Download protocolo para el tratamiento de la leucemia aguda linfoblastica de

PETHEMA
PROGRAMA PARA EL ESTUDIO Y LA TERAPEUTICA DE LAS
HEMOPATIAS MALIGNAS
ASOCIACION ESPAÑOLA DE HEMATOLOGIA Y HEMOTERAPIA
SUBCOMITE DE LEUCEMIA AGUDA LINFOBLASTICA
GETH
GRUPO ESPAÑOL DE TRASPLANTE HEMATOPOYÉTICO
PROTOCOLO PARA EL TRATAMIENTO DE LA
LEUCEMIA AGUDA LINFOBLASTICA DE ALTO RIESGO
EN ADULTOS
CODIGO DEL PROTOCOLO: LAL-AR/2003
1
INDICE
1. Introducción
2. Objetivos
3. Criterios de inclusión
4. Criterios de exclusión
5. Pruebas iniciales
5.1. Obligatorias
5.2. Opcionales
6. Definiciones empleadas en el estudio
7. Diseño del estudio y tratamiento
7.1. Normas generales
7.2. Quimioterapia de inducción
7.3. Evaluación de la medula ósea al dia 14
7.4. Profilaxis de la leucemia en el SNC
7.5. Evaluación al final de la inducción
7.6. Tratamiento de consolidación
7.7. Modificación de las dosis y otros aspectos complementarios
7.8. Trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH)
7.8.1. TPH alogénico mieloablativo
7.8.1.1.
A partir de hermano histocompatible
7.8.1.2.
A partir de donante no emparentado
7.8.1.3.
Alo-TPH con acondicionamiento de intensidad reducida
7.9. Tratamiento de consolidación tardía con mantenimiento + reinducciones
8. Estudio de la enfermedad residual mínima
8.1. Técnica
8.2. Momentos de estudio
9. Bibliografía
10. Anexos
11. Cuaderno de recogida de datos
2
LAL alto riesgo
Estudio HLA
(paciente y hermanos)
Inducción-1
Iniciar búsqueda DNE
(incluyendo SCU) si no
hermano HLA-idéntico
Evaluación m.o. día 14
≥10% blastos
(respuesta lenta)
<10% blastos
(respuesta estándar)
Intensificación
Continuar inducción
No RC
RC
RC
No RC
Consolidación
(B1+B2+B3)
Consolidación
(B1+B2+B3)
Bloque 1 (B1)
No RC
Bloque 1 (B1)
ERM>0,05%
No donante
HLA-idéntico o
no candidato a
Alo-TPH
Donante HLAidéntico
Exclusión
ERM<0,05%
Consolidación
tardía
(B1+B2+B3)
Alo-TPH
Hermano
HLA-idéntico
≤50 a:
mieloablativo
DNE
(incluye
TPH SCU)
>50 a: AIR
(protocolo
Minialo LAL)
Mantenimiento
+
reinducciones
Mantenimiento
sin
reinducciones
3
No RC
Exclusión
1. INTRODUCCION
En los diversos protocolos de tratamiento de la leucemia aguda
linfoblástica (LAL) del adulto se han reconocido dos grandes grupos de
enfermos. Los de riesgo estándar, que comprenden un 20-30% de los pacientes,
en los que la quimioterapia convencional ofrece tasas de supervivencia libre de
enfermedad (SLE) superiores al 50%, y los de riesgo alto, con SLE del orden del
30%. Entre estos últimos se ha identificado un subgrupo de pacientes con LAL
de muy alto riesgo, integrado por los que presentan LAL con cromosoma
Filadelfia (LAL Ph-positivas) con SLE inferiores al 20% y que se consideran
candidatos a tratamientos experimentales. Los grupos PETHEMA y GETH tienen
un protocolo activo para los pacientes con LAL Ph-positiva (LAL-PH-2000) y un
ensayo clínico (CSTI571BES02). Un segundo subgrupo con especial mal
pronóstico es el construido por los pacientes con respuesta lenta al tratamiento,
definida por la presencia de una proporción significativa de blastos en el examen
de la medula ósea efectuado al día 14 del tratamiento de inducción. De hecho, en
nuestra experiencia (protocolo PETHEMA LAL-93) estos enfermos constituyen un
tercio de los casos de LAL de alto riesgo y en ellos la probabilidad de SLE
prolongada es del orden del 10% (frente al 48% de los pacientes con respuesta
estándar). A mayor abundamiento, la respuesta lenta al tratamiento constituye el
único factor pronóstico identificado en el grupo de pacientes con LAL sin
cromosoma Ph.
Los avances efectuados en la última década en los adultos con LAL de
riesgo elevado han sido escasos, lo que se debe a la falta de nuevas opciones
terapéuticas que superen a las convencionales, basadas en la quimioterapia y el
trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH). Aunque en general se
recomienda efectuar TPH alogénico en primera remisión completa (RC) a los
pacientes con LAL de riesgo elevado, ello todavía es objeto de debate. De
hecho, hay varios estudios prospectivos multicéntricos todavía no cerrados que
comparan la quimioterapia intensiva, el TPH alogénico y el TPH autólogo
(TAPH) en estos pacientes. De los resultados preliminares de los mismos se
desprende que el ALO-TPH a partir de hermano histocompatible en primera RC
parece ser superior al resto de opciones en algunos estudios, pero no en otros, y
que por ahora el TPH autólogo sin tratamiento posterior no es superior a la
quimioterapia de consolidación y mantenimiento en ningún estudio.
De protocolo PETHEMA LAL-93, que se acaba de cerrar para la inclusión
de enfermos, se desprende lo siguiente:
- Desde los análisis multivariantes intermedios efectuados en el año
2000 se identificó el subgrupo de pacientes con LAL-Ph+, con
resultados muy desfavorables, lo que llevó a no recomendar la
inclusión de estos enfermos en el protocolo, y a elaborar y activar los
protocolos LAL PH-2000 y el ensayo clínico LAL-PH STI BES02.
- Para el resto de LAL alto riesgo se identificó en los análisis
multivariantes un subgrupo de “muy alto riesgo” constituido
4
-
-
-
exclusivamente por los pacientes con LAL con respuesta lenta al
tratamiento. Otros factores como la cifra inicial de leucocitos o los
reordenamientos 11q23 no tuvieron significación pronóstica
desfavorable.
La comparación aleatorizada entre quimioterapia de intensificación y
mantenimiento, TPH alogénico y TPH autólogo no ha mostrado
diferencias estadísticamente significativas en ninguna de la tres
opciones de tratamiento, aunque la mejor opción en términos de SLE
fue la de quimioterapia (probabilidad a 5 años de 53% frente a 36% de
alo-TPH y 34% de auto-TPH). (figura 1)
Para los pacientes con respuesta estándar al tratamiento no se
observaron diferencias significativas en ninguna de las tres ramas,
pero la quimioterapia fue la opción que ofreció los mejores resultados
(probabilidad de SLE a 5 años de 61% frente a 45% de alo-TPH y 46%
de auto-TPH).(figura 2)
Para los pacientes con respuesta lenta al tratamiento, ninguna de las
tres opciones de tratamiento proporcionó buenos resultados, por lo
que en estos pacientes deben explorarse nuevas alternativas
terapéuticas.
Figura 1. Protocolo LAL-93. SLE en función de la opción de tratamiento en
pacientes sin cromosoma Filadelfia.
5
QT (n=37), 57±15%
Alo-TPH (N=64), 36±15%
Auto-TPH (n=41) 34±14%
Figura 2. Protocolo LAL-93. SLE en función de la opción de tratamiento en los
pacientes con respuesta estándar al tratamiento (excluida la LAL-Ph positiva)
6
QT (n=25), 61±19%
Alo-TPH (N=43), 48±13%
Auto-TPH (n=29) 45±19%
Aparte del empleo de nuevos fármacos (imatinib, 506U78, anti CD19,
CD20 o CD52, entre otros) en el contexto de ensayos clínicos, en el momento
actual hay una serie de nuevos aspectos que se han incorporado a los
modernos tratamientos de los adultos con LAL de alto riesgo. Entre ellos caben
destacar los siguientes: 1. La intensificación del tratamiento de inducción, en
especial en lo referente a la dosis de antraciclínicos, junto a un tratamiento aún
más intensivo para los pacientes con respuesta lenta al tratamiento 2. El valor
del estudio de la enfermedad residual mínima (ERM) como nuevo parámetro
pronóstico independiente para la SLE, y como nuevo marcador pronóstico. 3. La
demostración de un efecto del injerto contra la leucemia especialmente evidente
en el TPH a partir de donantes no emparentados (DNE), cuyos resultados en
términos de SLE van siendo cada vez más similares a los del alo-TPH a partir de
hermano histocompatible, tanto en estudios como en datos de registros, y 4. El
empleo creciente del TPH con acondicionamiento con intensidad reducida (AIR)
en pacientes con LAL de edad superior a 50 años con hermano histocompatible,
Los anteriores aspectos se han tratado de incorporar en el Protocolo
Intergrupos (PETHEMA y GETH) LAL-AR-03 para los adultos con LAL de alto
riesgo (excluida la LAL Ph-positiva). De hecho, en este protocolo se incluyen los
siguientes puntos:
7
1. Inducción.
– Aumento de dosis de antraciclinas.
– Intensificación de la inducción en los pacientes con respuesta
lenta.
2. Estudio secuencial de la ERM. Inclusión de la persistencia de niveles
altos de ERM tras inducción y consolidación como marcador adicional de
muy alto riesgo.
