Download + n° 27 - Marzo 2010 - Sociedad Argentina de Genética

NOTICIERO GENETICO SEGEHU Nº 27 – Marzo de 2010
Sección de Genética Humana, Sociedad Argentina de Genética. www.sag.org.ar/
Esta nueva entrega del Noticiero va dirigida a los amigos y colegas del área de
Genética Humana, en Argentina, Uruguay y otros países latinoamericanos.
Contiene comentarios de 2 artículos de la literatura, y 3 anuncios: Cursos y Taller.
Continuamos solicitando a todos los amigos del área de la Genética Humana, a
enviar resúmenes de artículos que les han resultados de interés para compartirlos
con otros colegas de genética humana, adjuntando un pequeño comentario de la
novedad, y el texto o resumen correspondiente en .pdf u otro sistema. Enfatizamos
esta invitación porque deseamos evitar algún posible sesgo en la selección de
temas que pueda depender de las preferencias personales de los redactores.
Se encuentran disponibles, a pedido de los interesados, y sólo para uso personal,
las fuentes de los artículos o documentos completos. Se pueden solicitar a Martín
Roubicek <roubicek@mdp.edu.ar> o a José E.Dipierri <dipierri@inbial.unju.edu.ar>
El Noticiero Nº 25 se encuentra también en la página web de la SAG www.sag.org.ar/ bajo la
página de Secciones, y dentro de la Sección de G.Humana.
El material publicado previamente al mes de Julio de 2009, continúa siendo accesible en el
Portal Genética y Salud Pública bajo el nombre http://geneticaysalud.wordpress.com/
entrando por sección NOTICIAS;
allí seleccionar el Noticiero Nº 21 – Julio 2009;
o bien los boletines anteriores, o los dos índices, alfabético y cronológico, que abarcan los
números del 1 al 16; o directamente al
http://geneticaysalud.wordpress.com/noticiero-genetico/
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VI Course ELAG – Latin American School of Human and Medical Genetics –
MAY 9-15, 2010 - Caxias do Sul, RS, Brasil - Ver el material adjunto en el mensaje electrónico
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Amigos, colegas e interesados en la Genética Forense,
Es la presente para informarles el calendario de actividades para el PRIMER SEMESTRE de
2010 (en ambas se encuentra ABIERTA LA INSCRIPCION):
1) El 10 de Marzo comienza la 8va edición de nuestro curso a distancia (totalmente online, sin
horarios pre-establecidos) de ACTUALIZACION EN GENETICA FORENSE (ver detalles en
http://www.slagf.org/cursoonline.html).
2) Del 17 al 21 de Mayo se realizarán en Buenos Aires el curso INTERPRETACION
ESTADISTICA DE RESULTADOS DE LOS ANALISIS DE ADN, la III REUNIÓN MERCOSUR
DE GENETICA FORENSE y las JORNADAS LATINOAMERICANAS DE GENETICA
FORENSE, con la presencia de los Delegados SLAGF de todos los países de Latinoamérica (ver
detalles en http://www.slagf.org/jornadas2010.htm).
Esperando puedan participar, les envía un afectuoso saludo,
Dr. Gustavo A. Penacino Presidente SLAGF
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2ND SOUTH AMERICAN WORKSHOP ON GENOMICS AND COMMUNITY GENETICS
21st-27th March, 2010
Buenos Aires, Argentina
For further information and registration: Dr. Liliana Dain: ldain@fbmc.fcen.uba.ar
El síndrome de Hennekam: linfedema-linfangiectasiaretardo mental.
Este síndrome poco frecuente fue descrito en 1989 en los Países Bajos, por
Raoul Hennekam y colaboradores. El cuadro clínico presenta linfedema de
miembros inferiores y genitales externos, linfangiectasias intestinales,
quilotórax y/o ascitis, y rasgos faciales “llanos”. A diferencia de los otros
síndromes de linfedema que en su mayoría no son hereditarios, y los
hereditarios desciptos anteriormente, que presentan patrón de transmisión
dominante, en este caso se propuso herencia autosómica recesiva, en base
a la consaguinidad evidenciada en las familias afectadas.
