Download + n° 22 - Agosto 2009

NOTICIERO GENETICO SEGEHU Nº 22 – Julio (Agosto) de 2009
Esta nueva entrega del Noticiero va dirigida a los amigos y colegas del área de Genética Humana.
Contiene varios anuncios, y comentarios de dos artículos de la literatura, y un editorial traducido.
Seguimos desafiando a todos los amigos del área de la Genética Humana, a enviar resúmenes de
artículos que les han resultados de interés para compartirlos con otros colegas de genética humana,
adjuntando un pequeño comentario de la novedad, y el texto o resumen correspondiente en pdf u otro
sistema. Enfatizamos esta invitación porque deseamos evitar un sesgo en la selección de temas que
pueda depender de las preferencias personales de los redactores.
Se encuentran disponibles, a pedido de los interesados, y sólo para uso personal, las fuentes de los
artículos o documentos completos. Se pueden solicitar a Martín Roubicek <roubicek@mdp.edu.ar> o
a José E. Dipierri <dipierri@inbial.unju.edu.ar>
El presente envío se efectúa por gmail porque hemos tenido algunos rechazos de diversos servidores
con nuestra dirección mdp.edu.ar la cual sin embargo sigue siendo válida para recibir aportes.
El material publicado previamente, continúa siendo accesible en el Portal Genética y Salud Pública
de la OPS bajo el nombre http://geneticaysalud.org/noticiero-genetico/ En el mismo se encuentran
también los índices alfabético y cronológico que abarcan los números del 1 al 16. No tenemos
confirmación si este servicio se podrá ir continuando en el futuro, dependiendo de gestiones en curso
ante la Oficina Panamericana de Salud (OPS).
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El numero de telefono al que se pueden comunicar los interesados es el del IBYME: 4-783-2869
int 224 donde encontrará a la Dra Victoria Lux, secretaria de la Comision Directiva de la SAB,
o el interno 217 que corresponde al laboratorio de la Dra Patricia Cuasnicú
XX JORNADAS DE GENÉTICA MÉDICA
Tema Principal: GENETICA DE LA INFERTILIDAD
Dirigidas a médicos, bioquímicos, biólogos, psicólogos y estudiantes
28 DE AGOSTO de 2009 8 - 13 HORAS
SALON RAVENSCROFT
Se entregan certificados
Informes e Inscripción: Perdriel 74, Capital
Docencia e Investigación: tel: 4309-6890 - 4309-6400
email: sbturyk@yahoo.com.ar
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Las enfermedades vistas como integrando módulos o familias.
El concepto de entender a las alteraciones genéticas que ocasionan los cuadros
heredables, como constituyentes de familias sindrómicas, fenotípicamente similares, no
es nuevo y ha sido propuesto varias veces en la literatura genética clínica.
Más recientemente, a medida que se fueron dilucidando los aspectos moleculares de
muchas de estas enfermedades, se ha comprobado en varias ocasiones que las
propuestas de agruparlas según sus semejanzas fenotípicas, han sido corroboradas, al
hallarse interconexión de sus vías metabólicas, de sus genes afectados, o interacción
entre sus proteínas involucradas. Los ejemplos son muchos: las varias alteraciones
atribuibles a mutaciones en los distintos genes del colágeno; los síndromes por
mutaciones en los receptores de los factores de crecimiento fibroblástico; las ataxias
cerebelosas (más de 35 tipos) que forman parte de una red integrada por proteínas
codificadas por más de 50 genes.
Los autores de un artículo de revisión sobre el tema, son especialistas en informática de
la Universidad de Nijmegen, Países Bajos, y enfocan el tema precisamente desde el
punto de vista de su experiencia en sistemas informáticos. Proponen buscar relación de
semejanza a nivel molecular genómico, a nivel bioquímico de interacción proteínica, y a
nivel fenotípico, a partir de varios métodos y bases de datos ya disponibles en la “web”.