3. Inclusión del TPH alogénico a partir de DNE y del TPH con AIR entre
las opciones de TPH alogénico. En base a los resultados del anterior
protocolo (LAL-93), las diversas opciones de TPH alogénico se ofrecerán
exclusivamente a los pacientes con LAL de muy alto riesgo.
2.OBJETIVOS
1. Evaluar el efecto del aumento de la dosis de antraciclínicos en la fase de
inducción a la remisión sobre la rapidez de la respuesta al tratamiento
(evaluada al día 14), y la proporción de RC, tanto por criterios
morfológicos y citogenéticos como por la determinación de la ERM.
2. Evaluar el efecto de la intensificación de la quimioterapia de inducción en
pacientes con respuesta lenta al tratamiento sobre la obtención de la RC,
tanto por criterios morfológicos y citogenéticos como por la determinación
de la ERM.
3. Evaluar la importancia pronóstica de la determinación seriada de la ERM
(inducción, después de la consolidación pre-TPH, pre-consolidación tardía
post-TPH, post consolidación tardía). Evaluar los resultados del
tratamiento con estrategias de TPH alogénico en los pacientes de muy
alto riesgo empleando como criterio la persistencia de ERM valorable tras
la inducción y la consolidación
4. Evaluar los resultados del TPH a partir de DNE en adultos con LAL de
muy alto riesgo sin hermano histocompatible.
5. Evaluar los resultados del TPH-AIR a partir de hermano histocompatible
en adultos con LAL de muy alto riesgo y edad superior a 50 años.
3. CRITERIOS DE INCLUSION
Adultos (edad >15 años) con LAL de alto riesgo no tratada previamente.
3.1. Definición de LAL de alto riesgo
Presencia de uno o más de los siguientes factores:
- Edad 30-60 años. Los pacientes de más de 60 años se incluirán a
criterio del equipo médico que les atienda.
- Leucocitos > 25x109/L
- Alteraciones en 11q23, o demostración del reordenamiento ALL1/AF4
8
3.2. Definición de LAL de muy alto riesgo
- Respuesta lenta al tratamiento (más de un 10% de blastos en medula
ósea en el aspirado medular practicado al día 14 del tratamiento de
inducción).
Nota: pueden incluirse en este protocolo pacientes adultos con LAL
inicialmente de bajo riesgo (y tratados con otros protocolos) con
respuesta lenta al tratamiento
- Persistencia de niveles de ERM valorables al final de la inducción
(>0,1%) y al final de la consolidación (>0,05%), o reaparición de niveles
valorables de ERM (>0,05%) al final de la consolidación en pacientes
con ERM <0,1% al final de la inducción.
Nota: los pacientes en los que el estudio de ERM no sea valorable por la
razón que sea (p.ej: fenotipo no informativo, motivos técnicos, etc.) se
asignarán al grupo de riesgo que les corresponda en función de sus
características iniciales y la respuesta medular al día 14.
NOTA IMPORTANTE: La LAL Ph+ o con reordenamiento BCR/ABL, a pesar de
ser de muy alto riesgo, se trata de forma diferenciada (protocolos LAL-pH 2000 y
ensayo clínico CSTI571BES02)
4. CRITERIOS DE EXCLUSION
Cualquiera de los siguientes:
1. LAL tipo L3 o con fenotipo B maduro (sIg +) o con las alteraciones
citogenéticas características de la LAL-B madura (t(8;14), t(2;8), t(8;22)).
Para estos pacientes se dispone del protocolo PETHEMA LAL3/97.
2. LAL Ph (BCR/ABL) positiva. Para estos pacientes se dispone del protocolo
LAL-Ph-2000 o del ensayo clínico CSTI571BES02.
3. Leucemias agudas bifenotípicas y bilineales según los criterios del grupo
EGIL (ver tabla).
4. Leucemias agudas indiferenciadas.
5. Pacientes con antecedentes de enfermedad coronaria, valvular o
cardiopatía hipertensiva, que contraindiquen el empleo de antraciclínicos
6. Pacientes con hepatopatía crónica en fase de actividad
7. Enfermos con insuficiencia respiratoria crónica grave
8. Insuficiencia renal no debida a la LAL
9. Trastornos neurológicos graves, no debidos a la LAL
10. Estado general afectado (grados 3 y 4 de la escala de la OMS)(ver más
adelante), no atribuible a la LAL.
5. PRUEBAS INICIALES
5.1.Obligatorias
- Anamnesis y exploración física completa
- Evaluación del estado general (escala de la OMS)
9
-
- Grado 0: actividad normal
- Grado 1: sintomático pero ambulatorio
- Grado 2: encamado < 50% del tiempo
- Grado 3: encamado > 50% del tiempo
- Grado 4: encamado de forma permanente
Hemograma completo
Estudio básico de la coagulación (plaquetas, actividad de protrombina,
TTP, fibrinógeno y PDF o dímeros de fibrina).
Bioquímica sérica, con pruebas de la función hepática y renal,
ionograma, glucemia, uricemia, proteinograma y LDH.
Radiografía de tórax
ECG
Fracción de eyección del ventrículo izquierdo mediante ecocardiograma
o ventriculografía isotópica a los pacientes de más de 50 años o los que
tengan antecedente de cardiopatía.
Aspirado medular, con tinción de May-Grünwald-Giemsa y las siguientes
reacciones citoquímicas: peroxidasas (o negro Sudán), PAS, fosfatasa
ácida.
Estudio inmunofenotípico, con los siguientes marcadores:
- Línea B: CD19, CD20, CD22, CD79a citoplasmático, CD38, cadenas
µ intracitoplásmicas y sIg.
- Línea T: CD3 citoplasmático (cCD3), CD3 de superficie (sCD3), CD7,
CD2, CD5, CD1a y CD4/CD8.
- Otros: CD10, TdT, HLA-Dr, CD 34, CD45
- Línea mieloide: CD13, CD14, CD15, CD33 y anti-mieloperoxidasa.
- Nota: deberá enviarse una muestra en el momento del
diagnóstico al/los laboratorio/s de referencia para la detección
inmunofenotípica (citofluorometría) de los fenotipos aberrantes,
que servirá para el estudio de ERM. Estos laboratorios
consensuarán un panel completo y homogéneo que permitirá
definir la ERM a seguir. Para asegurar una buena cobertura a nivel
estatal, la red de laboratorios podría ser la siguiente:
Barcelona:
Hospital Vall d'Hebrón (Dr. Carles Palacio)Tf: 93 274 61 97
Hospital Sant Pau (Dr. Josep Nomdedeu)Tf: 93-2919000, ext 2424 2359
Castilla y León:
Hospital Universitario de Salamanca (Dra. Mª Belén Vidriales)Tf: 923- 291375
Galicia:
Hospital U. de Santiago de Compostela (Dra. Isabel Abuín) Tf: 981-950191/88
Madrid:
Hospital 12 de Octubre (Dra. Mª Angeles Moltabán) Tf:91-3908000, ext 1771
Hospital de Getafe (Dr. Jose Antonio García Vela)Tf 91-6839360, ext 2049
Hospital Clínico San Carlos (Dra. Julia Jordá) Tf 91- 3303378
Valencia:
Hospital La Fe (Dra. Amparo Sempere) Tf 91- 3862700, ext 50290
10
En el anexo 1 figura la hoja de envío de muestras a los
laboratorios de referencia y la forma de envío de las mismas.
-
-
Citogenética: se aconseja cultivo corto de 24 horas y análisis según
las normas internacionales ISCN 1995. El apartado de recogida de
datos citogenéticos será rellenado por el citogenetista responsable o
laboratorio que ha realizado la técnica (Anexo 2). Se enviará esta
información para su análisis centralizado a los Dres I Granada
(Hospital Universitari Germans Trias i Pujol) y Jesús Mª HernandezRivas (Hospital Clínico Universario. Salamanca)
Examen citológico del líquido cefalorraquídeo tras citocentrifugación.
Biología molecular o FISH
- Reordenamiento BCR/ABL en los enfermos con LAL de línea B,
- Reordenamiento MLL en las LAL con marcadores mieloides y en las
alteraciones de 11q23
5.2. Opcionales
- TC craneal
- Radiografía seriada esquelética
- Ecografía y/o TC torácica y abdominal
- Examen del fondo de ojo
- Estudio ultraestructural
- Determinación del índice mitótico (citometría de flujo)
- Estudio de los reordenamientos de los genes que codifican la síntesis de
cadenas pesadas y ligeras de Ig o del receptor T (TCR).
6. DEFINICIONES EMPLEADAS EN EL ESTUDIO
LAL. Presencia de mas de un 20% de linfoblastos en la medula ósea. Los
pacientes con LAL3 quedan excluidos del protocolo.
Variedades inmunológicas de LAL (ver tablas)
Leucemias linfoblásticas de línea B
cCD22 CD19
Pro-B
+
±
Comun
+
+
Pre-B
+
+
B maduras
+
±
CD79a CD34
+
+
+
±
+
+
-
CD10
++
+
±
TdT
+
+
+
±
sCD22 CD20 CD38 CD45 Cµ
++
±
±
+
+
±
±
+
+
+
+
±
+
+
±
±
Leucemias linfoblásticas de línea T.
citCD3 SCD
3
CD7
CD1a TdT
11
CD2
CD5
CD4/CD8
SIg
-/±
+
Pro-T
Pre-T
Tímica cortical
Tímica madura
+
+
+
+
±
+
+
+
+
+
+
+
-
+o±
+o±
±
±o-
+
+
+
+
+
+
-/-/- o +/+
±/±
+/- o -/+
LAL con marcadores mieloides.