Algunas publicaciones posteriores coincidieron con la descripción original, y
aportaron nuevos casos, todos de familias consaguíneas. Una revisión del
síndrome en 2002, por Van Balkom y colaboradores (incluido Hennekam y
autores de Aruba, Canadá, Italia, Alemania, Sudáfrica, Francia y los EEUU)
fue publicada en el Am J Med Genet 112:412-21.
En una publicación reciente, varios de los autores de la revisión del año
2002 mencionada, más otros de los Emiratos Arabes, Noruega, Bélgica,
Reino Unido y de los Países Bajos, y con Hennekam como último autor,
informan haber hallado en gen alterado en este síndrome, en base al
análisis de muestras de sangre en 27 sujetos de 22 familias. Los primeros
tres afectados estaban emparentados, con lazos consanguíneos que venían
de cinco generaciones atrás. Otros dos afectados, también de familias
emparentadas, permitieron reducir el tamaño de la zona a analizar.
Mediante mapeado homocigótico se pudo ubicar la mutación en una región
de 5,7 Mb (29 genes) del cromosoma 18q, y posteriormente limitarlo a 0,5
Mb (4 genes) en 18q21.31. De estos genes, concentraron su atención al
gen CCBE1 que codifica una proteína requerida para el desarrollo del
sistema linfático en el pez zebra (Collagen and Calcium-binding EGFdomain-1). Los 5 niños son homocigotas para mutaciones en la región Nterminal de la proteína que presumiblemente contiene el motivo de ligazón
al calcio (C75S y C102S respectivamente). Luego analizaron muestras de
otras 19 familias, y en 2 personas más encontraron que son dobles
heterocigotas para otras mutaciones en este gen. Resumiendo: en 7 de 22
pacientes con este síndrome, encontraron 6 diferentes mutaciones, en
forma homocigota en 5 (2 mutaciones) y en doble heterocigosis en otros 2
(4 mutaciones). Concluyen que deben existir otros genes involucrados en
los demás casos del síndrome; es decir, que existe una heterogeneidad
genética en la etiología de este síndrome.
Mutations in CCBE1 cause generalized lymph vessel dysplasia in humans.
Aldres M, Hogan BM, Gjini E et al.
Nature Genet 2009;41(12):1272-4
Lymphedema, lymphangiectasias, mental retardation and unusual facial characteristics
define the autosomal recessive Hennekam syndrome. Homozygosity mapping identified
a critical chromosomal region containing CCBE1, the human ortholog of a gene
essential for lymphangiogenesis in zebrafish. Homozygous and compound heterozygous
mutations in seven subjects paired with functional analysis in a zebrafish model identify
CCBE1 as one of few genes causing primary generalized lymph-vessel dysplasia in
humans.
El síndrome de Noonan puede ser ocasionado raramente
por mutación del gen NRAS.
En el Noticiero anterior (Nº 26 de Diciembre 2009) presentamos, a raíz de
un artículo de autores de varios países sobre casos reminiscentes del
síndrome de Noonan pero sin las mutaciones conocidas, el hallazgo de un
5% de ellos con mutaciones en un gen relacionado con el gen SHOC2 cuyo
producto tiene función moduladora en la cascada RAS-MAPK, y cabello
fácilmente extraíble.
En una Comunicación breve en el número de Enero de este año de la misma
revista, un grupo de 30 autores, la mayoría de los cuales son los mismos
del estudio anterior, y bien conocidos en el ambiente de genética clínica,
informan sobre la búsqueda de mutaciones del gen NRAS, otro de los varios
que intervienen en la vía RAS-MAPK, en una serie de 900 personas con
rasgos de Noonan y ausencia de mutaciones conocidas. En 4 individuos
hallaron mutaciones en heterocigosis afectando dos diferentes codones.
En el texto explican la manera mediante la cual estas alteraciones
(sustituciones de aminoácido) pueden ocasionar una activación
incrementada de esta vía, con las consecuencias sobre el desarrollo del
fenotipo. Llaman atención sobre el hecho de que mientras mutaciones de
algunos genes de la familia RAS pueden causar síndromes bien definidos
(p.ej. HRAS en el síndrome de Costello y NRAS en el de Noonan), las del
KRAS resultan en un espectro fenotípico muy amplio (Zenker M et al., J Med
Genet 2007;44:131-135).
