar■
Figura 2. Evaluación de las distintas formulaciones y
adyuvantes sublinguales en los ratones sensibilizados a
la OVA.
100
Índice de Penh (%)
80
60
40
20
0
Ratones sanos Ratones
sensibilizados
a la OVA
10
ITSL
con OVA
soluble
ITSL
con OVA
soluble
+
TLR2
ITSL
con OVA
soluble
+
TLR4
ITSL
con OVA
soluble
+
TLR2/4
ITSL
con
OVA/PSC
tículas polisacarídicas (PSC) mucoadhesivas, o
de administrar el antígeno con agonistas TLR2
o TLR4 (Pam3CSK4, OM-294-BA-MP o probióticos seleccionados como Lactobacillus
plantarum), mejora considerablemente la inducción de la tolerancia por vía sublingual (figura 2)
[6-8]. Paralelamente a estas mejoras, los sistemas de liberación o agonistas de las TLR también favorecen la producción de IFNγ/IL10 por
parte de LT CD4+ , drenando los ganglios linfáticos cervicales después de la ITSL [7,8].
Nuestros datos confirman que las CD
sublinguales/bucales están orientadas
hacia la inducción de la tolerancia, estimulando la respuesta de los linfocitos
Th1 y, probablemente, de los linfocitos T
reguladores Tr1. Por consiguiente, en el
marco de las señales mediadas por la
TLR, conviene desarrollar específicamente vacunas sublinguales de segunda
generación que dirijan mejor los alérgenos hacia las CD bucales para aumentar
la producción de IFN-γγ/IL-10 por parte de
los linfocitos T CD4+.
Dr. L. Mascarell, Antony (Francia)
1. Wilson DR, Lima MT, Durham SR. Sublingual immunotherapy
for allergic rhinitis: systematic review and meta-analysis.
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2. Didier A, Malling HJ, Worm M, et al. Optimal dose, efficacy,
and safety of once-daily sublingual immunotherapy with a
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3. Moingeon P, Batard T, Fadel R, Frati F, Sieber J, Van Overtvelt L.
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enforces tolerogenic properties of oral mucosal Langerhans
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8. Mascarell L, Van Overtvelt L, Lombardi V, et al. A synthetic
triacylated pseudo-dipeptide molecule promotes Th1/TReg
immune responses and enhances tolerance induction via the
sublingual route. Vaccine 2007;26:108-18.
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Enfoque: Biología de las
células bucales de Langerhans
Entrevista al Dr. Jean Pierre Allam de la Universidad de Bonn (Alemania)
Expressions: ¿Es correcto considerar
que la mucosa bucal es un órgano muy
específico a nivel de respuesta inmunitaria?
DR. J.-P. ALLAM: Sí, sus características inmunitarias son muy específicas y distintas de las
demás mucosas del organismo. Dos tipos de
descubrimientos muestran claramente que la
mucosa bucal tiene propiedades inductoras
de tolerancia a los alérgenos:
• por una parte, aunque la microflora bucal
tiene una colonización microbiana muy importante, en la cavidad oral las infecciones bacterianas agudas son escasas y mucho menos
graves;
• por otra parte, a nivel bucal la frecuencia de
las reacciones alérgicas es muy baja en comparación con los demás epitelios que revisten el organismo, como la piel, la mucosa
nasal y el epitelio pulmonar.
Expressions: ¿Cuáles son las principales diferencias entre las células de
Langerhans bucales (CLb) y epidérmicas?
DR. J.-P. ALLAM: Las diferencias no sólo estriban
en la distribución de los inmunoreceptores
adquiridos como los receptores de alta definición de las inmunoglobulinas E (FcεR1), sino
también en los receptores característicos del sistema inmunitario innato, como el receptor Tolllike 4 (TLR 4).
Expressions: ¿Qué papel desempeñan
las TLR4?
DR. J.-P. ALLAM: La expresión de TLR4 en la
superficie de las CLb humanas permite a las
células responder a distintos alérgenos bacterianos procedentes de la microflora bucal y,
especialmente, a los polisacáridos de las membranas bacterianas.