Aquellas que expresen marcadores mieloides y no sean bifenotípicas según los
criterios del grupo EGIL
PUNTUACION
LINEA B
LINEA T
LINEA MIELOIDE
2
CD79a
cit IgM
cit CD22
CitCD3/CD3s
anti-TcR α/β
anti TcR γ/δ
Anti-MPO
1
CD19
CD10
CD20
CD2
CD5
CD8
CD10
CD117
CD13
CD33
CD65
0,5
TdT
CD24
TdT
CD14
CD7
CD15
CD1a
CD64
Puntuacion ≥2 para asignación de cada línea (mieloide, linfoide B o linfoide T).
NOTA: se considerará un marcador como positivo cuando se detecte en superficie
en > 20% de los blastos y en citoplasma en >10%..
Respuesta lenta al tratamiento de inducción. Presencia de ≥10% blastos en el
examen morfológico convencional del aspirado medular al día 14 del tratamiento
de inducción
Respuesta estándar al tratamiento de inducción. Presencia de <10% blastos en
el en el examen morfológico convencional del aspirado medular al día 14 del
tratamiento de inducción. Los casos con medula hipocelular o acelular al día 14 se
considerarán como respuesta estándar.
Remisión completa
• Morfológica. Desaparición de las manifestaciones clínicas atribuibles a la
LAL, Hb >100 g/L, granulocitos >1,5x109/L, plaquetas >150x109/L y
medula ósea normocelular (M0), con menos de un 5% de blastos y sin
blastos en el LCR.
• Citogenética. Lo anterior con citogenética normal, en el caso de que se
hubieran detectado alteraciones
12
•
Inmunofenotípica: <0,1% células con inmunofenotipo leucémico.
7. DISEÑO DEL ESTUDIO Y TRATAMIENTO
7.1. Normas generales.
Se informará a los pacientes (o sus responsables legales) que cumplan
todos los criterios de inclusión y ninguno de los de exclusión. En este momento se
notificarán los enfermos a los investigadores principales del estudio. Para ello se
empleará la primera página del cuaderno de recogida de datos. Siempre que sea
posible, se efectuará estudio HLA del paciente y sus hermanos en el momento del
díagnóstico, antes de iniciar el tratamiento. En el caso de que el paciente no tenga
hermanos puede aprovecharse este momento para iniciar los trámites de
búsqueda de un donante no emparentado. Si ello no fuera posible en el momento
del díagnóstico, se efectuará una vez conseguida la RC.
A continuación se administrará el tratamiento de inducción. Si no se logra la
RC se administrará el bloque 1 de consolidación. Caso de no lograrse la RC con
este bloque, se excluirá al enfermo del protocolo. A todos los enfermos en RC se
administrará tratamiento de consolidación. Se efectuará un alo-TPH con
acondicionamiento mieloablativo en pacientes con LAL de muy alto riesgo de edad
≤50 años con hermano HLA idéntico o un alo-TPH con AIR si la edad es >50 años
(Protocolo Intergrupos Minialo LAL). Si el paciente dispone de un donante no
emparentado (DNE) y su edad es inferior o igual a 45 años se procederá a un aloTPH de DNE. En el resto de casos se efectuará consolidación tardía, seguida de
mantenimiento con reinducciones.
Los Servicios de Hematología que no dispongan de una Unidad de
Trasplante remitirán sus pacientes a un centro de referencia, que será cualquier
centro acreditado de España siempre y cuando se comprometa a seguir las
recomendaciones del presente estudio.
7.2. Quimioterapia de inducción
•
•
•
Vincristina (VCR): 1.5 mg/m2 (dosis máxima 2 mg) i.v. días 1 y 8
Daunorubicina (DNR): 60 mg/m2 i.v. días 1 y 8
Prednisona (PDN): 60 mg/m2 y día, i.v. o p.o., días 1 a 14
7.3. Estudio de medula ósea al día +14
Menos de 10% blastos (por morfología) o médula ósea hipocelular
•
•
•
Vincristina (VCR): 1.5 mg/m2 (dosis máxima 2 mg) i.v. días 15 y 22
Daunorubicina (DNR): 60 mg/m2 i.v. días 15 y 22
Prednisona (PDN): 60 mg/m2 y día, i.v. o p.o., días 15 a 27
Igual o más de 10% blastos (por morfología)
13
•
•
•
•
Vincristina (VCR): 1.5 mg/m2 (dosis máxima 2 mg) i.v. días 15 y 22
Prednisona (PDN): 60 mg/m2 y día, i.v. o p.o., días 15 a 27
Mitoxantrona:12 mg/m2, i.v días 15, 16 y 17
ARA-C 2.000 mg/m2 en 4 horas, cada 12 horas, días 18, 19, (4 dosis),
en pacientes ≥ 60 años reducir a la mitad la dosis de ARA-C.
7.4. Quimioterapia Intratecal
•
•
•
Metotrexato (MTX): 12 mg días 1 y 22
ARA-C: 30 mg días 1 y 22
Hidrocortisona: 20 mg días 1 y 22
7.5. Evaluación al final de la inducción (día 28 o en el momento en que se
constate la recuperación hemopèriférica)
•
•
•
Pacientes en RC: consolidación
Pacientes sin RC: Bloque 1 (ver más adelante)
No RC tras bloque 1: excluidos del protocolo
7.6. Tratamiento de consolidación
Es común para todos los enfermos y consistirá en la administración de 3
bloques de quimioterapia intensiva, separados 3 semanas entre sí, con la
posibilidad de administración de G-CSF para acelerar la recuperación de la
granulocitopenia post-quimioterapia (ver mas adelante). Estos ciclos incluyen
citostáticos con actividad reconocida frente a la LAL, a dosis intermedías o
elevadas. Esta fase de tratamiento comenzará a las dos semanas de la
administración de la última dosis de citostáticos. Para iniciar cualquiera de los
bloques de quimioterapia el enfermo deberá tener una cifra de leucocitos > 3x109/L
(granulocitos > 1,5x109/L) y plaquetas superiores a 100x109/L. En cada bloque se
administrará tratamiento triple intratecal.
Bloque 1
- DXM:
- 20 mg/m2 y día, p.o. o i.v. días 1-5
- 10 mg/m2 y día, p.o. o i.v., día 6
- 5 mg/m2 y día, p.o. o i.v., día 7
- 2,5 mg/m2 y día, p.o. o i.v., día 8
- VCR: 1,5 mg/m2 y día, i.v., (máximo 2 mg) días 1 y 8
- MTX: 3g/m2, i.v., en 24 horas, día 1. Para su administración, y
la del tratamiento de rescate, deben seguirse las normas
que se especifican más adelante.
- ARA-C: 2 g/m2 cada 12 horas, i.v., en 3 horas, día 5
- L-ASA: 25.000 UI/m2 i.m. o i.v., día 5. Administrar 3 horas después de
14
-
finalizada la 2ª dosis de ARA-C.
MP: 100 mg/m2 y día, p.o., días 1-5.
Tratamiento triple intratecal el día 1.
Bloque 2
- DXM:
- 20 mg/m2 y día, p.o. o i.v. días 1-5
- 10 mg/m2 y día, p.o. o i.v., día 6
- 5 mg/m2 y día, p.o. o i.v., día 7
- 2,5 mg/m2 y día, p.o. o i.v., día 8
- VCR: 1,5 mg/m2, i.v., días 1 y 8
- MTX: 3g/m2, i.v., en 24 horas, día 1. Para su administración, y
la del tratamiento de rescate, deben seguirse las normas que
se especifican más adelante.
- CFM 150 mg/m2 y día, i.v., días 1-5
- L-ASA: 25.000 UI/m2 i.m. o i.v., día 5
- Mitoxantrona: 12 mg/m2. i.v., día 5
- Tratamiento triple intratecal el día 1.
Bloque 3
- DXM:
- 20 mg/m2 y día, p.o. o i.v. días 1-5
- 10 mg/m2 y día, p.o. o i.v., día 6
- 5 mg/m2 y día, p.o. o i.v., día 7
- 2,5 mg/m2 y día, p.o. o i.v., día 8
- ARA-C: 2g/m2 cada 12 horas, en 3 horas, días 1 y 2
- VM-26: 150 mg/m2 i.v., días 3 y 4
- L-ASA: 25.000 UI/m2, i.v. o i.m., día 5
- Tratamiento triple intratecal el día 4 (se administra este día para
separar el tratamiento intratecal del ARA-C a dosis altas).
7.7.
Modificaciones de las dosis y otros aspectos complementarios
9 Dexametasona: si hipertensión arterial (presión diastólica ≥ 100 mmHg),
disminuir las dosis 1/3 y administrar fármacos antihipertensivos. Si psicosis
grave, dosis mitad. Si hiperglucemia, no debe modificarse la dosis; si es
necesario, tratarla con insulina.
9 Vincristina: si toxicidad neurológica grave (convulsiones, íleo), suspender el
fármaco y readministrarlo en el siguiente ciclo, a dosis de 1 mg/m2. Si dolor
mandibular, no modificar la dosis y añadir analgésicos. En caso de síndrome de
secreción inadecuada de ADH no modificar la dosis y tratarlo específicamente.
9 Arabinósido de citosina: administrar colirio de dexametasona, 1 gota en cada
ojo, cada 8 horas durante 3 días. Si fiebre o erupción cutánea, tratamiento
15
sintomático; no hace falta modificar la dosis del fármaco. Si hepatotoxicidad
grave (transaminasas > 10 veces el valor normal), suspender la administración
del fármaco. En los pacientes de más de 60 años, reducir la dosis de ARA-C a
la mitad
9 L-Asparaginasa: si hipersensibilidad, sustituir la L-ASA de E coli por la de
Erwinia, a la misma dosis. Si reacciones leves, administrar previamente un
antihistamínico. Si pancreatitis aguda, suspenderla definitivamente. Si
coagulopatía sintomática, suspender el fármaco hasta la resolución de la
misma y efectuar tratamiento de soporte. Si la alteración de las pruebas de
coagulación es asintomática, no suspender la L-ASA.