Mencionan numerosos ejemplos: desde síndromes como la anemia de Fanconi; síndrome
de Usher; Bardet-Biedl; Greig y Pallister-Hall; Stickler, Marshall y OSMED; y hasta
agrupaciones más amplias. Sugieren el uso de estas relaciones con el fin de aclarar vías
metabólicas; hallar nuevos genes por la semejanza en su estructura, su función, o su
fenotipo resultante; e incluso poder predecir o priorizar genes candidatos de síndromes.
Incluyen un cuadro con las direcciones electrónicas de más de una docena de sistemas
de búsqueda de posibles interrelaciones: las basadas en las características de los genes;
las relaciones entre éstos y los fenotipos; las relaciones funcionales entre genes; y las
interacciones proteía-proteína. Reconocen que la eficiencia con que pueden sugerir una
interacción o una integración en un determinado grupo o “cluster”, varía según la
disponibilidad y precisión de los datos en los que se han basado.
En breve, a lo que antes llamábamos “genocopias” o “heterogeneidad genética” ahora
podremos intentar verificarlo con ayuda de los expertos en informática, y a las “familias”
sindrómicas las podremos ir llamando “módulos”. Una propuesta desafiante…
The modular nature of genetic diseases.
Oti M, Brunner HG.
Clin Genet 2007: 71: 1–11
Centre for Molecular and Biomolecular Informatics, Nijmegen Centre for Molecular Life Sciences, Radboud
University Nijmegen, and Department of Human Genetics, University Medical Center Nijmegen – St Radboud,
Nijmegen, The Netherlands
Correspondence to Han G. Brunner, Department of Human Genetics, University Medical Center Nijmegen – St
Radboud, Geert Grooteplein 10, 6525 GA Nijmegen, The Netherlands.
e-mail: h.brunner@antrg.umcn.nl
ABSTRACT
Evidence from many sources suggests that similar phenotypes are begotten by functionally related
genes. This is most obvious in the case of genetically heterogeneous diseases such as Fanconi anemia,
Bardet-Biedl or Usher syndrome, where the various genes work together in a single biological module.
Such modules can be a multiprotein complex, a pathway, or a single cellular or subcellular organelle.
This observation suggests a number of hypotheses about the human phenome that are now beginning
to be explored. First, there is now good evidence from bioinformatic analyses that human genetic
diseases can be clustered on the basis of their phenotypic similarities and that such a clustering
represents true biological relationships of the genes involved. Second, one may use such phenotypic
similarity to predict and then test for the contribution of apparently unrelated genes to the same
functional module. This concept is now being systematically tested for several diseases. Most recently,
a systematic yeast two-hybrid screen of all known genes for inherited ataxias indicated that they all
form part of a single extended protein–protein interaction network. Third, one can use bioinformatics
to make predictions about new genes for diseases that form part of the same phenotype cluster. This is
done by starting from the known disease genes and then searching for genes that share one or more
functional attributes such as gene expression pattern, coevolution, or gene ontology. Ultimately, one
may expect that a modular view of disease genes should help the rapid identification of additional
disease genes for multifactorial diseases once the first few contributing genes (or environmental
factors) have been reliably identified.
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Nuevo síndrome recesivo letal por homocigosis en el gen FTO.
Hace dos años, en nuestro Noticiero Nº 5 de Septiembre de 2007, hemos comentado
varios artículos sobre trabajos orientados en hallar genes o marcadores de la diabetes
tipo 2. Dos de estos artículos, ambos encabezados por Timothy Frayling como primer
autor, destacaron, entre varios posibles candidatos o marcadores, el gen FTO asociado
no sólo con esta enfermedad sino también y en forma independiente, con la obesidad.
Este año, en un estudio proveniente de instituciones de Francia, Israel, y Reino Unido, los
autores (varios de ellos conocidos en la literatura genética) informan sobre una mutación
en este mismo gen, FTO, que en homocigosis produce una alteración severa del
desarrollo, dismorfias y muerte a los pocos años de vida.