El comportamiento inmunológico de las CLb se
analizó mediante el uso de ligandos del TLR4.
De este modo se demostró que cuando se
activan las TLR4, adquieren un fenotipo tolerógeno que expresa marcadores implicados en
la inducción de la tolerancia, como el B7H1 y
el B7H3. También se estimula la producción de
interleucina.
Experimentos con cocultivos de CLb y de linfocitos T han permitido demostrar que la activación de las TLR4 origina la inducción de linfocitos T tolerógenos que no sólo producen
niveles altos de TGF-β, sino que también expresan el factor de transcripción foxp3.
Algunos componentes bacterianos de la microflora bucal pueden ejercer un efecto regulador
negativo de la respuesta inmune a través de los
receptores TLR4. Estos ligandos de las TLR4
podrían abrir una prometedora vía de investigación en el desarrollo de adyuvantes que optimicen la inmunoterapia sublingual.
Expressions: ¿Qué consecuencias tiene
la activación de las FcεR1?
DR. J.-P. ALLAM: No se conocen muy bien. No
obstante, los resultados preliminares muestran
que la activación de estos receptores característicos de la inmunidad adquirida pueden:
• desencadenar la producción de citocinas
tolerogénicas como la interleucina-10
(IL-10) o la TGF-β;
• estimular el reclutamiento de linfocitos T reguladores a través de la producción de quimiocinas como la CCL17 y la CCL22.
Los ligandos de
las TLR4
pueden ser una
vía de
investigación en
el desarrollo de
adyuvantes que
optimicen la
ITSL.
La combinación de las propiedades asociadas a los receptores FcεR1 y TLR4
convierten a las células de Langerhans
de la mucosa bucal en actores inmunitarios especialmente adaptados para captar y transportar los antígenos durante la
inmunoterapia sublingual.
11
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FORO
Los alérgenos
recombinantes en el
diagnostico y tratamiento de
las enfermedades por
hipersensiblidad inmediata
Dr. Ignacio Dávila González
Medico Adjunto, Servicio de Inmunoalergia
Hospital Universitario de Salamanca
En las enfermedades por hipersensibilidad
inmediata, el diagnóstico recae en tres pilares
básicos: una anamnesis dirigida lo más exhaustiva posible, a veces casi detectivesca, una
exploración física rigurosa y la demostración,
mediante exploraciones complementarias in
vivo e in vitro, de la existencia de IgE específica
del alérgeno sugerido por la anamnesis. En los
últimos cien años, el diagnóstico y el tratamiento de estas enfermedades se han basado
en el empleo de extractos provenientes de
fuentes naturales. Aunque se han conseguido
grandes avances en la calidad y estandarización de los extractos alergénicos, éstos siguen
siendo aún una fuente heterogénea de alérgenos y otras macromoléculas, cuya composición
y cantidad de proteínas alergénicas pueden
variar notablemente entre los diferentes extractos, incluso manteniendo una misma potencia
biológica [1]. Así, algunos alérgenos mayoritarios pueden estar escasamente representados
y algunos minoritarios pueden encontrarse en
exceso, con las repercusiones diagnósticas y
terapéuticas que ello conlleva. Por otra parte,
los extractos naturales permiten únicamente
identificar la fuente alergénica, pero no las moléculas concretas a las que un paciente se
encuentra sensibilizado [2]. En los últimos años,
los avances en el campo de la proteómica y de
las técnicas moleculares han aportado dos
herramientas de gran utilidad en el diagnóstico
de la alergia: los alérgenos obtenidos mediante
12
recombinación y la aplicación de los sistemas
de micromatrices (microarrays) en el campo
de la Alergología [3].
Los alérgenos recombinantes son moléculas
alergénicas, originariamente identificadas en
los extractos alergénicos, pero que se han sintetizado mediante técnicas de biotecnología. El
sistema de expresión más habitual, aunque no
el único, es Escherichia coli [4]; otros vectores
empleados han sido la levadura Pichia pastoris, células de insectos o ciertas plantas.