9 Ciclofosfamida: no es necesaria la profilaxis de la cistitis hemorrágica, a las
dosis utilizadas, aunque es aconsejable una buena hidratación del enfermo.
9 Mercaptopurina: modificar la dosis cuando exista hepatotoxicidad grave
(transaminasas > 10 veces el valor normal). Recordar que su acción se
potencia con la administración simultánea de alopurinol, por lo que este último
fármaco no deberá prescribirse cuando se administre la mercaptopurina.
9 Metotrexato a altas dosis 3 g/m2 y día, en infusión de 24 horas (si edad>60
años, 1,5 g/m2)
- 500 mg/m2 en 1/2 hora
- 2500 mg/m2 en 23 1/2 horas
- Condiciones previas:
- Función renal normal (creatinina < 1,3 mg/dl)
- Bilirrubina sérica < 2mg/dl y transaminasas < 2 veces el valor normal
- Cifra de leucocitos >3x109/L (granulocitos>1,5x109/L) y de plaquetas
>100x109/L.
- Hidratación y alcalinización urinaria
- Desde 12 horas antes de la infusión de MTX hasta la finalización del
tratamiento de rescate deben administrarse 3000 ml/m2 y día, a
repartir entre suero glucosalino y suero bicarbonatado, (40 mEq de
CO3HNa por cada 1000 ml de líquido) a fin de mantener un pH de
orina >6,5. Se deberá administrar asimismo 10 mEq CLK por cada
1000 ml de líquido y furosemida 1 mg/kg, i.v., 6 y 12 horas después
del inicio del MTX.
- Monitorización de los niveles de MTX:
- A las 24 y 48 horas de finalizada la infusión de MTX.
- Administración de ácido folínico:
- La primera dosis (60 mg/m2) se administrará a las 12 horas del final
de la infusión del MTX. Luego se administrará una dosis de 30 mg/m2
a las 3 horas de la anterior y a continuación 15 mg/m2 cada 6 horas,
hasta que los niveles séricos de MTX sean < 0,2 µmoL/L (2 x10-7
moL/L), momento en el que se administrarán dos dosis
suplementarias de ácido folínico (15 mg/m2, p.o.).
16
9 Administración de G-CSF.
-
En inducción. Puede administrase con el objetivo de disminución de la
duración de la neutropenia. Su administración será aconsejable en los
casos con pobre respuesta al tratamiento de inducción (>5% de blastos
en medula ósea al día 14), en quienes se administrará tratamiento
intensivo adicional que comportará un neutropenia de duración
previsiblemente prolongada.
- En los bloques de consolidación. Se iniciará al día siguiente de
finalizar el bloque de quimioterapia (si en alguno de los anteriores se ha
registrado granulocitopenia < 0,5 x109/L).
- Dosis: 5 µg/Kg y dia, s.c.
- Duración del tratamiento: hasta que la cifra de granulocitos sea
>1x109/L en dos determinaciones.
9 Profilaxis de la nefropatía urática y del síndrome de lisis tumoral
o Se aconseja administrar profilácticamente rasburicasa (0,2 mg/Kg y
día, i.v. en 30 min, durante un mínimo de tres días consecutivos en
los casos con >100x109 leucocitos/L.
o También estaría indicada la administración del citado fármaco
cuando el enfermo presente, al diagnóstico o durante el tratamiento,
igual o mas de 4 puntos según el siguiente sistema de puntuación:
uricemia >7mg/dl (2 puntos), leucocitos >30x109/L (1 punto), edad
>60 años (1 punto), LDH superior a 3 veces el normal (1 punto) y
creatinina >1,4 mg/dL (2 puntos)
o En el resto de casos se recomienda administrar alopurinol
7.8. Trasplante de progenitores hematopoyéticos
Se efectuará en el subgrupo de pacientes con respuesta lenta al
tratamiento, que dispongan de hermano histocompatible o de donante no
emparentado.
7.8.1. TPH alogénico mieloablativo
Se efectuará tan pronto como sea posible, después de finalizar la
consolidación.
La fuente de progenitores hematopoyéticos será la médula ósea, los
PHSP movilizados con G-CSF o los PHSP de sangre de cordón umbilical
7.8.1.1. A partir de hermano histocompatible
•
Indicaciones:
- Edad ≤ 50 años y buen estado general
•
Acondicionamiento
a. Preferible y altamente recomendable:
17
Ciclofosfamida: 120 mg/kg, repartidos entre los días –6 y –5
Irradiación corporal total (ICT) fraccionada (dosis total 13 Gy) días
–4 a – 1
b. Alternativo (sólo para casos con imposibilidad absoluta de efectuar ICT)
Busulfan 4 mg/kg y día, p.o., días –7 a –4
Ciclofosfamida: 120 mg/kg, repartidos entre los días –3 y –2
NOTA: recordar la administración de quimioterapia intratecal los días -7 y -3.
7.8.1.2. A partir de donante no emparentado
• Indicaciones
- Pacientes de edad ≤ 45 años, sin hermano histocompatible, y con buen
estado general
• Acondicionamiento
• Preferible y altamente recomendable.
Ciclofosfamida: 120 mg/kg, repartidos entre los días –6 y –5
Irradiación corporal total (ICT) fraccionada (dosis total 13 Gy) días
–4 a – 1.
ATG según protocolo de cada institución
•
Alternativo (sólo para casos con imposibilidad absoluta de efectuar ICT)
Busulfan 4 mg/kg y día, p.o., días –7 a –4
Ciclofosfamida: 120 mg/kg, repartidos entre los días –3 y –2
NOTA: recordar la administración de quimioterapia intratecal los días -7 y -3
7.8.2. Alo TPH con acondicionamiento de intensidad reducida. (Ver
Protocolo Intergrupos Minialo-LAL)
•
•
Indicaciones:
- A considerar en pacientes con repuesta lenta al tratamiento, de edad
superior a 50 años, con donante HLA-idéntico, o en general de cualquier edad
no candidatos a alo-TPH convencional por criterios médicos.
Acondicionamiento
Los pacientes con una edad entre los 51 y 64 años recibirán el tratamiento de
acondicionamiento fludarabina-melfalán de soporte empleado en las neoplasias
linfoides en el protocolo Minialo-99, mientras que los de edad 65-70 recibirán el
esquema Flu-ICT (200 cGy) de McSweeney at al.
o Acondicionamiento fludarabina-melfalán
Fludarabina: Se administrará en los días -8, -7, -6, -5 y -4 en dosis de
30 mg/m2 en infusión IV de 30 minutos. Su dosificación se basará en
el peso real.
18
Melfalán: Se administrará en dosis de 70 mg/m2 los días – 3 y –2, en
bolus de 15 minutos. Se empleará la pauta de hidratación estándar
que se emplea con el melfalán a dosis intermedias/altas.
o Acondicionamiento fludarabina-ICT (200 cGy)
Fludarabina: Se administrará en los días -4, -3 y -2 en dosis de 30
mg/m2 en infusión IV de 30 minutos. Su dosificación se basará en el
peso real.
Irradiación corporal total (ICT): Se administra el día 0, dosis total de
200 cGy en 6-7 cGy/min mediante fuentes de 60Co o acelerador lineal,
antes de la administración de los PHSP.
7.9. Tratamiento de consolidación tardía con mantenimiento + reinducciones
7.9.1. Indicaciones
- Todos los pacientes con LAL con respuesta estándar al tratamiento.
- Los pacientes con respuesta lenta no candidatos a ninguna de las opciones de
TPH especificadas anteriormente.
7.9.2. Consolidación tardía
Consistirá en la administración de los tres bloques de quimioterapia
intensiva de consolidación descritos anteriormente, incluyendo tratamiento triple
intratecal en cada ciclo.
7.9.3. Mantenimiento + reinducciones
Consistirá en la administración de quimioterapia continua (mercaptopurina y
metotrexato) junto a reinducciones hasta completar el primer año desde el
diagnóstico.
o Criterios de inicio: cifra de leucocitos ≥3x109/L (granulocitos ≥1,5x109/L)
y plaquetas ≥100x109/L.
o Mantenimiento
- MP 50 mg/m2 y día, p.o.
- MTX 20 mg/m2 y semana, i.m.
o Reinducciones
- VCR: 1,5 mg/m2 (dosis máxima 2 mg), i.v., día 1.
- PDN: 60 mg/m2 y dia, i.v. o p.o., dias 1 a 7
- L-ASA: 20.000 UI/m2, i.m. o i.v., día 1.
Durante la semana de administración de cada ciclo de reinducción se
suspenderá la quimioterapia de mantenimiento.
Las reinducciones se harán mensualmente hasta completar un año
desde la RC.
o Modificación de dosis. A lo largo del tratamiento de mantenimiento debe
procurarse mantener recuentos leucocitarios entre 2,5 y 5x109/L y
recuentos plaquetarios por encima de 100x109/L. Si se disminuye estos
límites inferiores deberá reducirse en un 20% las dosis de MP y MTX. Si
19
las cifras de leucocitos superan los 5x109/L se aumentará un 20% la
dosis de MP (de 50 a 60 mg/m2)
7.9.4. Mantenimiento sin reinducciones
Durante el segundo año desde la RC se efectuará únicamente tratamiento
de mantenimiento convencional
o Mantenimiento
- MP 50 mg/m2 y día, p.o.