En una familia altamente consanguínea de origen árabe han nacido 9 niños (5 varones y
4 niñas), que han fallecido a edad temprana. Todos (de los 8 cuyos datos clínicos se
disponía) presentaron retardo del desarrollo, microcefalia severa, hipertonía muscular, y
casi todos (6/8) cardiopatía. Las dismorfias (en los 7 con datos disponibles) fueron:
narinas antevertidas, labios delgados, facies con rasgos rudos, retrognatia, cuello corto,
cutis marmorata, braquidactilia, dedos en palillos de tambor, hipoplasia ungeal en
ortejos, y asimetría craneana; otros hallazgos en algunos fueron sordera neurosensorial,
llanto débil, hernia umbilical, y paladar hendido.
Los autores utilizaron un tamizaje genómico por autozigosidad; luego análisis genotípico
y de haplotipo, finalmente quedando con un segmento de ADN con 28 genes a los cuales
analizaron en detalle. Hallaron una mutación en el gen FTO en el nucleótido 947 (c.947G
A) que predice una substitución de R316Q (arginina a glutamina). Este es un aminoácido
altamente conservado en los organismos donde fue estudiado el gen, y está involucrado
en el efecto del producto del gen, que es una dioxigenasa que conjuntamente con sus
substratos 2-oxoglutarato y Fe2+ produce la demetilación oxidativa de ADN y ARN
dañados. En estudios detallados posteriores confirmaron que la mutación es la que
produjo el síndrome letal nuevo. Como se había pensado que al hallar a algunas
variantes alélicas del gen FTO implicadas en la obesidad y diabetes tipo 2, podía
intentarse buscar un posible tratamiento génico molecular de esas enfermedades
mediante la inhibición del gen, los autores de este trabajo advierten sobre el riesgo que
podría significar si este proceder tuviera un efecto teratogénico.
Loss-of-Function Mutation in the Dioxygenase-Encoding FTO Gene Causes
Severe Growth Retardation and Multiple Malformations
Sarah Boissel, Orit Reish, Karine Proulx, Hiroko Kawagoe-Takaki, Barbara Sedgwick, Giles S.H.
Yeo, David Meyre, Christelle Golzio, Florence Molinari, Noman Kadhom, Heather C. Etchevers,
Vladimir Saudek, I. Sadaf Farooqi, Philippe Froguel, Tomas Lindahl, Stephen O'Rahilly, Arnold
Munnich and Laurence Colleaux.
The American Journal of Human Genetics, Volume 85, Issue 1, 106-111, 25 June 2009
FTO is a nuclear protein belonging to the AlkB-related non-haem iron- and 2-oxoglutarate-dependent
dioxygenase family. Although polymorphisms within the first intron of the FTO gene have been
associated with obesity, the physiological role of FTO remains unknown. Here we show that a R316Q
mutation, inactivating FTO enzymatic activity, is responsible for an autosomal-recessive lethal
syndrome. Cultured skin fibroblasts from affected subjects showed impaired proliferation and
accelerated senescence. These findings indicate that FTO is essential for normal development of the
central nervous and cardiovascular systems in human and establish that a mutation in a human
member of the AlkB-related dioxygenase family results in a severe polymalformation syndrome.
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LA COPA MEDIO VACÍA (The cup half empty)
Editorial. Nature Genetics 2009;41(6):635
[Traducción no oficial]
La sexta parte de la población mundial no tiene suficiente alimento para sostener la vida, y la
provisión mundial de alimentos debe duplicarse para el año 2050 sin demanda aumentada de agua o
combustibles. La genética agricultural es una de las soluciones más fáciles disponibles.
El traspaso de la investigación en genética es más directo en agricultura que en medicina, y una
adecuada nutrición tiene un impacto mucho mayor sobre la salud global que cualquier intervención
médica. En consecuencia, en una de las sesiones más constructivas de este año en la Conferencia
Global del Instituto Milken se llamó la atención sobre las causas – y soluciones – del hambre mundial.