Aunque, en líneas generales, los alérgenos
recombinantes son comparables con sus
homólogos naturales en cuanto a sus características estructurales y sus propiedades inmunitarias, pueden existir diferencias en el plegamiento de la proteína y en las modificaciones
postraduccionales. En la actualidad se ha
logrado obtener los alérgenos más importantes mediante técnicas de recombinación, lo
que permite disponer de los mismos en cantidades ilimitadas. En la Tabla 1 se resumen las
principales aplicaciones de los alérgenos recombinantes.
Los alérgenos recombinantes en el
diagnóstico de las enfermedades
alérgicas
Los alérgenos recombinantes se pueden obtener altamente purificados y perfectamente definidos en cuanto a sus características moleculares, inmunológicas y biológicas. Desde el
punto de vista diagnóstico, los alérgenos recombinantes permiten varias posibilidades:
• por un lado, pueden utilizarse para mejorar
extractos a los que les falte algún componente
concreto, como se ha realizado con el caso
e
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■
Tabla 1. Aplicaciones de los alérgenos recombinantes
del Inmunocap de látex, al que la adición del
alérgeno recombinante Heb b 5 mejoró la
Aplicaciones diagnósticas
precisión diagnóstica [5];
Sustitución de extractos alergénicos
• para reemplazar un extracto natural, si se
Mejoría del rendimiento diagnóstico de un extracto
añaden todos los alérgenos recombinantes
Diagnóstico de los componentes alergénicos (component-resolved diagnosis)
necesarios para suplir un extracto natural;
Estandarización de extractos alergénicos
• y para determinar los perfiles de sensibilización de un individuo determinado. También
permiten la estandarización de los extrac- Aplicaciones en investigación
Estudio de la estructura de los alérgenos
tos alergénicos [6]. En relación con el uso
Estudio de las propiedades de los alérgenos
de los alérgenos recombinantes, recienteEstudio del mecanismo de acción de la inmunoterapia
mente se ha acuñado el término component-resolved diagnostics, CRD [7], o diagnóstico de los componentes alergénicos. Aplicaciones terapéuticas
Aumento de la seguridad de la inmunoterapia
Este término hace referencia a la identificaModificación de la estructura terciaria de los alérgenos
ción de los alérgenos a los que se encuenOligómeros de alérgenos
tra sensibilizado un paciente, lo que permite
Híbridos de alérgenos
identificar los patrones de sensibilización
Mutagénesis dirigida de alérgenos
asociados con la enfermedad y la reactiviAlérgenos conjugados con secuencias inmunoestimulantes
dad cruzada potencial, con las connotaciones terapéuticas que supone. A modo de
Inmunoterapia con alérgenos recombinantes que reemplazan un extracto natural
ejemplo, ya se ha demostrado un buen
rendimiento diagnóstico de las pruebas
Inmunoterapia con variantes hipoalergénicas de alérgenos recombinantes
cutáneas con alérgenos recombinantes de
Phleum y Betula [8] o con una molécula
Además, el hecho de poder conocer el perfil
híbrida de alérgenos recombinantes de
molecular de sensibilización del paciente, hace
Phleum [9].
que el paso lógico siguiente sea utilizar una
Las micromatrices (microarrays) de
inmunoterapia “molecular” adaptada al perfil
proteínas en el diagnóstico de las
de sensibilización del paciente. En este sentido,
Las
enfermedades alérgicas
se han realizado ya algunos ensayos clínicos
micromatrices
con alérgenos recombinantes, bien como suma
permiten el
Las micromatrices de proteínas constituyen,
de recombinantes que remedan un extracto
básicamente, un inmunoanálisis multianalito
natural [13] o bien como alérgenos recombinananálisis
miniaturizado y suponen el complemento ideal
tes modificados para que presenten una actisimultáneo de
a la tecnología de los alérgenos recombinanvidad alergénica reducida [14]. Aparte de estas
varias decenas
tes [revisado en 10]. Sus bases se desarrollaposibilidades, también existe la posibilidad de
de alérgenos
ron a partir de la aparición de la tecnología de
utilizar la tecnología actual de recombinación y
las micromatrices de DNA. Las micromatrices
la química de péptidos para obtener derivados
con un escaso
permiten el análisis simultáneo de varias decehipoalergénicos capaces de mejorar la inmunovolumen de
nas de alérgenos con un escaso volumen de
terapia [revisado en 15].
muestra.
muestra, así como la expresión del resultado
en unidades similares a las existentes en la
actualidad, así como la detección simultánea
de varios analitos (por ejemplo IgE e IgG) [11].