- MTX 20 mg/m2 y semana, i.m.
o Modificación de dosis. A lo largo del tratamiento de mantenimiento debe
procurarse mantener recuentos leucocitarios entre 2,5 y 5x109/L y
recuentos plaquetarios por encima de 100x109/L. Si se disminuye estos
límites inferiores deberá reducirse en un 20% las dosis de MP y MTX. Si
las cifras de leucocitos superan los 5x109/L se aumentará un 20% la
dosis de MP (de 50 a 60 mg/m2)
8. ESTUDIO DE LA ENFERMEDAD RESIDUAL MINIMA
En la LAL del adulto el estudio de ERM puede tener gran utilidad pronóstica,
aunque no está tan bien sistematizado como en la LAL infantil, habida cuenta de
que la dinámica de desaparición de la ERM parece ser algo más lenta. En el
presente protocolo se han establecido unos momentos para su análisis, que son
los mismos que en las LAL infantiles. El objetivo que se pretende es doble:
1. Conocer la dinámica de eliminación de la ERM en la LAL del adulto,
determinar en qué momentos tiene una mayor utilidad su determinación
y demostrar su posible valor pronóstico
2. Asignar a los pacientes con persistencia de niveles valorables de ERM
post-inducción y post- consolidación al grupo de muy mal pronóstico, tal
como se efectúa en varios estudios multicéntricos en curso.
Los estudios de ERM deberán realizarse en laboratorios de referencia con
probada experiencia en la técnica. Todos los laboratorios de referencia deberán
acordar el empleo de un panel diagnóstico común para poder comparar mejor
todos los resultados y establecer mecanismos de consulta en caso de dudas.
8.1. Técnica para el estudio de ERM.
Con el fin de unificar criterios, los estudios se basarán en el método de
aberraciones en el inmunofenotipo mediante citometría de flujo utilizando
cuádruples marcajes.
8.2. Momentos de estudio de ERM
- Estudio inicial. Para identificación del inmunofenotipo y de las aberraciones o
características específicas de los blastos (al menos dos) previo al inicio del
tratamiento.
20
-
Punto 1. Al día 14. Finalidad investigacional. Hay estudios en los que ya en
este momento discrimina pacientes con bajo riesgo de recaída. Se analizará
tanto la MO como la SP.
Punto 2. Al finalizar el tratamiento de inducción (día + 35) (En los pacientes que
entren en RC tras recibir el bloque 1 el estudio de la ERM se hará cuando se
constate la RC tras el citado bloque). Se analizará tanto la MO como la SP.
Punto 3. Entre 1 y 2 semanas después de finalizado el tercer bloque de
consolidación (pre-TPH alogénico o pre-consolidación tardía en los pacientes
no candidatos a TPH)
Punto 4. A los 3 meses del TPH alogénico o al acabar los tres bloques de
consolidación tardía previa al inicio del tratamiento de mantenimiento en
pacientes a los que no se efectúe TPH
Punto 5. Al finalizar el primer año desde el diagnóstico
Punto 6. Al finalizar el segundo año desde el diagnóstico
En el anexo 1 figura la hoja de solicitud de estudio de ERM con las instrucciones
de envío de las muestras y en el anexo 3 figura el modelo de consentimiento por
parte del paciente para envío de muestras biológicas.
21
9. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
1. Mortuza FY, Papaioannou M, Moreira IM, Coyle LA, Gameiro P, Gandini D, et
al. Minimal residual disease tests provide an independent predictor of clinical
outcome in adult acute lymphoblastic leucemia. J Clin Oncol 2002; 20: 10941104.
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MDR1 protein expression is an independent predictor of complete remission
in newly díagnosed adult acute lymphoblastic leukemia. Blood 2002; 100:
974-81.
3. Dombret H, Gabert J, Boiron JM, Rigal-Huguet F, Blaise D, Thomas X, et al.
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lymphoblastic leukemia-results of the prospective multicienter LALA-94 trial.
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100: 1965-71.
5. Wassmann B, Pfeifer H, Scheuring U, Klein SA, Gokbuget N, Binckebanck A,
et al. Therapy with imatinib mesylate (Glivec) preceding allogeneic stem cell
transplantation (SCT) in relapsed or refractory Philadelphia-positive acute
lymphoblastic leukemia (Ph+ALL). Leukemia 2002; 16: 2358-65.
6. Allogeneic bone marrow transplantation (BMT) for adults with acute
lymphoblastic leukemia (ALL): predictive role of minimal residual disease
monitoring on relapse. Bone Marrow Transplant 2002; 30: 579-85.
7. Powles R, Sirohi B, Treleaven J, Kulkami S, Tait D, Singhal S, et al. The role
of postrasplantation maintenance chemotherapy in improving the outcome of
autotransplantation in adult acute lymphoblastic leukemia. Blood 2002; 100:
1641-7.
8. Annino L, Vegna ML, Camera A, Specchia G, Visani G, et al. Treatment of
adult acute lymphoblastic leukemia (ALL): long-term follow-up of the GIMMA
ALL 0288 randomized study. Blood 2002; 99: 863-71.
9. Takeuchi J, Kyo T, Naito R, Sao H, Takahashi M, Miyawaki S, et al. Induction
therapy by frequent administration of doxorubicin with four other drugs,
followed by intensive consolidation and maintenance chemotherapy for adult
acute lymphoblastic leukemia: the JALSG-ALL93 study. Leukemia 2002; 16:
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10. Gratwohl A, Baldomero H, Horisberger B, Schmid C, Passweg J, UrbanoIspizua A. Current trends of hematopoietic stem cell transplantation in
Europe. Blood 2002; 100: 2374-86.
11. Sweetenham JW, Santini G, Quian W, Guelfi M, Schmitz N, Simnett S, et al.
High-dose therapy and autologous stem cell transplantation versus
conventional-dose consolidation/maintenance therapy as postremission
therapy for adult patients with lymphoblastic lymphoma: results of a
randomized trial of the European Group for Blood and Marrow
Transplantation and the United Kingdom Lymphoma Group. J Clin Oncol
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2001; 19: 2927-36.
12. Levine JE, Harris RE, Loberiza Jr FR, Armitage JO, Vose JM, et al. A
comparison of allogeneic and autologous bone marrow transplant for
lymphoblastic lymphoma. Blood 2002; 100:
13. Schmitz N, Becsac M, Hasenclever D, Bacigalupo A, Ruutu T, Nagler A, et al.
Transplantation of mobilized peripheral blood cells to HLA-identical siblings
with standard-risk leukemia. Blood 2002; 100: 761-7.
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for adult patients with recurrent or refractory acute lymphoblastic leukemia.
Cancer 2002; 95: 581-7.
15. Ooi J, Iseki T, Takahashi S, Tomonari A, Nagayama H, Ishii K, et al. A clinical
comparison of unrelated cord blood transplantation and unrelated bone
marrow transplantation for adult patients with acute lymphoblastic leukemia in
complete remission. Br J Haematol 2002; 118; 140-3.
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reduced-intensity conditioning in acute lymphoblastic leukemia: a feasibility
study. Haematologica 2003; 88: 555-560.
17. Hallbook H, Simonsson B, Ahlgren T, Bjorkholm M, Carneskog J, Grimfors G,
et al. High-dose cytarabine in upfront therapy for adult patients with acute
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20. Lucio P, Parreira A, van den Beemd MW, et al. Flow cytometric analysis of
normal B cell differentiation: a frame of reference for the detection of minimal
residual disease in precursor-B-ALL. Leukemia. 1999; 13:419-27.=20.
21. Lucio P, Gaipa G, van Lochem EG, et al. BIOMED-I concerted action report:
flow cytometric immunophenotyping of precursor B-ALL with standardized
triple-stainings. BIOMED-1 Concerted Action Investigation of Minimal
Residual Disease in Acute Leukemia: International Standardization and
Clinical Evaluation. Leukemia, 2001; 15:1185-92.
22. Porwit-MacDonald A, Bjorklund E, Lucio P, et al. BIOMED-1 concerted action
report: flow cytometric characterization of CD7+ cell subsets in normal bone
marrow as a basis for the diagnosis and follow-up of T cell acute
lymphoblastic leukemia (T-ALL). Leukemia, 2000;14:816-25.
23
ANEXO 1. PROTOCOLO INTERGRUPOS PETHEMA-GETH PARA EL
TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA AGUDA LINFOBLÁSTICA DE ALTO RIESGO EN
ADULTOS (LAL-AR/2003)
SOLICITUD DE ESTUDIO DE ENFERMEDAD RESIDUAL MINIMA
DATOS DEL SOLICITANTE
Dr...........................................................................................................................
Hospital de procedencia........................................................................................
Tf…………………………………. Fax………………………………………………
e-mail……………………………………………………………………………………..
DATOS DEL PACIENTE
Nombre.................................................................................................................
Fecha de diagnóstico............................Código de Identificación.........................
DATOS RELATIVOS A LA MUESTRA
Fecha de envío...........................................