El hambre es el tema global principal que no está en la agenda del G8 ni del G20. Los subsidios
agrícolas de los EEUU y de la Unión Europea – y las decisiones adoptadas por razones de
resguardar las inversiones y el proteccionaismo – todo ello puede causar distorsiones
desestabilizantes de los precios de alimentos en los mercados locales a lo largo del planeta, más
notablemente multiplicando los costos del transporte de los alimentos. El compromiso decreciente de
los países occidentales hacia el apoyo a la alimentación y la diversión de las cosechas hacia
iniciativas de biocombustibles, son otras causas recientes del hambre. Sin embargo, las
consecuencias de estas decisiones podrán actuar no sólo en una sola dirección, puesto que la red
alimentaria mundial está interconectada y las decisiones hechas en el Oeste puede llevar a
repercusiones negativas en su propia seguridad alimentaria.
Una cantidad de organizaciones están tomando las responsabilidad de mantener fresca la conciencia
del hambre en la mente de quienes toman las decisiones. El Internation Food Policy Research
Institute (http://www.ipfri.org) enfatiza cambios en su Ínidce Global del Hambre (Global Hunger Index),
que registra a las naciones autosuficientes y resalta ejemplos como el del Brasil cuyo programa de la
red de seguridad alimentaria protege al país de súbitos colapsos en el acceso a alimentaos. El IFPRI
también registra los sitios problemáticos del hambre debido a conflictos y cambios climáticos,
llamando atención hacia protestas y rebeliones en docenas de países en respuesta a los precios
elevados de alimentos durante 2008.
El Programa de Alimentación Mundial de las Naciones Unidas (http://www.wfp.org) está en buena
posición para avisar sobre qué funciona y qué no en la agricultura mundial, puesto que actúa como un
banco alimentario de último recurso, comprando de los agricultores de naciones en desarrollo,
intermediando soluciones a problemas logísticos, y distribuyendo ayuda alimentaria para paliar crisis.
Organizaciones tales como la African Agricultural Technology Foundation (http://www.aatf-africa.org)
y el International Maize and Wheat Improvemente Center (http://www.cimmyt.org) están desarrollando
y promoviendo semillas bien probadas y localemente apropiadas, tales como el maíz hidro-eficiente,
ayudando así a reducir el riesgo de cultivar más maíz.
¿Dónde entra en esto la genética? Alguna vez se ha dicho que la continuidad de la Revolución Verde
no necesita suponer conocimientos nuevos, puesto que los cambios climáticos y del uso de tierras
ocurre súbitamente, requiriendo unna rápida anticipación de las necesidades futuras tales como el
encarar la creciente incidencia de sequías y salinidad. Esquemas racionales de cría, atajos usando
marcadores moleculares, tecnologías transgénicas y reconocimiento de los recursos genéticos de
variedades localmente adaptadas, todos ellos pueden ser utilizados en el esfuerzo de colocar líneas
bien probadas y robustas en las manos de agricultores locaes. Los nuevos descubrimientos de la
Revolucion Genómica de cultivos ejercen su propia presión, transformando a los alimentos en peligro
de ser considerados como garantizados, en tesoros preciados, guiando así nuestra historia común de
coevolución adaptativa.
Los grandes problemas son económicos, sociales y políticos. En especial, existe una creciente
conciencia que el liderazgo de los EEUU en la investigación agricultural global, tal como ha sido
practicada por las Fundaciones Ford y Rockefeller y el USAID, requiere ser renovado, sin las trabas
de una legislación contraproductiva que considera a los agricultores de otros países como
competidores. Nuestras relaciones son más complejas y frágiles que eso. El hambre, la crisis y la
enfermedad pueden extenderse ahora globalmente con una velocidad pasmosa. Afortunadamente, la
información también.