Se dispone ya estudios que comparan el rendimiento de las micromatrices con la mejor tecnología actualmente disponible para la detec1. Harwanegg C et al. Clin Exp Allergy 2003; 33(1):7-13.
ción de IgE específica, con los que se ha
2. Chapman MD et al. J Allergy Clin Immunol 2000; 106(3):409-418.
notificado buenos resultados globales [12].
3. González-Buitrago JM et al. Clin Chem Acta 2008;385:21-27.
Los alérgenos recombinantes en la
terapéutica de las enfermedades
alérgicas
Las mismas limitaciones que se han comentado
en el caso del diagnóstico con extractos alergénicos y las mismas ventajas que se han referido con los alérgenos recombinantes pueden
aplicarse en el caso de la inmunoterapia.
4. Wallner M et al. Methods 2004;32(3):219-26.
5. Lundberg M et al. Allergy 2001;56(8):794-5.
6.van Ree R et al. Allergy 2008;63(3):310-26.
7.Valenta R et al. Clin Exp Allergy 1999; 29(7):896-904.
8.Heiss S et al. J Invest Dermatol 1999;113:830-7.
9.Metz-Favre C et al. J Allergy Clin Immunol. 2007;120(2):315-21.
10.Harwanegg C et al. Clin Chem Lab Med 2005; 43(12):1321-1326.
11.Harwanegg C et al. Expert Rev Mol Diagn 2004; 4(4):539-548.
12.Wohrl S et al. Allergy 2006; 61(5):633-639.
13.Jutel M et al. Allergy Clin Immunol 2005;116:608-13.
14.Niederberger V et al. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101:14677-82.
15.Vrtala S. Allergy 2008;63:299-309.
13
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REVISTA DE PRENSA
Cox L.
Curr Allergy Asthma Rep 2007;7:410-20.
La inmunoterapia sublingual en el asma
y en la rinitis alérgica infantil
a inmunoterapia específica es el único tratamiento
que puede modificar la evolución natural de la
enfermedad en el asma y en la rinitis alérgica. La inmunoterapia sublingual (ITSL) parece tener un mejor perfil de tolerancia que la vía subcutánea, lo que podría
ampliar la indicación de inmunoterapia a la primera
infancia.
La mayor parte de los estudios específicamente pediátricos realizados muestran claramente la eficacia clínica
de la ITSL. No obstante, cerca del 29% de los estudios no permiten objetivar esta eficacia con una mejora
de las puntuaciones de síntomas y de medicación
durante el primer año de tratamiento. Además, aunque
L
esta eficacia se haya observado con diferentes dosis
de alérgenos, no se ha establecido una dosis óptima.
La ITSL tiene una buena tolerancia incluso a una edad
muy temprana. Sin embargo, esta revisión registra
dos casos de anafilaxia.
La ITSL es un prometedor tratamiento en pediatría
que podría ampliar el espectro de indicaciones de
la inmunoterapia, especialmente gracias a su buena
tolerancia, ya que permite su administración en el
propio domicilio. De todos modos, siguen pendientes algunas cuestiones, como determinar la
dosis óptima.
Moingeon P, Hrabina M, Bergmann KC et al.
Int Arch Allergy Immunol 2008;146:338-42.
El por qué de la mezcla de 5 pólenes de
gramíneas en inmunoterapia
n Europa, los pacientes están
expuestos simultáneamente a múltiples pólenes que proceden de diferentes especies de gramíneas.
Debido al solapamiento de los
calendarios de polinización y a
la similitud morfológica de los
granos de polen, los registros
polínicos no permiten identificar la exposición de forma precisa. Además, la significativa
inmunogenicidad cruzada que
existe entre los alérgenos mayoritarios de los pólenes de gramíneas por su alta tasa de secuencias
de aminoácidos homólogos explica
que, ni los niveles de IgE ni las pruebas
cutáneas permitan identificar las especies de
E
14
gramíneas implicadas en la sensibilización de los
pacientes. No obstante, los alérgenos del polen también contienen epítopos específicos de cada especie,
reconocidos por los linfocitos T y B, y existen diferencias cuantitativas sustanciales en la composición de
los pólenes de las distintas especies de gramíneas.