Momentos de estudio
- Diagnóstico
- Día +14
- Fin de la inducción (día +28 a +35)
- Tras B1 de Consolidación
- Pre- Trasplante
- 3m post- Trasplante
… MO
… MO
… MO
… MO … SP
… MO … SP
… MO
- Pre- Consolidación tardía
- Pre- Mantenimiento
- Al finalizar el 1º año tras el diagnóstico
- Al finalizar el 2º año tras el diagnóstico
… MO
… MO
… MO
… MO
Tipo de muestras a enviar en cada punto de seguimiento
- 3 ml de médula ósea en tubo de EDTA
- 5 ml de sangre periférica en tubo de EDTA (dias +14 y fin de la inducción)
Procedimiento de envío
-
Mensajería: MRW (Tf 91 311 00 51)
Código de la Fundación Pethema: 15018
Centros de Referencia:
Barcelona:
Hospital Vall d'Hebrón (Dr. Carles Palacio)Tf: 93 274 61 97
Hospital Sant Pau (Dr. Josep Nomdedeu)Tf: 93-2919000, ext 2424 ó 2359
Castilla y León: Hospital Universitario de Salamanca (Dra. Mª Belén Vidriales)Tf: 923- 291375
Galicia:
Hospital U. de Santiago de Compostela (Dra. Isabel Abuín) Tf: 981-950191/88
Hospital 12 de Octubre (Dra. Mª Angeles Moltabán) Tf:91-3908000, ext 1771
Madrid
Hospital de Getafe (Dr. Jose Antonio García Vela)Tf 91-6839360, ext 2049
Hospital Clínico San Carlos (Dra. Julia Jordá) Tf 91- 3303378
Hospital La Fe (Dra. Amparo Sempere) Tf 91- 3862700, ext 50290
Valencia:
.
IMPORTANTE: Todas las muestras (diagnóstico
y seguimiento) correspondientes
a un paciente deben enviarse al MISMO centro de referencia
24
ANEXO 2. ESTUDIO CITOGENÉTICO
NOMBRE DEL PACIENTE:
CENTRO ORIGEN DEL PACIENTE:
CITOGENETISTA RESPONSABLE O LABORATORIO DONDE SE HA REALIZADO
EL CARIOTIPO:
FECHA DEL ESTUDIO CITOGENÉTICO:
TIPO DE MUESTRA:
TIPO DE CULTIVO:
MO
DIRECTO
SP
24 H
RESULTADO CITOGENÉTICA CONVENCIONAL
SIN DIVISIONES:
METAFASES NO ANALIZABLES:
CARIOTIPO ALTERADO:
CARIOTIPO NORMAL:
FÓRMULA CROMOSÓMICA (ISCN 1995):
Nº METAFASES ALTERADAS:
Nº METAFASES NORMALES:
RESULTADO FISH (SI SE HA REALIZADO)
BCR/ABL
POSITIVO
NEGATIVO
MLL
POSITIVO
NEGATIVO
RESULTADOS DE OTRAS SONDAS UTILIZADAS:
NO REALIZADO
NO REALIZADO
Enviar a:
-
Dra Isabel Granada: FAX 93 497 89 95 E-mail: igranada@ns.hugtip.scs.es
-
Jesus Mª Hernandez Rivas FAX: 923294624 E-mail: jmhernandezr@aehh.org
25
ANEXO 3. MODELO DE CONSENTIMIENTO INFORMADO PARA ENVÍO DE
MUESTRAS BIOLÓGICAS
ESTUDIOS BIOLÓGICOS EN PACIENTES CON HEMOPATIA
Desde hace años, todos los datos tanto clínicos como biológicos relativos al
diagnóstico y al seguimiento de los pacientes diagnosticados de hemopatía,
además de almacenarse en una base de datos propia de cada centro
hospitalario, se envían al registro de un grupo cooperativo en función del
diagnóstico final de la enfermedad, en este caso el Grupo PETHEMA. El objetivo
de estos registros es de carácter epidemiológico y científico, siempre con la
intención de analizar grandes grupos de pacientes tratados de acuerdo a
protocolos clínico-biológicos previamente consensuados para ir mejorando de
manera continuada el diagnóstico y tratamiento de las diferentes enfermedades
de la sangre. La información referente a usted, a su diagnóstico y seguimiento
es confidencial y anónima, empleando sólo números de identificación para
mantener la total privacidad de sus datos.
Asimismo, al diagnóstico y durante el seguimiento, además de los estudios
biológicos imprescindibles para el seguimiento y control de su enfermedad se le
extraerán muestras de sangre adicionales, las cuales tras extracción de ADN y
ARN, se congelaran para realizar o bien al momento o en el futuro, de acuerdo a
los avances científicos, estudios moleculares que permitan profundizar en las
causas de la enfermedad y por tanto en la mejora del tratamiento, con un único
interés científico. Dichas muestras se almacenaran también a través de códigos,
lo cual asegurará su anonimato.
La legislación actual exige que usted sepa que sus datos y muestras biológicas
son recogidos y que dé su consentimiento por escrito para ambas cuestiones.
DECLARO
• Que he sido informado por el Médico después mencionado de:
ƒ que mis datos serán registrados en bases de datos locales, nacionales e
internacionales,
ƒ que mis muestras biológicas pueden ser almacenadas y usadas para estudios de
investigación actuales o futuros,
• He comprendido la información recibida y podido formular todas las preguntas que
he creído oportunas
Nombre: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Firma:
Declaración del médico de que ha informado debidamente al paciente
Nombre: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Firma:
26
Declaración del familiar, persona allegada o representante legal, de que ha
recibido la información por deseo o incompetencia del paciente
Nombre: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Firma:
Declaración del paciente, de que se niega a leer este documento y no autoriza a
mostrarlo sus familiares pero acepta el procedimiento mencionado
Nombre: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Firma:
En el supuesto anterior, declaración de un testigo
Nombre: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Firma:
27
11. HOJA DE RECOGIDA DE DATOS
(PROTOCOLO LAL-AR-03)
1.- DATOS DE FILIACION
(A ENVIAR EN EL MOMENTO DEL DIAGNOSTICO DE LA LAL)
NOMBRE ___________________________________ Nº REGISTRO
EDAD
FECHA NACIMIENTO
SEXO
Nº HISTORIA
HOSPITAL ______________________________________
MEDICO RESPONSABLE
_________________________________________________
TELEFONO_____________FAX_________________
Correo electrónico
FECHA DIAGNOSTICO L.A.L.
FECHA NOTIFICACION DEL ENFERMO AL REGISTRO
Enviar esta hoja en el momento del diagnóstico de la LAL a:
Dr Jose Mª Ribera
Servicio de Hematologia Clínica
ICO-Hospital Universitari Germans Trias i Pujol
C/Canyet S/N
08916 Badalona
FAX: 93 497 89 95
Correo electrónico: jmribera@ns.hugtip.scs.es
28
DATOS DE LA L.A.L.
CLINICA INICIAL
EXPLORACION FISICA
Peso Kg
Talla cm
Hepatomegalia
cm
m2
S corporal
Esplenomegalia
Masa mediastínica no/si
Estado general (OMS)
cm
Adenopatías
cm
Testes: normal/infiltrados
Otros infiltrados (especificar)
Infección inicial
no/si Tipo
EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS
Hb(g/L)
Leucocitos(x109/L) Blastos (x109/L)
Plaquetas(x109/L)
Quick(%)
Urea(mg/dL)
Creatinina(mg/dL)
AST(U/L)
ALT(U/L)
Bilirrubina(mg/dL)
Fibrinógeno(g/L)
Granulocitos(x109/L)
PDF -/+
Uratos(mg/dL)
FA(U/L)
GGT(U/L)
Albúmina(g/L)
Gamma-globulinas(g/L)
RX tórax: normal/ alterada Especificar
ECG: normal/alterado
Especificar
Ecografía abdominal: no realizada/normal/alterada
TC abdominal: no realizada/normal/alterada
Examen del fondo de ojo:
LCR
no practicado/normal/alterado
normal/infiltrado Células/mm3
MEDULA OSEA
Blastos(%)
LDH(U/L)
Peroxidasa(%)
DIAGNOSTICO CITOLOGICO: LAL1/LAL2
ESTUDIO INMUNOFENOTIPICO (en %)
29
CD19
CD20
CD22
CD79a
µ intracitoplásmicas
sIg
cCD3
CD7
CD2
CD5
CD4
CD8
TdT
HLA-DR
CD34
CD45
CD13
CD14
CD15
CD33
CD38
mCD3
CD10
CD1a
Anti MPO
FENOTIPO INMUNOLÓGICO:
Pro-B
Común
Pro-T
Pre-T
Pre-B
Tímica cortical
Tímica madura
LAL con marcadores mieloides
CITOGENETICA
Laboratorio que la ha realizado:
Resultado:
Sin crecimiento: si/no
Cariotipo normal: si/no
t(9;22) no / si
BCR/ABL no/ si / no estudiado
t(1;19) no / si
t(4;11) no / si .
Otros reordenamientos 11q23 no / si
MLL no / si / no estudiado
Otras alteraciones (especificar)
TRATAMIENTO DE INDUCCION
NOMBRE __________________________________ NºHª
Fecha inicio
Blastos s.p. (+ 8):
x109/L
Blastos m.o. (+14)
Enfermedad residual +14:_______ %
30
%
Día +35: Hb(g/dL)
Leucocitos(x109/L) Plaquetas(x109/L)
Mielograma: Fecha
RC
No RC
% blastos
Enfermedad residual +35:_______ %
TOXICIDAD (indicar grado según escala de la OMS) (anexo 8)
- Neutropenia (< 0,5x109/L): No / Sí
Días
9
- Trombocitopenia (<20x10 /L): No / Sí
Días
- Hepática: No/ Sí Grado
- Renal: No / Sí Grado
- Neurológica: No / Sí Grado
- Hipersensibilidad: No / Sí Grado
- Otras:
INFECCIONES No / Sí Tipo
PROFILAXIS NEFROPATIA URÁTICA
o Alopurinol
o Rasburicasa
Dosis
Días
SOPORTE HEMOTERAPICO (unidades) Conc. htes
Crioprecipitado
Plaquetas
Plasma
.