En la tabla que hemos incluido en el Noticiero de Diciembre, sugerimos
agregar una última línea con el gen NRAS, y con 4/900 casos (0,5 %) en la
columna del síndrome de Noonan.
A restricted spectrum of NRAS mutations causes Noonan syndrome.
Ion C Cirstea, Kerstin Kutsche, Radovan Dvorsky, Lothar Gremer, Claudio Carta,
Denise Horn, Amy E Roberts, Francesca Lepri, Torsten Merbitz-Zahradnik,
Rainer König, Christian P Kratz, Francesca Pantaleoni, Maria L Dentici, Victoria
A Joshi, Raju S Kucherlapati, Laura Mazzanti, Stefan Mundlos, Michael A Patton,
Margherita Cirillo Silengo, Cesare Rossi, Giuseppe Zampino, Cristina Digilio,
Liborio Stuppia, Eva Seemanova, Len A Pennacchio, Bruce D Gelb,
Bruno Dallapiccola, Alfred Wittinghofer, Mohammad R Ahmadian, Marco Tartaglia
and Martin Zenker
Nature Genetics 2010; 42 (1):27-29
Abstract
Noonan syndrome, a developmental disorder characterized by congenital heart defects,
reduced growth, facial dysmorphism and variable cognitive deficits, is caused by
constitutional dysregulation of the RAS-MAPK signaling pathway. Here we report that
germline NRAS mutations conferring enhanced stimulus-dependent MAPK activation
account for some cases of this disorder. These findings provide evidence for an obligate
dependency on proper NRAS function in human development and growth.
Hipermotilidad articular vs. enfermedad de tejido conectivo.
En un comentario de apenas 2 páginas, 6 autores, de los EEUU, Reino Unido
y Australia (el autor en último lugar es David Sillence), todos con gran
experiencia en alteraciones hereditarias del tejido conectivo, plantean algo
que muchos genetistas clínicos hemos podido comprobar en la práctica de la
consulta genética: la de la familia que consulta por uno o integrantes con
hipermotilidad articular, a veces asociada a piel hiperextensible, dolor
articular, luxaciones fáciles, ocasionalmente signos oftalmológicos, o hábito
marfanoide. Los hallazgos fenotípicos podrán variar dependiendo de la
edad, sexo, origen étnico, y actividad física.
Los autores concuerdan con que hay diversas maneras de orientarse para
clasificar los casos en una u otra categoría de las que que se proponen
habitualmente: Forma hipermovible del síndrome de Ehlers-Danlos;
hipermovilidad articular simple; hipermovilidad articular benigna; o incluso
casos atípicos del síndrome de Marfan o de osteogénesis imperfecta.
Mencionan el sistema de puntaje propuesto por Beighton para Ehlers-Danlos
(Beighton P, De Paepe A, Steinmann B, Tsipouras P, Wenstrup RJ. 1998. Ehlers-Danlos
syndromes: Revised nosology, Villefranche, 1997. Ehlers-Danlos National Foundation (USA)
and Ehlers-Danlos Support Group (UK). Am J Med Genet 77:31–37.)
… y los criterios Brighton propuestos en 1998…
(Grahame R, Bird HA, Child A. 2000. The revised (Brighton) 1998 criteria for the diagnosis of
benign joint hypermobility syndrome (BJHS). J Rheumatol 27:1777–1779.)
…pero concluyen que aunque se puede tratar de etiologías diferentes, con
pronósticos y evoluciones distintos, hay demasiada imbricación de sus
cuadros clínicos, de tal modo que es mejor considerarlos a todos como
parte de un mismo grupo fenotípico, hasta tanto se logre distinguirlos mejor
en base a criterios más precisos.
The lack of clinical distinction between the hypermotility type of Ehlers-Danlos
syndrome and the Joint Hypermobility syndrome [a.k.a. Hypermobility syndrome]
Invited Comment
Brad T Tinkle, Howard A Bird, Rodney Grahame et al.
Amer J Med Genet A 2009;149A(11):2368-70
[Nota editorial: a.k.a. es una abreviatura del habla inglesa con significado de “also known as”]