Teniendo en cuenta todo ello, se ha validado una
mezcla de pólenes de las gramíneas más comunes, como Anthoxanthum odoratum, Dactylis glomerata, Lolium perenne, Phleum pratense y Poa
pratensis cuya:
• eficacia y tolerancia clínica está bien establecida;
• mezcla refleja las condiciones de la exposición
natural y de la sensibilización de los pacientes;
• composición constante y bien equilibrada de
alérgenos mayoritarios permite ampliar la gama
de epítopos presentes en la vacuna.
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Didier A, Malling HJ, Worm M et al.
J Allergy Clin Immunol 2007;120:1338-45.
Los comprimidos de inmunoterapia
sublingual en la rinitis alérgica estacional
S
e realizó un estudio multicéntrico aleatorizado a
doble ciego controlado con placebo para evaluar
la eficacia y la tolerancia de la inmunoterapia sublingual con comprimidos en la rinitis alérgica
estacional y para determinar la dosis
óptima. Entre diciembre de 2004 y septiembre de 2005 se incluyeron en el
estudio un total de 628 pacientes
con rinoconjuntivitis alérgica al polen
de gramíneas procedentes de 42
centros de 10 países europeos.
Recibieron diariamente en forma de
comprimido una mezcla estandarizada
de pólenes de 5 gramíneas (100 IR, 300 IR
o 500 IR) o placebo. El tratamiento empezó
4 meses antes de la estación polínica y continuó
durante toda esa estación.
Los resultados confirmaron la eficacia y la tolerancia
de la inmunoterapia sublingual, a dosis de 300 IR y
500 IR, durante la estación polínica: la puntuación
media global de síntomas mejoró significativamente un
37% (300 IR) y un 35% (500 IR), en compraración con el placebo. Por el contrario, no
se observó esta eficacia con la dosis de
100 IR. El análisis del conjunto de los
criterios de eficacia secundarios (puntuación de cada uno de los síntomas, uso a los tratamientos sintomáticos, calidad de vida) confirmó la
eficacia de las dosis de 300 IR y
500 IR. No se comunicó ningún efecto
secundario grave.
En suma, la relación riesgo/beneficio de este estudio se decanta en favor de la utilización en la práctica clínica de los comprimidos a dosis de 300 IR.
Demoly P, Didier A, Mathelier-Fusade M et al.
Allergy 2008 (in press)
¿Cómo se percibe la rinitis alérgica?
Punto de vista de los pacientes y de los médicos
l objetivo de este cuestionario era hacer una «
radiografía » de la percepción que tienen del tratamiento de la rinitis alérgica y de la inmunoterapia
específica (ITE) dos muestras representativas de
pacientes alérgicos (n = 453) y de médicos (n = 400).
En los resultados aparece que la mitad de los pacientes conoce la ITE. De ellos, el 56% tiene una imagen
positiva de la ITE, que asocian a una mejora de la calidad de vida y del bienestar. La imagen negativa de la
ITE proviene de la duración y de las limitaciones del tratamiento, así como de la incertidumbre acerca de los
E
resultados. Más de la mitad de los pacientes a los que
se les propuso ITE aceptaron y aproximadamente un
60% se mostró satisfecho. La disponibilidad en el
futuro de comprimidos de inmunoterapia sublingual fue
percibida positivamente tanto por los pacientes como
por los médicos.
Sin embargo, el cuestionario muestra que demasiados pacientes siguen resignados a cargar con
su rinitis alérgica, intentando « vivir con ello » sin
buscar ayuda médica.
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Realización : Ektopic -7985 - 06/08 - Departamento de comunicación de Stallergenes
Exp-espagnol•28
Ramón Turró, 91 bajos
08005 BARCELONA - ESPAÑA
TEL : +34 93 221 96 11
www.stallergenes.es