INTERRUPCION QUIMIOTERAPIA No / Sí
Fechas: del
al
-Causa:
FALLECIMIENTO EN INDUCCION No/Sí Causa: __________________________
31
CONSOLIDACION (BLOQUE 1)
Fecha inicio │_││_│ │_││_│ │_││_│
Leucocitos │_││_│.│_│ x109/L
Hb │_││_│.│_│ g/dL
9
Granuloc.
9
│_││_│.│_│x10 /L Plaquetas │_││_││_│ x10 /L
Dosis modificada No │_│
Sí │_│
Causa: ______________________________
Dosis retrasada No │_│
Sí │_│
Causa ______________________________
Dias granulocitos < 0,5 x109/L : │_││_│
Días plaquetas < 20 x109/L: │_││_│
Administración G-CSF: No │_│ Sí │_│ Días │_││_│
TOXICIDAD (indicar grado según escala OMS)
- Hepática: No │_│ Sí │_│ _________________________________________
- Renal:
No │_│ Sí │_│ _________________________________________
- Neurológica: No │_│ Sí │_│ ______________________________________
- Mucosas: No │_│ Sí │_│ __________________________________________
- Digestiva: No │_│ Sí │_│ ________________________________________
- Hipersensibilidad: No │_│ Sí │_│ ________________________________
- Otras:
INFECCIONES
No│_│Sí│_│Tipo_____________________________________
Germen (es) ____________________________________________
Dias fiebre (>38ºC) │_││_│
CONSOLIDACION (BLOQUE 2)
Fecha inicio │_││_│ │_││_│ │_││_│
Leucocitos │_││_│.│_│ x109/L
Hb │_││_│.│_│ g/dL
Granuloc.
│_││_│.│_│x109/L. Plaquetas │_││_││_│ x109/L
Dosis modificada No │_│
Dosis retrasada No │_│
Sí │_│
Causa: ______________________________
Sí │_│
Causa ______________________________
9
Dias granulocitos < 0,5 x10 /L : │_││_│
32
Días plaquetas < 20 x109/L: │_││_│
Administración G-CSF: No │_│ Sí │_│ Días │_││_│
TOXICIDAD (indicar grado según escala OMS)
- Hepática: No │_│ Sí │_│ _________________________________________
- Renal:
No │_│ Sí │_│ _________________________________________
- Neurológica: No │_│ Sí │_│ ______________________________________
- Mucosas: No │_│ Sí │_│ __________________________________________
- Digestiva: No │_│ Sí │_│ ________________________________________
- Hipersensibilidad: No │_│ Sí │_│ ________________________________
- Otras
INFECCIONES No│_│Sí│_│ Tipo _____________________________________
Germen (es) _________________________________________________
Dias fiebre (>38ºC) │_││_│
CONSOLIDACION (BLOQUE 3)
Fecha inicio │_││_│ │_││_│ │_││_│
Hb │_││_│.│_│ g/dL
Leucocitos │_││_│.│_│ x109/L
Granuloc.
│_││_│.│_│x109/L. Plaquetas │_││_││_│ x109/L
Dosis modificada No │_│
Sí │_│
Causa: ______________________________
Dosis retrasada No │_│
Sí │_│
Causa ______________________________
Dias granulocitos < 0,5 x109/L : │_││_│
Días plaquetas < 20 x109/L: │_││_│
Administración G-CSF: No │_│ Sí │_│ Días │_││_│
TOXICIDAD (indicar grado según escala OMS)
- Hepática: No │_│ Sí │_│ _________________________________________
- Renal:
No │_│ Sí │_│ _________________________________________
- Neurológica: No │_│ Sí │_│ ______________________________________
- Mucosas: No │_│ Sí │_│ __________________________________________
- Digestiva: No │_│ Sí │_│ ________________________________________
33
- Hipersensibilidad: No │_│ Sí │_│ ________________________________
- Otras
INFECCIONES No│_│Sí _│ Tipo _____________________________________
Germen (es) _________________________________________________
Dias fiebre (>38ºC) │_││_│
ENFERMEDAD RESIDUAL AL FINAL DE LA CONSOLIDACIÓN …….(%)
OPCION DE TRATAMIENTO
o Quimioterapia de consolidación tardía + mantenimiento
o Trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos
o Por respuesta lenta al tratamiento (>10% blastos m.o. día 14)
o Por persistencia de enfermedad residual (>0,05% al final de la
consolidación)
34
TRASPLANTE ALOGENICO DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS
PACIENTE___________________________NºHª│_││_││_││_││_││_││_││_│
FECHA ULTIMO BLOQUE QUIMIOTERAPIA │_││_│ │_││_│ │_││_│
TIPO TPH ALOGENICO
o Familiar histocompatible
o No emparentado
FUENTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS
o Sangre periférica
o Medula ósea
o Medula ósea + sangre periférica
o Sangre de cordón umbilical
DEPLECION LINFOCITOS T
DONANTE
No │_│ Sí │_│ Método
Edad: │_││_│
Sexo │_│ (si mujer, indicar nº embarazos y
transfusiones previas)
SEROPOSITIVIDAD CMV
Donante + / -
Receptor +/ -
ACONDICIONAMIENTO (tipo, días y dosis/m2 o Kg. Para radioterapia, especificar
dosis total y número de fracciones)
o Mieloablativo
o Intensidad reducida
PROFILAXIS SNC (dosis de MTX i días)
FECHA TPH (día 0) │_││_│ │_││_│ │_││_│
CELULARIDAD CD34 INFUNDIDA
│_│.│_││_│ x 106células /kg
LINFOCITOS T INFUNDIDOS │_│.│_││_│ x 105 /kg
PROFILAXIS EICH (pauta)
COMPLICACIONES
- Infecciones
- Enfermedad venooclusiva: No │_│
Sí │_│
- EICH aguda (grado y órganos afectados)
35
- Neumonia intersticial: No │_│
Sí │_│
- Otras complicaciones
Dias hasta granulocitos > 0,5 x109/L │_││_│
granulocitos >1x109/L │_││_│
Dias hasta plaquetas > 20 x109/L │_││_│
FECHA ALTA HOSPITAL │_││_│ │_││_│ │_││_│
ESTUDIOS DE QUIMERISMO
Receptor (%)
Cél totales Gran.
Donante (%)
Linfoc.
Cél totales Gran.
Linfoc.
Fecha
Fecha
Fecha
Fecha
FALLECIMIENTO No │_│
Sí │_│
Fecha │_││_│ │_││_│ │_││_│
Causa _____________________________________________________
ESTADO ACTUAL ENFERMO
Fecha última visita │_││_│ │_││_│ │_││_│
Remisión completa │_│
Recaída
│_│
Fecha │_││_│ │_││_│ │_││_│
Localización
Vivo │_│
Fallecido │_│
Fecha │_││_│ │_││_│ │_││_│
ENFERMEDAD RESIDUAL (%)
- 3 MESES POST TPH …. (%)
Fecha │_││_│ │_││_│ │_││_│
- 1er AÑO DESDE EL DIAGNÓSTICO
- 2º AÑO DESDE EL DIAGNOSTICO
36
CONSOLIDACION TARDIA (BLOQUE 1)
Fecha inicio │_││_│ │_││_│ │_││_│
Leucocitos │_││_│.│_│ x109/L
Hb │_││_│.│_│ g/dL
9
Granuloc.
9
│_││_│.│_│x10 /L Plaquetas │_││_││_│ x10 /L
Dosis modificada No │_│
Sí │_│
Causa: ______________________________
Dosis retrasada No │_│
Sí │_│
Causa ______________________________
Dias granulocitos < 0,5 x109/L : │_││_│
Días plaquetas < 20 x109/L: │_││_│
Administración G-CSF: No │_│ Sí │_│ Días │_││_│
TOXICIDAD (indicar grado según escala OMS)
- Hepática: No │_│ Sí │_│ _________________________________________
- Renal:
No │_│ Sí │_│ _________________________________________
- Neurológica: No │_│ Sí │_│ ______________________________________
- Mucosas: No │_│ Sí │_│ __________________________________________
- Digestiva: No │_│ Sí │_│ ________________________________________
- Hipersensibilidad: No │_│ Sí │_│ ________________________________
- Otras:
INFECCIONES
No│_│Sí│_│Tipo_____________________________________
Germen (es) ____________________________________________
Dias fiebre (>38ºC) │_││_│
CONSOLIDACION TARDIA (BLOQUE 2)
Fecha inicio │_││_│ │_││_│ │_││_│
Leucocitos │_││_│.│_│ x109/L
Hb │_││_│.│_│ g/dL
Granuloc.
│_││_│.│_│x109/L. Plaquetas │_││_││_│ x109/L
Dosis modificada No │_│
Dosis retrasada No │_│
Sí │_│
Causa: ______________________________
Sí │_│
Causa ______________________________
9
Dias granulocitos < 0,5 x10 /L : │_││_│
37
Días plaquetas < 20 x109/L: │_││_│
Administración G-CSF: No │_│ Sí │_│ Días │_││_│
TOXICIDAD (indicar grado según escala OMS)
- Hepática: No │_│ Sí │_│ _________________________________________
- Renal:
No │_│ Sí │_│ _________________________________________
- Neurológica: No │_│ Sí │_│ ______________________________________
- Mucosas: No │_│ Sí │_│ __________________________________________
- Digestiva: No │_│ Sí │_│ ________________________________________
- Hipersensibilidad: No │_│ Sí │_│ ________________________________
- Otras
INFECCIONES No│_│Sí│_│ Tipo _____________________________________
Germen (es) _________________________________________________
Dias fiebre (>38ºC) │_││_│
CONSOLIDACION TARDIA (BLOQUE 3)
Fecha inicio │_││_│ │_││_│ │_││_│
Hb │_││_│.│_│ g/dL
Leucocitos │_││_│.│_│ x109/L
Granuloc.
│_││_│.│_│x109/L. Plaquetas │_││_││_│ x109/L
Dosis modificada No │_│
Sí │_│
Causa: ______________________________
Dosis retrasada No │_│
Sí │_│
Causa ______________________________
Dias granulocitos < 0,5 x109/L : │_││_│
Días plaquetas < 20 x109/L: │_││_│
Administración G-CSF: No │_│ Sí │_│ Días │_││_│
TOXICIDAD (indicar grado según escala OMS)
- Hepática: No │_│ Sí │_│ _________________________________________
- Renal:
No │_│ Sí │_│ _________________________________________
- Neurológica: No │_│ Sí │_│ ______________________________________
- Mucosas: No │_│ Sí │_│ __________________________________________
- Digestiva: No │_│ Sí │_│ ________________________________________
38
- Hipersensibilidad: No │_│ Sí │_│ ________________________________
- Otras
INFECCIONES No│_│Sí _│ Tipo _____________________________________
Germen (es) _________________________________________________
Dias fiebre (>38ºC) │_││_│
ENFERMEDAD RESIDUAL AL FINAL CONSOLIDACIÓN TARDIA …….(%)
MANTENIMIENTO CON REINDUCCIONES (M-1)
Fecha inicio
Fecha finalización
Dosis de MP(mg)
Dosis de MTX(mg)
Modificación dosis de MP o MTX
No / Si Causa _________________________ Dosis real
Infecciones No / Sí
Tipo
Toxicidad (especificar)
1ª REINDUCCION
Fecha inicio
Fecha final
Leucocitos(x109/L)
Hb(g/dL)
Granuloc(x109/L)
Plaquetas(x109/L)
Dosis modificada
No / Sí Causa: ______________________________
Dosis retrasada
No / Sí Causa ______________________________
Dias granulocitos < 0,5 x109/L :
Días plaquetas < 20 x109/L:
Administración G-CSF: No / Sí
Días
TOXICIDAD (indicar grado según escala OMS)
- Hepática: No / Sí Grado _________________________________________
- Renal:
No /Sí Grado _________________________________________
- Neurológica: No / Sí Grado ______________________________________
- Mucosas: No / Sí Grado __________________________________________
- Digestiva: No / Sí Grado ________________________________________
- Hipersensibilidad: No / Sí Grado ________________________________
- Otras: ___________________________________________________________
39
INFECCIONES
No / Sí Tipo _____________________________________
Germen (es) _____________________ Dias fiebre (>38ºC)
2ª REINDUCCION
Fecha inicio
Fecha final
Leucocitos(x109/L)
Hb(g/dL)
Granuloc(x109/L)
Plaquetas(x109/L)
Dosis modificada
No / Sí Causa: ______________________________
Dosis retrasada
No / Sí Causa ______________________________
Dias granulocitos < 0,5 x109/L :
Días plaquetas < 20 x109/L:
Administración G-CSF: No / Sí
Días
TOXICIDAD (indicar grado según escala OMS)
- Hepática: No / Sí Grado _________________________________________
- Renal:
No /Sí Grado _________________________________________
- Neurológica: No / Sí Grado ______________________________________
- Mucosas: No / Sí Grado __________________________________________
- Digestiva: No / Sí Grado ________________________________________
- Hipersensibilidad: No / Sí Grado ________________________________
- Otras:___________________________________________________________
INFECCIONES
No / Sí Tipo _____________________________________
Germen (es) _____________________ Dias fiebre (>38ºC)
3ª REINDUCCION
Fecha inicio
Hb(g/dL)
Fecha final
Leucocitos(x109/L)
Granuloc(x109/L)
Plaquetas(x109/L)
Dosis modificada
No / Sí Causa: ______________________________
Dosis retrasada
No / Sí Causa ______________________________
Dias granulocitos < 0,5 x109/L :
Días plaquetas < 20 x109/L:
Administración G-CSF: No / Sí
Días
TOXICIDAD (indicar grado según escala OMS)
40
- Hepática: No / Sí Grado _________________________________________
- Renal:
No /Sí Grado _________________________________________
- Neurológica: No / Sí Grado ______________________________________
- Mucosas: No / Sí Grado __________________________________________
- Digestiva: No / Sí Grado ________________________________________
- Hipersensibilidad: No / Sí Grado ________________________________
- Otras: ___________________________________________________________
INFECCIONES
No / Sí Tipo _____________________________________
Germen (es) _____________________ Dias fiebre (>38ºC)
4ª REINDUCCION
Fecha inicio
Fecha final
Leucocitos(x109/L)
Hb(g/dL)
Granuloc(x109/L)
Plaquetas(x109/L)
Dosis modificada
No / Sí Causa: ______________________________
Dosis retrasada
No / Sí Causa ______________________________
Dias granulocitos < 0,5 x109/L :
Días plaquetas < 20 x109/L:
Administración G-CSF: No / Sí
Días
TOXICIDAD (indicar grado según escala OMS)
- Hepática: No / Sí Grado _________________________________________
- Renal:
No /Sí Grado _________________________________________
- Neurológica: No / Sí Grado ______________________________________
- Mucosas: No / Sí Grado __________________________________________
- Digestiva: No / Sí Grado ________________________________________
- Hipersensibilidad: No / Sí Grado ________________________________
- Otras: ___________________________________________________________
INFECCIONES
No / Sí Tipo _____________________________________
Germen (es) _____________________ Dias fiebre (>38ºC)
5ª REINDUCCION
Fecha inicio
Fecha final
41
Leucocitos(x109/L)
Hb(g/dL)
Granuloc(x109/L)
Plaquetas(x109/L)
Dosis modificada
No / Sí Causa: ______________________________
Dosis retrasada
No / Sí Causa ______________________________
Dias granulocitos < 0,5 x109/L :
Días plaquetas < 20 x109/L:
Administración G-CSF: No / Sí
Días
TOXICIDAD (indicar grado según escala OMS)
- Hepática: No / Sí Grado _________________________________________
- Renal:
No /Sí Grado _________________________________________
- Neurológica: No / Sí Grado ______________________________________
- Mucosas: No / Sí Grado __________________________________________
- Digestiva: No / Sí Grado ________________________________________
- Hipersensibilidad: No / Sí Grado ________________________________
-Otras: ___________________________________________________________
INFECCIONES
No / Sí Tipo _____________________________________
Germen (es) _____________________ Dias fiebre (>38ºC)
Enfermedad residual AL FINALIZAR EL M-1
%
MANTENIMIENTO SIN REINDUCCIONES (M-2)
Fecha inicio
Dosis de MP(mg)
Fecha finalización
Dosis de MTX(mg)
Modificación dosis de MP o MTX
No / Si Causa _________________________ Dosis real
Infecciones No / Sí
Tipo
Toxicidad (especificar)
FECHA FINALIZACION MANTENIMIENTO-2
Enfermedad residual al final del tratamiento
42
%
EVALUACION SEMESTRAL
- 6 MESES DESDE DIAGNOSTICO
- Fecha
- Hb(g/dL)
Estado clínico
Aspirado medular
9
Plaquetas(x109/L)
Leucocitos(x10 /L)
- 12 MESES DESDE DIAGNOSTICO
- Fecha
Estado clínico
Aspirado medular
- Hb(g/dL)
Leucocitos(x109/L)
Plaquetas(x109/L)
- 18 MESES DESDE DIAGNOSTICO
- Fecha
Estado clínico
Aspirado medular
- Hb(g/dL)
Leucocitos(x109/L)
Plaquetas(x109/L)
- 24 MESES DESDE DIAGNOSTICO
- Fecha
Estado clínico
Aspirado medular
- Hb(g/dL)
Leucocitos(x109/L)
Plaquetas(x109/L)
- FECHA FINALIZACION TRATAMIENTO
- 6 MESES DESDE FIN DEL TRATAMIENTO
- Fecha
Estado clínico
- Hb(g/dL)
Leucocitos(x109/L)
Plaquetas(x109/L)
- 12 MESES DESDE FIN DEL TRATAMIENTO
- Fecha
Estado clínico
- Hb(g/dL)
Leucocitos(x109/L)
Plaquetas(x109/L)
- 18 MESES DESDE FIN DEL TRATAMIENTO
- Fecha
Estado clínico
- Hb(g/dL)
Leucocitos(x109/L)
Plaquetas(x109/L)
- 24 MESES DESDE FIN DEL TRATAMIENTO
- Fecha
Estado clínico
- Hb(g/dL)
Leucocitos(x109/L)
Plaquetas(x109/L)
- 36 MESES DESDE FIN DEL TRATAMIENTO
- Fecha
Estado clínico
- Hb(g/dL)
Leucocitos(x109/L)
Plaquetas(x109/L)
- 48 MESES DESDE FIN DEL TRATAMIENTO
- Fecha
Estado clínico
43
- Hb(g/dL)
Leucocitos(x109/L)
Plaquetas(x109/L)
- 60 MESES DESDE FIN DEL TRATAMIENTO
- Fecha
Estado clínico
- Hb(g/dL)
Leucocitos(x109/L)
Plaquetas(x109/L)
ESTADO ACTUAL __________________________ Fecha:
OBSERVACIONES
44